深化審評審批制度改革，改善倫理審查的質(zhì)量和效率，滿足人民對安全有效的藥品醫(yī)療器械的需求

主持人:邱仁宗

(中國社會科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心，北京 100005，renzong@gmail.com)

參與者：陳 旻，賈 平，朱 偉，張 迪，曾繁典，張瑞宏

深化審評審批制度改革，改善倫理審查的質(zhì)量和效率，滿足人民對安全有效的藥品醫(yī)療器械的需求

主持人:邱仁宗

(中國社會科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心，北京 100005，renzong@gmail.com)

參與者：陳 旻，賈 平，朱 偉，張 迪，曾繁典，張瑞宏

邱仁宗：中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)對于促進藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，滿足人民醫(yī)療衛(wèi)生需要，非常重要。為此我們組織一些專家從倫理學(xué)的視角對如何落實《意見》，實現(xiàn)《意見》的初衷發(fā)表了評論，以推動醫(yī)療、研究、公共衛(wèi)生、生命倫理學(xué)/醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)人士進一步的研討和討論，加深對《意見》的理解，落實好《意見》的一些舉措。

確保倫理審查質(zhì)量與提高效率之間的平衡

陳 旻

(福建醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理教研室，福建 福州，350108)

中共中央、國務(wù)院印發(fā)了有關(guān)新藥審批改革文件后，通過實施臨床研究機構(gòu)備案制、臨床試驗方案的審批默示許可、有條件認(rèn)可國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)、成員單位認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論等措施，提高了效率，但如何確保倫理審查質(zhì)量與提高效率之間的平衡，是一個新的將要嚴(yán)肅面對的問題，表現(xiàn)如下：

一是臨床研究機構(gòu)實行備案制，將使機構(gòu)由原來的600多家增加至上萬家。既往審查制度下的600多家機構(gòu)在運行過程中已暴露諸多問題，其核心表現(xiàn)為：持續(xù)監(jiān)管缺失、缺乏標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和缺少倫理培訓(xùn)等。在備案制下機構(gòu)數(shù)量暴增數(shù)十倍后，強調(diào)過程管理的備案制將面臨更嚴(yán)重的監(jiān)管困難。要求采取有效的措施來確保各級臨床研究機構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化流程(sop)與倫理委員會審查能力提高。

二是臨床試驗方案的審批模式由明示許可改為默示許可。以往的審批制度中CFDA在新藥/器械試驗的批件中會有審批的意見與提醒，如試驗開展中的注意事項等內(nèi)容，提示倫理委員會審查時注意規(guī)避相關(guān)風(fēng)險等。審批模式由明示許可改為默示許可后，把風(fēng)險控制等壓力給了倫理委員會，也極大程度考驗各級研究機構(gòu)倫理委員會的審查能力，能否適用該項變化。

三是落實創(chuàng)新藥國際接軌，有條件認(rèn)可國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)?！坝袟l件認(rèn)可”又一次考驗各級研究機構(gòu)倫理委員會的審查水平，在什么條件下認(rèn)可，才能避免人種差異可能帶來的有效性與安全性的不同而給受試者帶來的風(fēng)險。

四是在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗的，經(jīng)臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位可認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。國家藥監(jiān)局副局長吳湞對此的解釋是：組長單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查試驗方案，其他單位倫理委員會就不必重復(fù)審查了。研究者資格，研究條件，跟蹤審查還是要審的。吳局長的解釋闡明了一個問題，所謂“認(rèn)可”是一種協(xié)作審查，而不是替代審查。對此，如何認(rèn)可在組長單位與成員單位之間最好有個協(xié)作審查的分工協(xié)議，各司其職。申辦者與機構(gòu)要簽訂合同，在其中加上倫理協(xié)作審查的分工條款。新政策的關(guān)鍵是“避免重復(fù)審查”，各成員機構(gòu)不重復(fù)的部分(如研究條件、知情同意書、招募廣告等)成員單位還是要審的。這做法的前提預(yù)設(shè)是組長單位有條件和能力做出正確的(中心)倫理審查批件。該做法責(zé)任明確，分工合理，是有效提高效率的做法，但需強調(diào)制度建設(shè)，如終身追責(zé)制，使組長單位能嚴(yán)肅對待、確實履行倫理審查職責(zé)，在對風(fēng)險評估等沒有充分把握的情況下，及時聘請專家顧問，參與審查(但不投票)。

五是區(qū)域倫理委員會的建設(shè)有利于避免機構(gòu)倫理委員會有利益沖突，也能合理整合區(qū)域資源，提高效率。但臨床研究機構(gòu)一般不會主動放棄自我審查的各項便利，交由相對客觀的區(qū)域倫理委員會審查本機構(gòu)的項目，建議由區(qū)域?qū)W會或行政干預(yù)推動。

有關(guān)新藥審批改革的這五點變化，在原來的問題上增加了新的挑戰(zhàn)。更迫切地需要加強機構(gòu)倫理委員會能力建設(shè)與監(jiān)管，促進研究機構(gòu)倫理委員會有效地發(fā)揮職能。對此，筆者提出：各級醫(yī)學(xué)/生命倫理學(xué)會作為學(xué)術(shù)團體，應(yīng)發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢與學(xué)會職能，作為政府行政監(jiān)管的重要而有益的補充，參與監(jiān)管與培訓(xùn)，發(fā)揮重要的不可或缺的力量。國家級學(xué)會組織積極參與在國家政策或準(zhǔn)則制定過程中的獻計獻策，并能及時對政策、管理規(guī)范進行解讀、指導(dǎo)。通過有效途徑，傳達并培訓(xùn)省級學(xué)會機構(gòu)的負(fù)責(zé)人。各省通過發(fā)揮省級醫(yī)學(xué)/生命倫理學(xué)會的學(xué)科優(yōu)勢和職責(zé)，以保障機構(gòu)倫理委員會的能力建設(shè)和規(guī)范運作為重點，構(gòu)建對倫理委員會的建設(shè)、培訓(xùn)、運作、監(jiān)督的管理框架，并能開展實踐運作。具體目標(biāo)是：①在省內(nèi)建立一個基于互聯(lián)網(wǎng)+網(wǎng)絡(luò)慕課體系平臺，實現(xiàn)便捷的醫(yī)學(xué)倫理再教育機制；②建立區(qū)域內(nèi)的信息交互式管理平臺；③通過學(xué)會發(fā)起倫理工作協(xié)議，對聯(lián)盟醫(yī)院開展倫理審查的資質(zhì)認(rèn)證、視察與評價，確保倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程；④促進區(qū)域內(nèi)中心倫理審查機制的構(gòu)建，建立標(biāo)準(zhǔn)，推進全國互認(rèn)；⑤獨立的地區(qū)性倫理委員會的建立。成立醫(yī)院聯(lián)盟體系下獨立的地區(qū)性倫理委員會(可與省級倫理學(xué)會核心團隊、衛(wèi)計委省級醫(yī)學(xué)倫理專家委員會高度重合)，履行不同機構(gòu)委托的特別審查、調(diào)解、復(fù)議、個案咨詢等職責(zé)。

藥物公平可及與專利保護：夯實醫(yī)藥體制改革的道義基礎(chǔ)

賈 平

(四川大學(xué)人權(quán)法律研究中心，四川 成都，610207)

《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)突破了過往理論與實踐中的一系列瓶頸，為我國的藥品體制改革繪制了一副壯闊的藍圖。特別值得關(guān)注的是，《意見》首次提出了“建立專利強制許可藥品優(yōu)先審評審批制度”。這一規(guī)定將大大推動強制許可制度在我國的落地與實施，對我國的公共衛(wèi)生和疾病控制工作具有重要的意義。

所謂專利“強制許可(compulsory)” 制度，指的是無需經(jīng)專利權(quán)人同意，由專利行政部門依法定條件和程序頒發(fā)的使用專利的許可。1994年，世界貿(mào)易組織通過了《與貿(mào)易相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定》(TRIPS)，要求締約國(尤其是發(fā)展中國家)國內(nèi)法對專利實施長達二十年的保護，這被普遍視為發(fā)達國家的一個勝利。為了平衡發(fā)展中國家，尤其是最不發(fā)達國家人民的利益，《協(xié)定》的第30條和第31條，規(guī)定了強制許可制度，規(guī)定在遇到大規(guī)模公共衛(wèi)生危機的情況下，一國可以啟動強制許可，強行仿制有關(guān)藥物，以應(yīng)對緊急狀況。

《意見》在TRIPS基礎(chǔ)上，對我國強制許可制度進行了完善。第14條規(guī)定：“在公共健康受到重大威脅情況下，對取得實施強制許可的藥品注冊申請，予以優(yōu)先審評審批。公共健康受到重大威脅的情形和啟動強制許可的程序，由國家衛(wèi)生計生委會同有關(guān)部門規(guī)定”。這一規(guī)定有以下幾個亮點：

一是首次在權(quán)威政策文件中，明確了應(yīng)該由我國政府自行確認(rèn)什么是公共健康受到“重大威脅”的情況，并對其做出定義。長久以來，藥品專利強制許可在我國面臨的一個難題，就是“什么條件下才能夠啟動”。TRIPS沒有對“大規(guī)模公共衛(wèi)生危機”做出定義，也沒有規(guī)定誰有權(quán)來確定。經(jīng)過發(fā)展中國家爭取，2001年的《多哈協(xié)定》確認(rèn)由各國自行定義。但我國相關(guān)法律、政策文件此前一直沒有吸收《多哈協(xié)定》的這一規(guī)定?！兑庖姟芳媸詹⑿?，大膽突破，解決了我國多年來面臨的一個實踐操作中的難題。

二是明確要求由衛(wèi)計委牽頭，制定啟動強制許可的相關(guān)程序。藥品強制許可在我國面臨的另一個難題，就是“誰來啟動”和“如何操作”，多頭管理和權(quán)責(zé)不清一直是強制許可實施的“絆馬索”。如2012年國家知識產(chǎn)權(quán)的一個規(guī)章(《專利實施強制許可辦法》第6條)規(guī)定，“國務(wù)院有關(guān)主管部門”可以“建議”國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布強制許可令。這個規(guī)定使之于軟，顯示出各部門就這一涉及人民生命健康的重大問題缺乏必要的協(xié)調(diào)，導(dǎo)致規(guī)定的強制許可申請人范圍太窄，只能是相關(guān)政府主管部門?！兑庖姟穼Υ诉M行了“頂層設(shè)計”，要求并賦權(quán)作為衛(wèi)生主管部門的衛(wèi)計委牽頭行動，向著行動的落實邁出了關(guān)鍵的一步。

三是《意見》明確要求，對于強制許可生產(chǎn)的藥物，要建立優(yōu)先審評審批制度。這就為生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)提供了激勵機制，有利于患者及時得到廉價、可負(fù)擔(dān)的最新藥物，大大提高了急需藥品的可及性。

十九大報告中提出，要“健全藥品供應(yīng)保障制度”?，F(xiàn)階段，我國面臨著嚴(yán)峻的疾病控制負(fù)擔(dān)挑戰(zhàn)，而患者卻很難以合理的價格，獲得救命的藥物。2014年，慢性粒細(xì)胞綜合征患者陸勇因代購印度仿制格列衛(wèi)藥物遭遇刑事訴訟；WHO估算我國約有4000萬例丙肝感染者，而美國吉利德公司生產(chǎn)的丙肝藥物每粒定價超過1000美金。《意見》在藥品專利強制許可問題上的突破，充分體現(xiàn)了黨和政府對于人民生命健康的高度重視，在為保障我國患者獲得可負(fù)擔(dān)藥物、促進藥品可及性方面，邁出了堅實的一步，其規(guī)定完全可以得到倫理辯護，為有效解決醫(yī)藥服務(wù)不平衡、不公正問題提供了解決方案，大大夯實了我國醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的道義基礎(chǔ)。

區(qū)域倫理委員會的功能、地位及其與機構(gòu)倫理委員會關(guān)系

朱 偉

(復(fù)旦大學(xué)馬克思主義學(xué)院/上海臨床研究中心倫理委員會，上海 200433)

2017年10月8日和10月24日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳和國家藥監(jiān)局出臺的兩個重要文件—《關(guān)于深化審查審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》和《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》，都明確提到了區(qū)域倫理委員會的建立，并在一定程度上指出了其功能和定位。如果說這兩個文件的出臺，表明了區(qū)域倫理委員會在我國成立有其緊迫性，那么，當(dāng)如何來定位其功能、地位與職能呢？它與傳統(tǒng)機構(gòu)倫理委員會(IRB)又有什么樣的關(guān)系？會否取代后者呢？

從意見稿的相關(guān)規(guī)定可以看到，區(qū)域倫理委員會的功能，一是解決多中心臨床研究的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)不一致、重復(fù)審查的問題；二是解決不具備倫理審查條件的機構(gòu)及研究者直接發(fā)起的項目審查問題；三是指導(dǎo)和監(jiān)督倫理審查工作。

從國外的發(fā)展來看，美國IRB的獨立性和存在的利益沖突一直在受到質(zhì)疑，也在不斷地討論。為此，2008年美國健康和人類服務(wù)部(DHHS)以及FDA就共同發(fā)布了“在多中心臨床試驗中使用一個中心機構(gòu)倫理委員會審查的指南”(Guidance for Industry—Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trial)，建議使用中心IRB審查多中心的臨床試驗項目。而在2014年，美國NIH又發(fā)布“對多中心研究使用單一機構(gòu)審查委員會的政策草案”，并要求大家對這一草案提出評論。 與此同時，多個有關(guān)機構(gòu)倫理審查和中心倫理審查的研究也不斷開展， 比如，美國國家癌癥研究中心就建立了中心機構(gòu)倫理委員會。

在歐洲，盡管其倫理審查機制在不同的國家和地區(qū)有不同的形式，不過它還是致力于各倫理委員會的協(xié)調(diào)，專門成立了歐洲研究倫理委員會網(wǎng)絡(luò)(European Network of Research Ethics Committees，EUREC)。而在2001年4月，歐盟發(fā)布了《2001/20/EC臨床試驗指令》，規(guī)定對于多中心臨床試驗,每一成員國只能做出一個倫理學(xué)審查結(jié)論。 在這樣的指令和框架下，各國根據(jù)自己的法律和倫理特點，作出了與歐盟指令大致一致的調(diào)整。

在我國，也有對機構(gòu)外第三方倫理委員會審查模式的嘗試。最早對此模式探索的是上海醫(yī)藥臨床研究中心(SCRC)獨立倫理委員會。它成立于2008年，是我國首個獨立的、第三方的倫理審查委員會。這個委員會，除了倫理秘書作為上海醫(yī)藥臨床研究中心的雇員來協(xié)助委員會的工作外，倫理委員會的成員，包括主任委員都來自其他機構(gòu)，SCRC的領(lǐng)導(dǎo)層和管理層均不承擔(dān)倫理委員會的工作，也不參與評審和決策。委員會既“獨立”于SCRC的行政，也具有“獨立”的專業(yè)地位和倫理審批的權(quán)力。自獨立倫理委員會成立9年來，審查的多中心藥物臨床試驗以及非醫(yī)療機構(gòu)發(fā)起的研究項目多達200多個。它在一定程度上填補了機構(gòu)倫理審查的空白，解決了多中心審查標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)的問題，從而彌補了機構(gòu)倫理委員會的不足。SCRC獨立倫理委員會既是對機構(gòu)倫理委員會的補充，承擔(dān)第三方獨立倫理審查的工作，也在某種程度上充當(dāng)了中心倫理委員會的角色。

未來中國倫理審查機制的發(fā)展趨勢應(yīng)該是IRB(Institutional Review Board)與REC(Ethical Review Committee)的互補和結(jié)合。

對擴展性使用的倫理學(xué)辨析

張 迪

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文和社會科學(xué)院，北京 100730)

藥品與醫(yī)療器械在維護和促進人群健康中發(fā)揮著重要作用。隨著我國在藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，創(chuàng)新成了我們重要的目標(biāo)之一。為了推進藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)果調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，滿足公眾的健康需要，我國政府于2017年10月發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。其中“支持拓展性臨床試驗”的引入值得稱道 ，將在促進患者的藥物可得性(availability)和可及性(accessibility)中發(fā)揮重要作用。本文將對藥品及醫(yī)療器械的擴展性使用(試驗)的概念進行分析，并將其與創(chuàng)新性療法(試驗性治療)進行辨析，隨后對擴展性使用的分類和使用條件進行討論。

擴展性使用(expanded access)是指在臨床試驗之外使用某個處于研究階段的醫(yī)療產(chǎn)品,其首要目的在于診斷、監(jiān)測或治療個體患者的疾病或癥狀。在將實驗中的藥物(包括化藥和生物藥) 用于治療個體患者時，同情使用(compassionate use) 和批準(zhǔn)前使用(preap proval access) 有時可與擴展性使用通用。盡管這兩個詞語在美國和其他國家非正式地使用，但美國FDA并未在其規(guī)范中進行定義或描述。這一情況已導(dǎo)致人們對于這些詞語產(chǎn)生困惑，如美國癌癥中心的網(wǎng)站信息中將擴展性使用等同于同情使用， 而另一些機構(gòu)將同情使用僅等同于針對個體的擴展使用(而非全部擴展使用)。

從擴展性使用的概念可以看出，其與藥物臨床試驗的主要區(qū)別在于前者的首要目的是個體解決個體患者的健康問題，而后者的主要目的是獲得有關(guān)藥品(或器械)的安全性與有效性信息以獲得FDA的審批并應(yīng)用到患者群體中。同時，兩者有著密切的關(guān)聯(lián)，某一實驗中的藥品或器械的擴展使用僅在申辦方積極且審慎地追求藥品上市審批的前提下，方可在某一新的治療性實驗藥品(或器械)計劃或?qū)ΜF(xiàn)有臨床試驗的擴展計劃中提供。 這意味著擴展性使用必須以確保(促進)藥品或器械臨床試驗及上市為前提。

而擴展性使用與臨床試驗的緊密關(guān)聯(lián)，有助于人們將其與創(chuàng)新性療法(innovative therapy)，或稱為試驗性治療(experimental treatment)進行區(qū)分。

盡管學(xué)術(shù)界對創(chuàng)新性治療的定義尚未達成共識，但我們可以通過其特點來了解它。第一，創(chuàng)新性療法的出發(fā)點是出于對具體的某一患者醫(yī)療利益的考慮，而非像研究那樣為了獲取新的可普遍化的知識(在其他患者身上也可以應(yīng)用的知識)。因此，創(chuàng)新性療法是治療方法的范式轉(zhuǎn)換。 第二，創(chuàng)新性療法所針對的常常是某些患嚴(yán)重疾病的患者，通常的標(biāo)準(zhǔn)治療對他們效果很差或無效。第三，創(chuàng)新性療法通常由臨床醫(yī)生發(fā)明，而不是基礎(chǔ)科學(xué)研究者，如手術(shù)術(shù)式的改進、超說明書用藥(off-label drug)等。因此，創(chuàng)新性療法的實施并不遵循基礎(chǔ)研究的線性模式(基礎(chǔ)研究—臨床試驗—臨床應(yīng)用)。反之，它們源于對特定患者病情的反思，基于機體生理過程中深層知識的推測，對影響治療機制的局限性進行挑戰(zhàn)。第四，創(chuàng)新性療法的風(fēng)險和受益處在動態(tài)變化之中。隨著知識和經(jīng)驗的不斷增長，創(chuàng)新性療法及其風(fēng)險也會隨之改變，即使這些經(jīng)驗并非基于臨床研究。最初，由于缺乏知識和經(jīng)驗，風(fēng)險可能很高，而受益可能是不確定的。之后，隨著知識和經(jīng)驗的增長，風(fēng)險逐漸降低，而受益不斷增加，最終，創(chuàng)新性療法可能會成為常規(guī)醫(yī)療的一部分。

對比擴展性使用與創(chuàng)新性療法我們不難發(fā)現(xiàn)兩者的共同點：第一，首要目的都是解決個體患者的健康問題；第二，干預(yù)對象常常是某些患嚴(yán)重疾病的患者，通常的標(biāo)準(zhǔn)治療對他們效果很差或無效；第三，干預(yù)的風(fēng)險和受益處于動態(tài)變化之中。此外兩者都需要獲得受試者的知情同意，并應(yīng)當(dāng)獲得IRB的批準(zhǔn)。

帶狀皰疹為皮膚科急性感染性疾病，其發(fā)作后表面呈現(xiàn)神經(jīng)發(fā)炎皮膚癥，實際該疾病是由于病毒入侵，形成病毒血癥，引起水痘等癥狀，加上該疾病具有潛伏性特點，所以對患者神經(jīng)的侵襲才是后遺癥神經(jīng)痛的關(guān)鍵，讓患者的顱內(nèi)感覺神經(jīng)受到影響，一旦患者過于勞累、出現(xiàn)重癥疾病、身體免疫能力下降等現(xiàn)象時，該病毒被激活，從而損傷患者神經(jīng)，引起神經(jīng)痛[1-2]。因此，帶狀皰疹后遺癥神經(jīng)痛是目前治療的關(guān)鍵所在，為了改善患者的生活質(zhì)量、緩解神經(jīng)痛癥狀，本研究以收治的病例作為分析對象，給予患者復(fù)方倍他米松注射液（得寶松）與套管針聯(lián)合治療，取得顯著的成效，現(xiàn)將報道進行如下匯報。

兩者的差異包括：第一，擴展性使用必須以藥品或器械臨床試驗的順利開展及上市為前提，但創(chuàng)新性療法無需此條件；第二，擴展性使用通常由基礎(chǔ)科學(xué)研究者發(fā)明，而創(chuàng)新性療法則普遍由臨床醫(yī)生發(fā)明；第三，擴展性使用可以由申辦方或醫(yī)生發(fā)起，而創(chuàng)新性療法則由醫(yī)生提出。

此外，擴展使用的產(chǎn)品(product)應(yīng)是指當(dāng)下未獲得FDA(藥品監(jiān)督管理部門)批準(zhǔn)上市的藥品或器械。對于這些產(chǎn)品可分為如下幾類情況：第一，未獲/已獲FDA批準(zhǔn)開展新藥臨床試驗，尚處于臨床前研究階段(IND，Investigational New Drug)；第二，獲得FDA批準(zhǔn)開展新藥臨床試驗，處于臨床試驗階段(考慮可在細(xì)分，獲批但尚未對受試者進行干預(yù)，已經(jīng)開始干預(yù)并獲得相應(yīng)安全性有效性數(shù)據(jù))；第三，藥品曾獲批上市，但由于安全性問題被FDA叫停生產(chǎn)。無論產(chǎn)品處于以上任何階段，與當(dāng)下市場上的藥品相比，其安全性和有效性具有更高的不確定性，這使得在擴展使用時必須格外謹(jǐn)慎。為了盡可能地降低個體患者風(fēng)險和傷害，提升其受益，任何擴展性使用應(yīng)滿足如下條件：

①患者和醫(yī)生皆希望進行擴展使用；

②患者的醫(yī)生確定目前沒有更好的或令人滿意的可得的干預(yù)，用于診斷、監(jiān)測或治療患者的疾病或病情；

③研究中醫(yī)療產(chǎn)品可能帶來的風(fēng)險不會大于來自疾病或癥狀的可能的風(fēng)險；

④FDA判定有充分的安全性和有效性證據(jù)支持該實驗中的產(chǎn)品在特定情況下的使用；

⑤FDA確定提供實驗中的產(chǎn)品并不會影響有關(guān)該產(chǎn)品的臨床試驗的啟動、開展或完成等以支撐獲得上市審批(marketing approval)(鼓勵或建議以臨床試驗的方式確定其有效性和安全性，避免大規(guī)模危害事件爆發(fā)和促進更多的患者受益，這是我國FDA需要考慮的，可能也是他們希望的)；

⑥研究發(fā)起者(the sponsor，通常是為了商業(yè)化使用而開發(fā)實驗產(chǎn)品的公司)或臨床研究者(clinical investigator，或在單個患者的擴展使用請求中，為該患者的醫(yī)生)提交一項臨床治療方案(clinical protocol)，該方案應(yīng)與FDA的立場和適用于INDs的規(guī)定相一致，并描述如何使用該實驗中的產(chǎn)品；

⑦患者無法通過其他擴展使用項目或參加某項臨床試驗獲得正在研究中的藥品(investigational drug，這里的drug包括生物制品)。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，推動醫(yī)學(xué)倫理審查進步

曾繁典

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所，湖北 武漢，430030)

《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的發(fā)布，對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展具有里程碑意義?！兑庖姟返谝粭l即針對我國當(dāng)下臨床研究資源短缺的現(xiàn)實，提出改革臨床試驗管理模式，將現(xiàn)行臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定改為備案制，以減少建立臨床試驗機構(gòu)的中間環(huán)節(jié)，使社會合格臨床試驗資源得以迅速釋放，研究者積極性得以進一步提高，臨床試驗質(zhì)量能獲更有力的保證。

其中涉及提高倫理審查效率的具體要求：“注冊申請人提出臨床試驗申請前，應(yīng)先將臨床試驗方案提交臨床試驗機構(gòu)倫理委員會審查批準(zhǔn)”?！霸谖覈硟?nèi)開展多中心臨床試驗的，經(jīng)臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查?！边@兩點引起從事倫理審查工作者的極大關(guān)注，需要有具體可行的辦法，以利實踐。CFDA根據(jù)《意見》精神，發(fā)布新版“藥品注冊管理辦法(修訂稿)”，其中第五十七條對此做出明確規(guī)定，擬將《意見》原則制定成具體可行的實施辦法。

臨床試驗方案倫理“審查前置”的改革措施，改變了倫理審查的思維方式及慣有模式，必將帶來倫理審查更大難度。實施改革前，任何基層倫理委員會都以項目獲得CFDA臨床批件為開展審查的前提，有了這一批件作審查基礎(chǔ)，從理論上就會認(rèn)定試驗項目立項具有合理性，受試藥臨床有效價值應(yīng)高于潛在風(fēng)險。改革后，試驗方案倫理審查結(jié)論將作為CFDA批準(zhǔn)項目開展臨床試驗的參考依據(jù)之一，由此倫理委員會將承擔(dān)重要責(zé)任，這是對倫理委員會審查能力的重大考驗。

由于臨床試驗方案倫理審查前置，倫理委員會必須在藥品醫(yī)療器械項目試驗背景和立題依據(jù)審查上更下功夫，必須充分審查其各種非臨床實驗研究數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床信息的支持強度，同時還要審查項目的新穎性和社會價值，對缺乏創(chuàng)意的低水平重復(fù)項目，對非臨床實驗研究不足，相關(guān)臨床信息支持不足的項目，顯然不能通過審查；項目試驗設(shè)計合理性也是倫理審查重點。試驗設(shè)計若存在不合理，必然不可能達到臨床試驗預(yù)期目的，卻會讓受試者徒勞地暴露于受試藥諸多不確定風(fēng)險中，這是對倫理基本原則的違背。臨床試驗中受試者面臨的風(fēng)險和可能受益，是倫理審查關(guān)注的重點，也是判斷難點，需要結(jié)合試驗類型、疾病類型、目標(biāo)適應(yīng)證現(xiàn)階段治療水平、風(fēng)險可預(yù)期性以及必要補償?shù)暮侠硇?，作出綜合判斷，這些都是對倫理委員會倫理審查能力的挑戰(zhàn)。

《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》關(guān)于項目經(jīng)藥物臨床試驗組長單位或區(qū)域倫理委員會審查批準(zhǔn)后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可審查結(jié)論，不再重復(fù)審查臨床試驗方案的表述，在醫(yī)學(xué)倫理專業(yè)人士中引起熱烈討論。這一規(guī)定對提高倫理審查效率無疑有益，但不能及時吸納其他成員單位對臨床試驗方案倫理審查中有價值的意見，為此擬建議在多中心臨床試驗各單位倫理委員會間應(yīng)建立交流協(xié)調(diào)機制，以利倫理審查克服局限、集思廣益。同時，其他成員單位認(rèn)可組長單位審查結(jié)論，并不意味在倫理審查中無所作為，其他成員單位仍需對本單位條件及研究者資質(zhì)是否適宜開展該項試驗？知情同意書告知內(nèi)容是否充分？對風(fēng)險和受益的評估、對受試者的補償以及語言文字表述是否不恰當(dāng)？ 均應(yīng)進行相應(yīng)審查，還要進行項目跟蹤等多項倫理審查工作。《意見》中對用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫(yī)療器械試驗項目，還提出“拓展性臨床試驗”創(chuàng)新觀點，當(dāng)該類藥品或醫(yī)療器械初步觀察中呈現(xiàn)可能獲益的情況下，倫理委員會還要承擔(dān)中期倫理審查工作，為是否可能開展拓展性臨床試驗提供倫理依據(jù)。

在醫(yī)藥事業(yè)進入改革創(chuàng)新快速發(fā)展的新時期，倫理審查任重道遠。倫理委員會不僅需要努力豐富審查經(jīng)驗及倫理學(xué)理論，還要不斷充實委員會相關(guān)醫(yī)藥專業(yè)知識，在實踐中增長倫理審查能力，唯此才能實現(xiàn)對項目的有效審查，實現(xiàn)保護受試者安全和權(quán)益的最終目的。

推進臨床試驗管理改革，切實保護受試者權(quán)益與安全

張瑞宏

(昆明醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院，云南 昆明，650021)

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)，這是2015年8月國務(wù)院出臺《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》后，藥品醫(yī)療器械審評審批改革的又一重大舉措。對進一步深化改革完善審評審批制度，加快推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，推動企業(yè)提高創(chuàng)新和研發(fā)能力，早日實現(xiàn)藥品醫(yī)療器械質(zhì)量達到國際先進水平具有重要意義。同時，《意見》的貫徹落實必將推動我國藥品特別是重大新藥研發(fā)，促進醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)升級發(fā)展，有望改變我國創(chuàng)新藥物、高端醫(yī)療器械長期依賴進口的局面，有利于患者盡快用上救命藥、放心藥，讓13億人民享受到健康中國的福祉。

《意見》針對當(dāng)前藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新面臨的突出問題，著眼長遠制度建設(shè)的重要綱領(lǐng)性文件，對提高我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展水平和能力提出了諸多方面的改革內(nèi)容，其中不乏一系列激發(fā)醫(yī)藥研發(fā)活力的具體措施，如改革臨床試驗管理，確保臨床試驗科學(xué)、規(guī)范、真實；加快臨床急需藥品和醫(yī)療器械的上市審評速度，解決公眾用藥需求；鼓勵創(chuàng)新，推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展；全面實施上市許可持有人制度，加強藥械全生命周期管理；提升技術(shù)支撐能力，全力為創(chuàng)新服務(wù)；加強組織領(lǐng)導(dǎo)，以法治思維和法治方式推動改革真正落地等。既符合黨中央、國務(wù)院有關(guān)放管服的戰(zhàn)略要求，也對監(jiān)管模式的實踐創(chuàng)新有較強的指導(dǎo)意義。

在臨床試驗管理改革方面，《意見》提出了臨床試驗機構(gòu)備案制取代原先的資格認(rèn)定制、臨床試驗審批由明示許可改為默示許可、鼓勵社會力量投資設(shè)立臨床試驗機構(gòu)等具體措施，在保證臨床試驗的質(zhì)量的前提下，必將對臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新能力提升、監(jiān)管效率提高具有積極的影響。而臨床試驗機構(gòu)的倫理委員會恰恰是臨床試驗質(zhì)量保障機制重要的環(huán)節(jié)，《意見》指出“倫理委員會負(fù)責(zé)審查本機構(gòu)臨床試驗方案，審核和監(jiān)督臨床試驗研究者的資質(zhì)，監(jiān)督臨床試驗開展情況并接受監(jiān)管部門檢查”。 但有做出“在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗的，經(jīng)臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查”的表述，將其作為“提高倫理審查效率”的具體內(nèi)容，筆者認(rèn)為有所不當(dāng)，未必能促進審查效率的大幅提高，而且有可能弱化對研究方案和研究過程的監(jiān)督，甚至造成受試者權(quán)益受損的嚴(yán)重后果。

在新藥臨床試驗過程中倫理審查的體制化是各研究機構(gòu)充分保護受試者健康和權(quán)益的主要機制，如能對多中心研究的組長單位、參與單位倫理審查的時限加以規(guī)定，則各成員單位的審查工作不至于成為影響審查效率乃至研究進程的障礙。但另一方面，“其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查”的做法卻存在一些不容忽視的問題：首先，在多中心研究中，各研究機構(gòu)作為法律責(zé)任的主體，必須承擔(dān)的研究帶來的風(fēng)險與責(zé)任，因此各參與單位倫理委員會在接受組長單位倫理委員會的審查意見的前提下，還必須審查該項試驗在本機構(gòu)的可行性，包括機構(gòu)研究者的資格、能力、經(jīng)驗以及人員配備與設(shè)備條件等，臨床研究啟動后，還要對本機構(gòu)的臨床試驗實施情況進行跟蹤審查。其次，組長單位對試驗項目的科學(xué)性與倫理合理性審查的充分性未必全面，組長單位無法對各成員單位的研究條件和主要研究者的資質(zhì)、能力、經(jīng)驗與時間進行審查。再次，組長單位審查通過的試驗方案往往與成員單位在受試者生活環(huán)境、社區(qū)、文化及部分研究內(nèi)容等方面存在差異，這些問題未必能夠得到組長單位相應(yīng)的審查與考慮。再次，從我國大量的藥物臨床試驗倫理審查實踐來看，組長單位多是承擔(dān)科研項目數(shù)量多、科研水平和研究能力較強的單位，但科研水平和能力的強弱卻并非是倫理審查制度完備、運作規(guī)范、審查能力較強的決定因素。在實踐中多有組長單位審查通過的項目，成員單位在審查中予以修改完善或者需要補充材料重審的例子。最后，可以預(yù)見的是，《意見》實施后促發(fā)研究模式改變，臨床研究的數(shù)量將有大幅度增加，多中心臨床試驗越來越多的情況下，涉及的研究中心數(shù)量擴大，臨床試驗的規(guī)模和復(fù)雜程度不斷提高，成員單位認(rèn)可組長單位審查結(jié)論隱患增加，受試者權(quán)益、臨床試驗申辦者、組長單位和成員單位和研究人員都帶來極大挑戰(zhàn)。

《意見》強調(diào)“臨床試驗應(yīng)符合倫理道德標(biāo)準(zhǔn)，保證受試者在自愿參與前被告知足夠的試驗信息，理解并簽署知情同意書，保護受試者的安全、健康和權(quán)益?！备鳈C構(gòu)藥物臨床試驗倫理委員會應(yīng)深入研究這一根本要求，積極調(diào)整工作模式以適應(yīng)研究模式的改變，努力將保護受試者權(quán)益與安全的宗旨切實落到實處。

DeepeningtheReformofReviewandApproval,ImprovingtheQualityandEfficiencyofEthicsReviewtoMeetPeople’stheHealthcareNeedforSafeandEfficaciousDrugsandMedicalEquipment

Host:QIU Renzong

(Chinese Academy of Medical Sciences / Peking Union Medical College Center of Bioethics,Beijing 100732,China,E-mail: renzong@gmail.com)

Participants:CHEN Min,JIA Ping, ZHU Wei,ZHANG Di,ZENG Fandian,ZHANG Ruihong

R-052

A

1001-8565(2017)12-1447-08

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.12.01

2017-10-10〕

〔修回日期2017-11-14〕

〔編 輯 商 丹〕