無水乙醇及平陽霉素硬化治療靜脈畸形的并發(fā)癥分析

鄭勝武，黃雄梅，莊 兢，鄭清健

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院福建省立醫(yī)院整形外科 福建 福州 350001）

無水乙醇及平陽霉素硬化治療靜脈畸形的并發(fā)癥分析

鄭勝武，黃雄梅，莊 兢，鄭清健

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院福建省立醫(yī)院整形外科 福建 福州 350001）

目的：分析無水乙醇及平陽霉素硬化治療靜脈畸形的并發(fā)癥，探討并發(fā)癥發(fā)生的原因及防治措施。方法：利用經(jīng)皮技術(shù)直接穿刺進(jìn)入擴張靜脈血竇，先注射無水乙醇進(jìn)行回流靜脈栓塞，然后加用平陽霉素注射治療靜脈畸形，術(shù)后隨訪12～60個月，對出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行分析，探討其發(fā)生原因及預(yù)防治療措施。結(jié)果：本組患者96例，總計治療274次， 94例有效（97.9%），2例（2.1%）無改善。與無水乙醇相關(guān)的并發(fā)癥包括：局部疼痛、腫脹普遍出現(xiàn)，8次（2.9%）出現(xiàn)組織壞死，10次（3.6%）出現(xiàn)水皰，4次(1.5%)出現(xiàn)周圍神經(jīng)麻痹，12次(4.4%)出現(xiàn)色素沉著，1次(0.35%)出現(xiàn)足底肌腱攣縮；1次(0.35%)遺留較大的硬結(jié)難于消退；34次(12.4%)出現(xiàn)平陽霉素所致的一過性發(fā)熱或惡心、食欲不振，癥狀均在術(shù)后2 d內(nèi)消失；本組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如心肺衰竭、深靜脈栓塞、肺栓塞或肺纖維化。結(jié)論：無水乙醇及平陽霉素硬化治療靜脈畸形有效率高，并發(fā)癥大多數(shù)可以接受，并可恢復(fù)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，是一種安全可靠，療效確切的治療方法。

靜脈畸形；硬化治療；無水乙醇；平陽霉素；并發(fā)癥

靜脈畸形，以往稱為海綿狀血管瘤，是靜脈異常發(fā)育產(chǎn)生的靜脈血管結(jié)構(gòu)畸形，如果其導(dǎo)致了外觀畸形、疼痛腫脹和功能障礙等，常需要治療[1]。經(jīng)過多年的發(fā)展后形成的共識是：手術(shù)不是靜脈畸形的首選治療方法，目前國際主流的治療方法為血管內(nèi)硬化治療[1-3]。常用的栓塞硬化劑有魚肝油酸鈉、無水乙醇、博萊霉素（平陽霉素）以及各種泡沫硬化劑（聚多卡醇、聚桂醇、十四烷基硫酸鈉）等[4]。其中無水乙醇是目前臨床證實的最有效的硬化劑，但其潛在的風(fēng)險也是最高的；平陽霉素在病灶內(nèi)不易停留，使療效較差。為了提高治療的有效性和安全性，筆者聯(lián)合應(yīng)用無水乙醇及平陽霉素進(jìn)行靜脈畸形的硬化治療，低劑量的無水乙醇可以栓塞靜脈畸形病灶的回流靜脈，延長平陽霉素在病灶內(nèi)的滯留時間，從而提高其療效。觀察記錄該治療方法的有效性和并發(fā)癥，探討并發(fā)癥產(chǎn)生的原因及其防治方法。

1 臨床資料

本組自2010年8月至2015年8月，96例確診為靜脈畸形的患者，女性44例，男性52例，年齡2～45歲，平均17.5歲，頭面頸部60例四肢14例軀干18例臀部4例，其中16例為手術(shù)治療后復(fù)發(fā)患者。術(shù)前行MRI 檢查以明確病灶大小、范圍和影像學(xué)特征，檢查肝腎功能，肝腎功能正常者排除酒精過敏后納入。

2 方法

術(shù)前5min肌注地塞米松3～5mg，操作在局麻或者全麻下進(jìn)行。注射前將7號頭皮針套管剪短，以防止血液在較長的頭皮針管中凝固。利用經(jīng)皮技術(shù)用頭皮針經(jīng)皮直接穿刺達(dá)擴張靜脈血竇，見靜脈血緩慢流出，注入無水乙醇，可多點注射，每點0.3～1.0m1，見回抽液中富有凝血顆粒，隨后注入平陽霉素。無水乙醇單次劑量1～10 ml，平陽霉素單次最大劑量8mg，注射結(jié)束后持續(xù)壓迫病灶近心端5min以減少藥物回流，并嚴(yán)密監(jiān)測患者的血氧飽和度、呼吸、血壓、心率。術(shù)后24h 內(nèi)給予局部冰敷，術(shù)后3d口服強的松治療以減輕局部腫脹。4～6周后復(fù)診，如果病灶有殘留，繼續(xù)治療，方法同上，治療間隔時間一般為6 周，本組患者治療次數(shù)1～4次不等。術(shù)后隨訪12～60個月。

3 結(jié)果

本組患者96例，總計治療274次，術(shù)后隨訪12～60月，94例有效（97.9%），2例（2.1%）無改善。與無水乙醇相關(guān)的并發(fā)癥包括：局部疼痛、腫脹普遍出現(xiàn)，8次（2.9%）出現(xiàn)組織壞死（1例通過局部皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，其他小范圍的淺層皮膚潰瘍通過換藥后傷口自行愈合），10次（3.6%）出現(xiàn)水皰，4次(1.5%)出現(xiàn)周圍神經(jīng)麻痹，12次(4.4%)出現(xiàn)色素沉著，1次(0.35%)出現(xiàn)足底肌腱攣縮；1次(0.35%)遺留較大的硬結(jié)難于消退；34次(12.4%)出現(xiàn)平陽霉素所致的一過性發(fā)熱或惡心、食欲不振，癥狀均在術(shù)后2d內(nèi)消失；本組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如心肺衰竭、深靜脈栓塞、肺栓塞或肺纖維化。

4 討論

靜脈畸形屬于低流量脈管畸形，具有豐富的腔竇及周圍血管，除了部分界限較清楚的局限性異常擴張病灶外，絕大多數(shù)是彌漫且與正常組織界限不清的病灶，手術(shù)切除時出血難控制，導(dǎo)致解剖視野差、非特異損傷，病灶難于徹底切除，術(shù)后易復(fù)發(fā)。大范圍的手術(shù)切除經(jīng)常造成丑陋的外觀和嚴(yán)重的功能障礙。林曉曦[5]認(rèn)為手術(shù)可能僅是肢體淺筋膜巨大靜脈畸形占位等特殊病例治療之首選。隨著對靜脈畸形認(rèn)識的加深和治療經(jīng)驗的積累和總結(jié)，由中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組編寫出版的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南2016 版》[2]明確指出：手術(shù)不是靜脈畸形的首選治療方法，目前國際主流的治療方法為血管內(nèi)硬化治療，這是多年發(fā)展后的共識。常用的栓塞硬化劑有魚肝油酸鈉、無水乙醇、博萊霉素（平陽霉素）以及各種泡沫硬化劑（聚多卡醇、聚桂醇、十四烷基硫酸鈉）等。其中無水乙醇是最有效的硬化劑，它能迅速破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、使血紅蛋白變性、血栓形成并纖維化，其治療靜脈畸形的復(fù)發(fā)率最低[6]。但是其并發(fā)癥的發(fā)生率較高，包括術(shù)后腫脹、疼痛、皮膚黏膜潰瘍、壞死、神經(jīng)損傷、肌腱攣縮、血紅蛋白尿、過敏、中毒、肺動脈痙攣、肺動脈栓塞、心肺衰竭等[6-8]，故限制了其臨床應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，單次治療時無水乙醇用量過高是發(fā)生并發(fā)癥重要的危險因素，其用量與并發(fā)癥的發(fā)生呈明顯正相關(guān)[9]。平陽霉素是國產(chǎn)的廣譜抗癌抗生素，其導(dǎo)致血管腔閉鎖的機制是特異性損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及管壁，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生，使管壁增厚、管腔狹窄，最終閉鎖。但是，單用平陽霉素，藥物在病灶內(nèi)停留時間短，療效較差。聯(lián)合用藥時，低劑量的無水乙醇主要用于栓塞靜脈畸形病灶的回流靜脈，以延長平陽霉素在病灶內(nèi)的滯留時間，以充分發(fā)揮其破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，提高治療效果。本組病例總有效率為97.9%，典型病例見圖1。當(dāng)然，這種方法并不能完全杜絕并發(fā)癥的發(fā)生。

本組病例中，與無水乙醇相關(guān)的并發(fā)癥包括：局部疼痛、腫脹、色素沉著、表皮起皰或破潰、組織壞死、周圍神經(jīng)麻痹，足底肌腱攣縮、局部硬結(jié)難于消退。所有患者注射區(qū)域局部疼痛、腫脹普遍出現(xiàn)。針對注射時的疼痛，可以在神經(jīng)阻滯麻醉下操作，對兒童不能配合患者和因病變范圍廣泛、需注射較大劑量無水乙醇而不能耐受疼痛者，應(yīng)在全麻下進(jìn)行操作，注射術(shù)后的疼痛可以口服止痛藥對癥治療。局部腫脹是病灶腔內(nèi)血栓形成及組織水腫所致。術(shù)前5min肌注地塞米松3～5mg，術(shù)后24h 內(nèi)給予局部冰敷，術(shù)后3d口服強的松治療，可以減輕術(shù)后腫脹。

色素沉著、表皮起泡或破潰是注射層次太淺，無水乙醇強烈的侵蝕作用導(dǎo)致表皮層至真皮淺層或者皮膚全層的毛細(xì)血管床遭到破壞引起。預(yù)防的方法是注意掌握注射層次，注射深度應(yīng)遠(yuǎn)在真皮層下；對于皮膚淺表的靜脈畸形，無水乙醇注射容易形成皮膚破潰，長脈沖Nd∶ YAG激光治療是更好選擇[10]。對于已出現(xiàn)的表皮起皰或者破潰，可適當(dāng)使用血管擴張劑，以減少起泡或者潰瘍的面積，并積極的按照燒傷換藥的原則換藥，一般能夠自行愈合。對于組織壞死累及皮下組織深層且范圍較大的，可能需要手術(shù)修復(fù)。本組有1例患者足底組織壞死，最終通過局部皮瓣轉(zhuǎn)移手術(shù)修復(fù)愈合。

圖1 右顳部靜脈畸形經(jīng)過2次無水乙醇及平陽霉素硬化治療后治愈

足底肌腱攣縮或周圍神經(jīng)麻痹主要是因為靜脈畸形病灶本身包繞肌腱、神經(jīng)或者鄰近肌腱、神經(jīng)，注射時無水乙醇直接注射入肌腱、神經(jīng)或者滲透至肌腱、神經(jīng)，對肌腱和神經(jīng)的侵蝕損傷造成的。預(yù)防主要是通過術(shù)前MRI明確病灶的毗鄰結(jié)構(gòu)、術(shù)中利用彩色多普勒超聲或者DSA輔助，盡量避免直接將無水乙醇注入肌腱或者神經(jīng)，避免無水乙醇注射過深或注射量過大以減少其滲透，一般單點注射量不宜超過2ml，單病灶單次總量小于10ml為宜。對于已經(jīng)出現(xiàn)的肌腱攣縮或者神經(jīng)損傷，盡早通過理療和功能鍛煉促進(jìn)攣縮肌腱的功能恢復(fù)，適當(dāng)?shù)膽?yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥物可能促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本組1例出現(xiàn)局部硬結(jié)難于消退，考慮是因為病灶由大量散在的小血竇構(gòu)成，脂肪結(jié)締組織成分較多，無水乙醇療效不佳，病灶局部用量過大，導(dǎo)致病灶內(nèi)的脂肪結(jié)締組織纖維化引起，最終通過手術(shù)切除難于消退的硬結(jié)。對于這類靜脈畸形病灶，手術(shù)治療可能是更好的選擇。

本組病例未出現(xiàn)過敏、中毒、血紅蛋白尿、肺動脈痙攣、肺動脈栓塞、心肺衰竭等全身性的并發(fā)癥。對于全身并發(fā)癥的發(fā)生，目前認(rèn)為系硬化注射后乙醇自病變血管團(tuán)溢出，導(dǎo)致血漿乙醇濃度升高所致［11］。本組病例應(yīng)用低劑量無水乙醇栓塞靜脈畸形病灶的回流靜脈，隨后注入平陽霉素，使其在病灶內(nèi)滯留時間延長，有效發(fā)揮破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可使無水乙醇的用量明顯減少，從而預(yù)防了其全身性并發(fā)癥。過敏的預(yù)防主要在于術(shù)前詢問病史時應(yīng)將酒精過敏患者排除。

平陽霉素的副作用小，主要是發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)，如惡心、食欲不振等。平陽霉素所致的肺纖維化極為罕見，一般認(rèn)為，低累積量(＜160mg)的平陽霉素不會引起肺部反應(yīng)[2]。本組應(yīng)用無水乙醇栓塞病灶回流靜脈，延長了平陽霉素在靜脈畸形病灶內(nèi)的滯留時間，能充分發(fā)揮其破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，故平陽霉素用量較低，單次劑量1～8mg，最大累積用量為32mg。因此，其并發(fā)癥輕微，均為一過性，2d內(nèi)自行緩解，沒有出現(xiàn)肺部并發(fā)癥。有部分患者對平陽霉素較敏感，胃腸道反應(yīng)相對較大，在需要二次治療時，可適當(dāng)降低平陽霉素用量以減輕胃腸道反應(yīng)。

借助于各種影像學(xué)檢查手段可以實時監(jiān)測病灶以了解注射過程中無水乙醇及平陽霉素的分布情況，可明顯提高注射精度和操作的可控性，在提高療效的同時減少并發(fā)癥的發(fā)生［12］。曹穎［13］利用彩色多普勒超聲輔助進(jìn)行體表靜脈畸形的栓塞硬化治療，明顯提高了治療效果和安全性。與多普勒超聲相比，DSA 引導(dǎo)下介入硬化治療設(shè)備相對昂貴、操作要求相對較高，但其對靜脈畸形病變觀察的直觀性和動態(tài)觀察的優(yōu)勢是其他影像學(xué)檢查手段所無法比擬的，能極大提高治療的有效性和安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生［14-16］。MRI是診斷靜脈畸形，明確病灶范圍、深度及其鄰近組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的最重要影像學(xué)檢查，MRI引導(dǎo)下的介入硬化治療能提高治療的有效性和安全性，是未來發(fā)展的方向之一［17-18］。

總之，聯(lián)合應(yīng)用無水乙醇及平陽霉素硬化治療靜脈畸形有效率高，并發(fā)癥大多數(shù)可以接受，并可恢復(fù)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，是一種安全可靠，療效確切的治療方法。借助各種影像學(xué)檢查手段進(jìn)行血管內(nèi)硬化治療，可以進(jìn)一步提高注射精度和操作的可控性，在提高療效的同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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編輯/張惠娟

Analysis of the complications of the sclerotherapy for venous malformation using anhydrous ethanol and pingyangmycin

ZHENG Sheng-wu,HUANG Xiong-mei,ZHUANG Jing,ZHENG Qing-jian
(Department of Plastic Surgery, Fujian Provincial Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350001,Fujian,China)

Objective The aims of this study were to analyze the complications of the sclerotherapy for venous malformation using anhydrous ethanol and pingyangmycin, to investigate the causes of the complications, and to discuss the preventive and therapeutic measures for the complications.MethodsPercutaneous sclerotherapy was performed by direct injection of anhydrous ethanol into the expansive venous sinus to induce embolization of the draining vein and, subsequently, furtherinjection of pingyangmycin. The post-operative follow-up ranged from 12 to 65 months. The complications, causes, preventive and therapeutic measures were comprehensively explored. Results The study cohort was comprised of 96 patients with a sum of 274 times of sclerotherapy. The treatment was effective in 94 cases (97.9%), while 2 cases (2.1%) showed no improvement. The complications related to injection of anhydrous ethanol included: common occurrence of local pain and swelling; 8 instances (2.9%) of tissue necrosis;10 instances(3.6%)of blistering;4 instances (1.5%) of peripheral nerve palsy; 12 instances (4.4%) of pigmentation; 1 instance (0.35%) of foot tendon contracture; 1 instance (0.35%) of large scleroma (which was resistant to disappear). The complications related to injection of pingyangmyc inincluded 34 instances (12.4%) of transient fever, nausea, or loss of appetite (these syndromes all disappeared within 2 post-operative days). No serious complications, such as cardiopulmonary collapse, deep vein thrombosis, pulmonary embolism and pulmonary fbrosis, were observed in this study. Conclusion The sclerotherapy for venous malformation by a combination of anhydrous ethanol and pingyangmycin is highly effective. Most complications are acceptable, and can be rehabilitated. No serious complications occurred. The reported sclerotherapy is a safe, reliable, effective treatment.

venous malformation; sclerotherapy; anhydrous ethanol; pingyangmycin; complication

R732.2

A

1008-6455（2016）12-0074-03

2016-08-23

2016-11-21