中藥自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

蔡曉婧，張華

（山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南250355）

中藥自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

蔡曉婧＊，張華#

（山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南250355）

目的：為進(jìn)一步深入開(kāi)展中藥自微乳化釋藥系統(tǒng)（SMEDDS）的研究提供參考。方法：以“自微乳化釋藥系統(tǒng)”“中藥成分”“制劑”“應(yīng)用”等為

，組合查詢(xún)2008年1月－2017年5月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SMEDDS處方設(shè)計(jì)要點(diǎn)及其自身特點(diǎn)、SMEDDS在中藥中的應(yīng)用研究、中藥自微乳研究中存在的問(wèn)題等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)306篇，其中有效文獻(xiàn)22篇。在設(shè)計(jì)SMEDDS處方時(shí)應(yīng)注意篩選出最優(yōu)處方。SMEDDS具有體內(nèi)自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收等特點(diǎn)。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內(nèi)酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無(wú)總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應(yīng)用。目前所報(bào)道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對(duì)中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優(yōu)化、篩選與體外釋藥的研究，而對(duì)于增強(qiáng)SMEDDS在體內(nèi)吸收和生物利用度等問(wèn)題的研究相對(duì)較少。

自微乳化釋藥系統(tǒng)；中藥成分；制劑；應(yīng)用

中藥的有效性已被并且正在被數(shù)以?xún)|萬(wàn)計(jì)的病患無(wú)數(shù)次地證明著。口服給藥是中藥制劑最常見(jiàn)的給藥途徑，但是許多中藥制劑中的有效成分因口服吸收較差、生物利用度低，影響了其臨床藥效的發(fā)揮。因此，如何在深入研究中藥有效成分口服吸收機(jī)制的基礎(chǔ)上，針對(duì)性地選擇適宜的制劑技術(shù)，提高中藥制劑口服生物利用度是當(dāng)前中藥藥劑學(xué)研究的首要任務(wù)。自微乳化釋藥系統(tǒng)（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）[1]作為一種新的給藥形式，是由藥物和油相、表面活性劑、助乳化劑形成的液體劑型或固體劑型[2]。SMEDDS不僅可增加難溶性藥物在水中的溶解度，改善藥物的口服吸收，提高藥物的生物利用度，還可降低藥物的刺激性與毒副作用[3-4]。筆者以“自微乳化釋藥系統(tǒng)”“中藥成分”“制劑”“應(yīng)用”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)2008年1月－2017年5月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)306篇，其中有效文獻(xiàn)22篇?，F(xiàn)對(duì)SMEDDS處方設(shè)計(jì)中需要注意的問(wèn)題及其自身特點(diǎn)、SMEDDS在中藥中的應(yīng)用研究、中藥自微乳研究中存在的問(wèn)題等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步深入開(kāi)展中藥SMEDDS研究提供參考。

1 SMEDDS處方設(shè)計(jì)要點(diǎn)及其自身特點(diǎn)

SMEDDS的處方組成基本包括油相、表面活性劑、助乳化劑和藥物等。助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的親水疏水平衡值，并與乳化劑形成復(fù)合界面膜，從而形成穩(wěn)定性的微乳[5]。不同的藥物對(duì)SMEDDS的影響是不一樣的，這取決于藥物/自乳化系統(tǒng)的物理化學(xué)相容性。這一點(diǎn)可通過(guò)改變油相與表面活性劑、助乳化劑的比例和進(jìn)行優(yōu)化來(lái)解決，因此，篩選出最優(yōu)處方極其重要。在選定油相、表面活性劑和助乳化劑后，通常采用藥物的溶解度試驗(yàn)和偽三元相圖進(jìn)行處方優(yōu)化，以確定自微乳區(qū)域和最佳比例[6]。通過(guò)觀察三相圖發(fā)現(xiàn)，黏度與乳化時(shí)間、表面活性劑的比例成正比，而與助乳化劑的量成反比。另外，藥物的極性也影響自微乳的形成，疏水性較強(qiáng)的藥物對(duì)SMEDDS的影響較小。

SMEDDS基本特征是在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度（一般指體溫37℃）及溫和攪拌的條件下能自發(fā)形成水包油（O/W）型微乳，藥物被包裹成細(xì)小油滴并快速分布于整個(gè)胃腸道。其應(yīng)用特點(diǎn)可總結(jié)為：（1）體內(nèi)自微乳化。釋藥后在體液中可自發(fā)形成性能良好的O/W型微乳，藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成粒徑為1～40 μm的微小球狀實(shí)體，易滲透進(jìn)入血液循環(huán)。（2）改善藥物的生物利用度。制成SMEDDS后，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出、吸收增加，從而改善疏水性或脂溶性藥物的口服生物利用度[7]。（3）增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收。（4）提高藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良?xì)馕叮靖弊饔蒙?。SMEDDS自發(fā)形成微小乳滴，增強(qiáng)了藥物在胃腸的吸收，且避免在水中不穩(wěn)定性藥物的水解和一些藥物對(duì)胃腸道的刺激[8]。（5）SMEDDS具有劑量準(zhǔn)確、服用方便、制備簡(jiǎn)單、性質(zhì)穩(wěn)定、適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

2 SMEDDS在中藥中的應(yīng)用研究

2.1 SMEDDS在含萜類(lèi)成分中藥中的應(yīng)用

葫蘆素是從自甜瓜蒂提取的四環(huán)三萜類(lèi)化合物，主要藥理作用是輔助治療慢性肝炎和原發(fā)性肝癌。葫蘆素水溶性差而導(dǎo)致生物利用度不佳，而生物利用度低是藥理活性物質(zhì)不能成為治療藥物的主要原因。將葫蘆素B制成自微乳化注射劑[9]，提高了藥物的溶解度。

穿心蓮內(nèi)酯具有祛熱解毒、消炎止痛之功效。但由于穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度極小，導(dǎo)致其常規(guī)制劑的口服吸收效果差、生物利用度低，臨床應(yīng)用受到很大的限制。劉丹霞等[10]制備了穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS，以粒徑、Zeta電位和自微乳化時(shí)間為指標(biāo)，通過(guò)溶解度試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)、三相圖的繪制及星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)優(yōu)化的穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS的理化性質(zhì)和體外溶出度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS的1 h累積溶出度為市售滴丸的2.14倍。這表明所制備的穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS可顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出度，提高其口服生物利用度。

姜黃素具有廣泛的預(yù)防和治療腫瘤的作用，但水溶性差。藍(lán)苑元等[11]研制了姜黃素-SMEDDS，并用溶解性試驗(yàn)、初步篩選試驗(yàn)和偽三元相圖法進(jìn)行姜黃素-SMEDDS制備工藝研究。通過(guò)評(píng)價(jià)自微乳化效果和乳滴粒徑大小，繪制出姜黃素-SMEDDS的成乳區(qū)域。制得的姜黃素-SMEDDS乳化效果良好，且在弱堿性條件下其穩(wěn)定性大大提高，體內(nèi)吸收和利用度也較高。

2.2 SMEDDS在含黃酮類(lèi)成分中藥中的應(yīng)用

總黃酮是銀杏葉中主要的活性成分之一，以脂溶性成分為主，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具有很好的保護(hù)作用。但銀杏葉口服固體制劑普通存在的溶出速率慢、起效慢等缺點(diǎn)，會(huì)降低患者用藥依從性。肖璐等[12]采用溶解度法和偽三元相圖法篩選確定銀杏葉總黃酮-SMEDDS處方。制備的銀杏葉總黃酮-SMEDDS崩解時(shí)間為（9.94±0.26）s，體外釋放度在5 min時(shí)即可達(dá)到（70.98±0.31）%，顯著快于市售片。

水飛薊素已成為世界性的保肝藥，療效確切，以其為主藥的制劑被廣泛應(yīng)用。而水飛薊賓是水飛薊素類(lèi)黃酮混合物中含量最多、活性最高、藥理作用最強(qiáng)的成分。但水飛薊賓難溶于水，口服后生物利用度低，影響了其臨床療效。丁沐淦等[13]研制水飛薊賓-SMEDDS。通過(guò)大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，水飛薊賓-SMEDDS平均粒徑小，cmax和AUC均高于自制水飛薊賓顆粒，顯著提高了有效成分的生物利用度。

山楂葉總黃酮主要用于防治心血管疾病。有關(guān)研究顯示，山楂葉總黃酮-SMEDDS的平均粒徑小、自乳化時(shí)間短，溶出程度和速率明顯高于市售益心酮片[14]。

2.3 SMEDDS在含其他類(lèi)成分中藥中的應(yīng)用

葛根素是中藥葛根中治療心腦血管類(lèi)疾病的有效成分。由于葛根素水中溶解度非常低、口服吸收差，從而達(dá)不到藥效。陳小新等[15]通過(guò)溶解度試驗(yàn)、油與表面活性劑的配伍試驗(yàn)以及偽三元相圖的繪制，篩選了適宜的葛根素-SMEDDS處方。制備的葛根素-SMEDDS粒徑變小，自微乳化時(shí)間明顯縮短，室溫下不易發(fā)生成分的質(zhì)變，相對(duì)穩(wěn)定。

丹參酮中的丹參酮ⅡA是從唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖中提取的脂溶性有效成分，具有多種生物活性，如抗菌、抗氧化、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等。尤其在抗腫瘤方面，丹參酮備受關(guān)注。但由于丹參酮ⅡA在水中溶解度低、在胃腸道中不被吸收，較難開(kāi)發(fā)適宜的臨床劑型，而影響其應(yīng)用。熊陽(yáng)等[16]利用偽三元相圖考察藥物與不同乳化劑、油相形成乳劑的能力和區(qū)域，確定丹參酮ⅡA-SMEDDS的適宜處方。制備的丹參酮ⅡA-SMEDDS具備良好的自乳化性能，促進(jìn)了丹參酮ⅡA的溶出，顯著提高了其生物利用度。

苦參堿是豆科植物苦參中主要的四環(huán)喹嗪啶類(lèi)生物堿之一。近年來(lái)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿有多種藥理作用，如抗肝纖維化、抗心律失常、抗腫瘤等?？鄥At1/2較短，難溶于水，且溶解度隨著溫度的升高而降低。李洪松等[17]通過(guò)溶解度試驗(yàn)、偽三元相圖篩選出苦參堿-SMEDDS最佳處方。制備的苦參堿-SMEDDS為澄明液體，流動(dòng)性、穩(wěn)定性好，遇水形成O/W型微乳，平均粒徑、平均載藥量相比于普通片劑、膠囊等劑型均有溶出速率快、吸收強(qiáng)、生物利用度高等顯著優(yōu)勢(shì)。

夏天無(wú)為罌粟科植物伏生紫堇[Corydalis decumbens（Thunb.）Pers.]的干燥塊莖，具有活血祛瘀作用，其主要藥效成分原阿片堿的水溶性和溶出度均差，使其生物利用度低。馬宏達(dá)[18]制備的夏天無(wú)總堿-SMEDDS，使其中的原阿片堿溶出度明顯高于市售的夏天無(wú)總堿片劑。此外，對(duì)腸吸收的研究結(jié)果也顯示夏天無(wú)總堿-SMEDDS能促進(jìn)原阿片堿在各腸段的充分吸收，提高了其生物利用度。

牡丹酚是中藥牡丹皮中的主要活性成分，有止痛、抗炎的作用，臨床上用于治療濕疹、過(guò)敏等疾病。而冰片有開(kāi)竅醒神、清熱止痛的功效，臨床上常作為開(kāi)竅藥和佐使藥。呂鳳芹等[19]制備了牡丹酚和冰片混合物的SMEDDS，通過(guò)測(cè)定溶解度、三元相圖法和單純形網(wǎng)格法篩選和優(yōu)化其處方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹冰SMEDDS形成的微乳區(qū)域大、微乳液粒徑小。自微乳劑能改善藥物的溶解性和溶出效果，大大提高藥物的生物利用度，為中藥醒鼻方的制劑開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)，也為丹皮酚相關(guān)制劑的研發(fā)提供了參考。

β-欖香烯屬于揮發(fā)油類(lèi)，脂溶性大，對(duì)血管有較大刺激性。王超等[20]通過(guò)溶解度試驗(yàn)、偽三元相圖確定油相、乳化劑和助乳化劑以及自微乳區(qū)的面積、被測(cè)粒徑的大小和載藥量，篩選出最優(yōu)處方。制備的含皂苷的β-欖香烯自微乳，與普通的欖香烯劑型相比，口服后乳化吸收好，生物利用度高。結(jié)果顯示，含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝合理，解決了臨床應(yīng)用其注射劑時(shí)對(duì)血管和組織有刺激以及用藥時(shí)出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等問(wèn)題，提高了口服生物利用度。

具有解痙、鎮(zhèn)痛作用的川芎油穩(wěn)定性差，因而影響了其臨床使用。通過(guò)制備川芎油-SMEDDS，以藁本內(nèi)酯[21]為指標(biāo)，體外溶出結(jié)果顯示藥物的溶出度可達(dá)80%，光照和高溫條件下穩(wěn)定性良好。

3 中藥自微乳研究中存在的問(wèn)題

由于中藥SMEDDS的研究尚處于起步階段，仍有不少問(wèn)題和難點(diǎn)需要解決[22]。筆者將其歸納為以下幾方面：（1）從中藥的整體性方面，目前所報(bào)道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效，這對(duì)中藥整體藥效的發(fā)揮是不利的。（2）自微乳的載藥量問(wèn)題。因?yàn)橹兴幋痔嵛锍龈嗦矢?，而自微乳的載藥量小，加之輔料的占比大，復(fù)雜的成分組成對(duì)乳化劑和助乳化劑的要求高。（3）藥物穩(wěn)定性問(wèn)題。由于穩(wěn)定性差的藥物在高濃度表面活性劑下會(huì)引發(fā)胃腸毒性，對(duì)胃腸道黏膜的刺激會(huì)使得潛在有胃腸道疾病的人群病情加劇，甚至引發(fā)更嚴(yán)重的胃腸出血、破裂等，降低臨床效果。（4）處方篩選較為復(fù)雜，增加了自微乳的研究難度和推廣使用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在設(shè)計(jì)SMEDDS處方時(shí)應(yīng)注意篩選出最優(yōu)處方。SMEDDS具有體內(nèi)自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收等特點(diǎn)。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內(nèi)酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無(wú)總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應(yīng)用。目前所報(bào)道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對(duì)中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優(yōu)化、篩選與體外釋藥的研究，而對(duì)于增強(qiáng)SMEDDS在體內(nèi)吸收和生物利用度等問(wèn)題的研究相對(duì)較少。

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（編輯：余慶華）

R283；R945

A

1001-0408（2017）25-3586-04

2016-10-31

2017-07-14）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.34

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑與新技術(shù)。電話：0531-89628081。E-mail：1193519191@qq.com

#通信作者：副教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中藥新制劑與新技術(shù)。電話：0531-89628081。E-mail：815899249@qq.com