納米藥物在青光眼治療中的研究進(jìn)展

陳 曦，劉美欣（天津市眼科醫(yī)院/天津市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/天津市眼科研究所/天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院，天津 300020）

·綜述講座·

納米藥物在青光眼治療中的研究進(jìn)展

陳 曦＊，劉美欣#（天津市眼科醫(yī)院/天津市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/天津市眼科研究所/天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院，天津 300020）

目的：了解納米藥物在青光眼治療中的應(yīng)用進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從降眼壓、保護(hù)視神經(jīng)和抗纖維化等作用方面對(duì)治療青光眼的納米藥物的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：納米藥物有角結(jié)膜透過(guò)率高、眼表作用時(shí)間長(zhǎng)、長(zhǎng)期緩釋和靶向性好等優(yōu)點(diǎn)，可有效解決青光眼藥物治療中的眼后節(jié)靶向給藥和蛋白類藥物長(zhǎng)效釋放等難題，并減少防腐劑造成的眼表毒性。在保護(hù)視神經(jīng)方面，納米藥物可以為基因或蛋白類藥物提供高效載體，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞靶向的緩控釋給藥。對(duì)于青光眼術(shù)后的抗纖維化治療，納米藥物可顯著降低藥物的毒副作用，有效減少并發(fā)癥的發(fā)生。以納米藥物為載體的青光眼基因治療相對(duì)于病毒載體有著更好的安全性和有效性，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

納米藥物；青光眼；降眼壓；視神經(jīng)保護(hù)；抗纖維化；基因治療

青光眼是指眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的一種眼病，是僅次于白內(nèi)障的三大致盲性眼病之一，全球發(fā)病率為1%，45歲以上人群的發(fā)病率為2%，以亞洲和非洲為高發(fā)病區(qū)[1]。青光眼的治療存在藥物生物利用度低和患者依從性差兩大難題，且長(zhǎng)期用藥防腐劑會(huì)造成眼表毒性。納米藥物具有靶向性、緩控釋和跨生物膜給藥等特征，在青光眼的治療中具有提高藥物在眼部的生物利用度、提高患者依從性和降低眼表?yè)p傷等優(yōu)勢(shì)。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就納米藥物在青光眼治療中的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 青光眼的病理表現(xiàn)和治療

青光眼患者的眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高，房水循環(huán)動(dòng)態(tài)平衡遭受破壞，引起視神經(jīng)萎縮和視野缺損，其病理表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡和軸突的慢性進(jìn)行性退變[2-3]。

青光眼引起的視功能損傷是不可逆的，其治療方法包括手術(shù)（濾過(guò)性手術(shù)和虹膜切除術(shù)）和終身性使用降眼壓藥。眼部給藥的途徑包括局部給藥、眼周給藥、玻璃體內(nèi)注射和脈絡(luò)膜上腔給藥。其中，眼周給藥又分為結(jié)膜下、球周、球后和眼球筋膜鞘下給藥，較玻璃體內(nèi)注射的給藥方式降低了眼內(nèi)炎癥、眼壓增高和視網(wǎng)膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但生物利用度較低；脈絡(luò)膜上腔給藥主要用于治療眼后節(jié)疾病[4]。青光眼的藥物治療以局部給藥為主，傳統(tǒng)的滴眼液局部給藥后，患者眨眼和流淚等反射機(jī)制使藥液從結(jié)膜囊溢出，且角膜上皮細(xì)胞、血-房水和血-視網(wǎng)膜等生理屏障的存在，使得不到10%的藥物被吸收，約1%進(jìn)入房水，生物利用度低于5%[5]。另外，超過(guò)30%的青光眼患者不能完全遵從醫(yī)囑，90%以上的患者存在用藥錯(cuò)誤[6]。因此，青光眼藥物治療過(guò)程中，提高眼部給藥的生物利用度和患者用藥依從性是亟待解決的問(wèn)題。

2 治療青光眼的納米藥物

納米藥物是指應(yīng)用納米技術(shù)將原料藥直接加工成納米級(jí)別或以納米級(jí)高分子材料承載，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)獨(dú)特的藥物傳遞的新型藥物。納米藥物的發(fā)展分為3個(gè)階段：（1）初始階段通過(guò)降低藥物粒徑或提高分散程度，使其表觀溶解度、比表面積、表面反應(yīng)活性和油水分配系數(shù)等特征發(fā)生改變，進(jìn)而改善藥物吸收；（2）納米藥物以特定器官或部位為目標(biāo)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，延長(zhǎng)藥物的局部滯留時(shí)間，避免對(duì)健康組織的損傷，減輕或消除毒副作用；（3）納米藥物通過(guò)使用多糖、抗體或核酸等修飾載體，實(shí)現(xiàn)作用于特定細(xì)胞、細(xì)胞器和蛋白的功能，在細(xì)胞分子水平進(jìn)行靶向治療[7]。治療青光眼的納米藥物包括脂質(zhì)體/類脂質(zhì)體、納米乳、納米粒、納米晶體和樹狀大分子等劑型[8]，主要發(fā)揮3種作用：（1）控制眼壓、預(yù)防青光眼或緩解病程進(jìn)展的降眼壓作用；（2）作用于眼后節(jié)、營(yíng)養(yǎng)視神經(jīng)、延緩RGCs凋亡的保護(hù)視神經(jīng)作用；（3）抑制青光眼濾過(guò)術(shù)后濾過(guò)泡瘢痕化的抗纖維化作用。

2.1 降眼壓的納米藥物

2.1.1 脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是將藥物包封于雙分子結(jié)構(gòu)的單層或多層磷脂分子內(nèi)形成的內(nèi)部為水相的閉合微型囊泡，承載親水性或脂溶性藥物；其對(duì)所傳遞的藥物分子或核酸起到保護(hù)作用，增加穩(wěn)定性，其外脂質(zhì)層可抵御免疫識(shí)別并促進(jìn)細(xì)胞膜的透過(guò)，經(jīng)配基修飾后可產(chǎn)生特定的體內(nèi)行為[9]。脂質(zhì)體的制備材料有卵磷脂（PC）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、硬脂酰胺（SA）、膽固醇及其衍生物等。類脂質(zhì)體是在制備工藝中以非離子表面活性劑代替磷脂的產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)功能和體內(nèi)代謝與脂質(zhì)體類似。類脂質(zhì)體的制備材料有單棕櫚山梨坦（Span-40）、單硬脂山梨坦（Span-60）、聚氧乙烯化膽甾醇（Solulan C-24）、卡波姆、殼聚糖和膽固醇等。

在生理?xiàng)l件下，角膜上皮細(xì)胞分泌一層帶負(fù)電荷的黏蛋白，故帶正電荷的脂質(zhì)體滴眼液可以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提高其生物利用度。Shafaa MW等[10]的研究以DPPC為膜材，設(shè)計(jì)出的帶有正電荷的噻嗎洛爾多室脂質(zhì)體（MLVs）可延長(zhǎng)眼部降壓作用160 h，在提高生物利用度的同時(shí)有效減少了藥物的全身毒副作用。Natarajan JV等[11]的研究通過(guò)薄膜分散法制備了載有拉坦前列素的蛋磷脂酰脂質(zhì)體；經(jīng)結(jié)膜下注射后，其降眼壓作用可維持90 d，且平均降壓達(dá)（4.8±1.5）mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），顯著高于每日局部給藥的降壓效果[（2.5±0.9）mmHg]。與脂質(zhì)體類似，以Span-60和膽固醇為膜材的酒石酸溴莫尼定/噻嗎洛爾也被證實(shí)可長(zhǎng)效降眼壓、無(wú)毒副作用[12]。同時(shí)，由于非離子表面活性劑可抑制細(xì)胞膜上的P糖蛋白，類脂質(zhì)體可降低細(xì)胞耐藥性，增加藥物吸收[13]。

2.1.2 納米乳 納米乳為由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑等以適當(dāng)比例自發(fā)形成的透明或半透明的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。納米乳中陰離子表面活性劑如琥珀酸二異辛酯磺酸鈉（AOT）等可溶解生物膜中的脂質(zhì)，增加角膜上皮細(xì)胞通透性；陽(yáng)離子表面活性劑如十六烷基三甲基溴化銨（HDTMA）、（2，3-二油?；?丙基）三甲基氯化銨（DOTAP）和SA等通過(guò)靜電作用，延長(zhǎng)藥物與角膜的作用時(shí)間[13-14]。此外，納米乳與淚膜脂質(zhì)層相互作用，穩(wěn)定淚膜，在結(jié)膜囊中可長(zhǎng)時(shí)間釋藥[15]。

納米乳可以分為水包油（O/W）、油包水（W/O）和雙連續(xù)相型（W/O/W或O/W/O）。Gallarate M等[16]以噻嗎洛爾為模型藥物，通過(guò)角膜渾濁及滲透實(shí)驗(yàn)對(duì)比單獨(dú)藥物和以AOT-75為乳化劑制成的陰離子型O/W納米乳的刺激性和角膜滲透率，結(jié)果顯示噻嗎洛爾制成納米乳后角膜滲透率顯著增加，且無(wú)刺激性產(chǎn)生。Morsi NM等[17]研發(fā)了一種新型醋甲唑胺納米乳眼部給藥劑型，通過(guò)調(diào)整處方中組分比例，確定了納米乳中水含量為39%時(shí)釋藥速度最快、角膜滲透性最強(qiáng)；體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)了該劑型比布林佐胺滴眼液作用時(shí)間更長(zhǎng)且降眼壓效果更好。

2.1.3 納米粒 納米粒為直徑介于1～100 nm的球形粒子，作為獨(dú)立單位有著獨(dú)特的藥物運(yùn)輸性能，其粒徑小，可完全透過(guò)多種生物膜和組織屏障，具有較高的比表面積和載藥量[18]。納米粒的制備方法有沉積法、乳化-溶劑蒸發(fā)法、離子凝膠法和界面聚合法等，制備方法影響其藥物負(fù)載方式[19]。納米粒的載體材料主要包括丙烯酸樹脂（ERL/ERS）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙二醇（PEG）、聚己內(nèi)酯（PCL）和聚乳酸（PLA）等。

Bhagav P等[20]通過(guò)乳化-溶劑蒸發(fā)法，以ERL 100和ERS 100為乳化劑，篩選出酒石酸溴莫尼定納米粒滴眼液的最優(yōu)處方；與市售滴眼液相比，患者對(duì)納米粒完全耐受，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）顯著增加，藥效持續(xù)時(shí)間從6 h增至72 h，且有效減少了使用頻次。Musumeci T等[21]通過(guò)PLGA-PEG聯(lián)合載體制備了褪黑素納米粒；其粒徑為100～400 nm，有效延長(zhǎng)了藥物在角膜前的滯留時(shí)間，持續(xù)降眼壓8 h（5 mmHg）。此外，β-受體拮抗藥倍他洛爾、碳酸酐酶抑制劑多佐胺的殼聚糖納米粒和膽堿能受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿的PLGA納米粒的相關(guān)研究，都取得了類似的結(jié)果[22]。體外研究表明，透明質(zhì)酸修飾的殼聚糖納米粒和葉酸修飾的PEG-b-PCL嵌段共聚物納米粒可靶向作用于CD44受體，顯著提高角、結(jié)膜上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的液相內(nèi)吞作用，提示納米粒具有作為青光眼基因治療載體的潛在可能性[23]。

2.1.4 納米晶體 藥物納米晶體指藥物直接或借助少量輔料形成的納米級(jí)高結(jié)晶度的晶體結(jié)構(gòu)，常用輔料包括高分子材料和表面活性劑（如泊洛沙姆和聚山梨醇酯）。納米晶體的特點(diǎn)是通過(guò)增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度和療效。在抗青光眼藥物中，碳酸酐酶抑制劑為脂溶性藥物，難以透過(guò)角膜親水性的基質(zhì)層，故將該類藥物制成相應(yīng)納米晶體劑型后，可提高局部給藥效果。

Gupta S等[24]以泊洛沙姆407為穩(wěn)定劑制備出佛司可林納米晶體混懸原位凝膠，眼壓可降低31%并持續(xù)12 h，明顯優(yōu)于普通混懸液。Tuomela A等[25]的研究考察了羥丙甲纖維素（HPMC）、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆F127和F68多種穩(wěn)定劑后，選用了HPMC并確定了以高速濕磨法制備布林佐胺納米晶體混懸液的處方工藝；該方法得到的布林佐胺混懸液降眼壓效果顯著優(yōu)于市售滴眼液，且無(wú)細(xì)胞毒性。

2.1.5 樹狀大分子 樹狀大分子是一種由聚合材料形成的三維立體分子結(jié)構(gòu)，具有大量對(duì)稱輻射狀官能團(tuán)分支，分子內(nèi)空腔可用于藥物貯存，作為藥物傳遞系統(tǒng)具有生物相容性好、無(wú)免疫性和靶向功能等優(yōu)點(diǎn)，可滿足抗青光眼藥物眼部給藥的需求[26]。常用的眼用樹狀大分子有聚酰胺-胺（PAMAM）、聚L-賴氨酸（PLL）、聚丙烯亞胺（PPI）和含磷樹枝狀大分子等[27]。

研究證實(shí)，卡替洛爾和溴莫尼定在制成樹狀大分子水凝膠后，溶解度、角膜滲透率均得到顯著提高，持續(xù)釋藥達(dá)72 h；其中季銨化修飾還能替代苯扎氯銨達(dá)到自身防腐的作用，且無(wú)眼表毒性[28]。新型PAMAM/PLGA混合樹狀大分子水凝膠眼部給藥系統(tǒng)可同時(shí)載2種抗青光眼藥物，其中以溴莫尼定和噻嗎洛爾為模型藥物時(shí)，在體外可持續(xù)釋藥35 d，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可持續(xù)4 d降眼壓（其降壓幅度均超18%），生物相容性良好，無(wú)刺激性[29]。樹狀大分子通過(guò)增加與角、結(jié)膜作用時(shí)間提高藥物滲透率，其作用機(jī)制尚不明確，可能與小窩蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)化和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞有關(guān)[27，30]。與納米粒類似，樹狀大分子有潛力成為青光眼基因治療給藥載體[31]。

2.2 保護(hù)視神經(jīng)的納米藥物

高眼壓對(duì)青光眼患者的視神經(jīng)造成損傷后，可通過(guò)多種因素引起大量RGCs的繼發(fā)凋亡，主要包括慢性局部缺血、氧化應(yīng)激、興奮性神經(jīng)毒性和營(yíng)養(yǎng)缺失等。再生醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，高眼壓造成的視神經(jīng)和RGCs損傷，可通過(guò)以下方法進(jìn)行控制：①抑制凋亡通路中關(guān)鍵蛋白如Caspase和Semaphorin；②抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體；③給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等[32]。上述治療的難點(diǎn)涉及了靶向給藥和蛋白類藥物長(zhǎng)效釋放等問(wèn)題，通過(guò)納米藥物則可較好地解決。

Sasaki H等[33]研發(fā)出一種PLL修飾的脂質(zhì)體，滴眼后可顯著提高眼后節(jié)藥物濃度，實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜靶向給藥，且對(duì)角、結(jié)膜無(wú)毒副作用，其最優(yōu)承載藥物分子量為15～30 kD，濃度為0.005%，在抑制RGCs凋亡、保護(hù)視神經(jīng)上具有較高的應(yīng)用價(jià)值。與此類似，載有經(jīng)熒光染料標(biāo)記質(zhì)粒的雙子表面活性劑磷脂納米粒（GL-NPs）以兩種方式眼部給藥后，玻璃體注射的納米粒主要分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，局部滴眼的納米粒主要分布于角膜緣、虹膜和結(jié)膜，提示其可以作為非侵入性神經(jīng)修復(fù)和基因治療的有效載體[34]。Checa-Casalengua P等[35]的研究將GDNF包裹進(jìn)PLGA/維生素E納米粒后，在體外可保持活性并連續(xù)釋藥3個(gè)月；在青光眼動(dòng)物模型中進(jìn)行玻璃體注射后，可顯著提高RGCs存活率，且藥效持續(xù)超過(guò)11周，有效緩解青光眼引起的視神經(jīng)病變。

2.3 抗纖維化的納米藥物

青光眼濾過(guò)術(shù)是除藥物以外降低患者眼內(nèi)壓最直接的治療方法，但術(shù)后濾過(guò)口處成纖維細(xì)胞的增殖、瘢痕的形成和膠原的沉積使濾過(guò)泡功能減退，成為手術(shù)失敗的主要原因，術(shù)后2年內(nèi)失敗率高達(dá)25%。因此，術(shù)中或術(shù)后使用抗纖維化藥物處理十分必要的?？估w維化藥物一般分為抗代謝藥、抗凝血藥、免疫抑制劑和生物制劑[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑、Rho激酶（ROCK）抑制劑等]4類。長(zhǎng)時(shí)間使用上述藥物可能會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性的低眼壓、角膜淺層血管化、眼內(nèi)炎甚至黃斑病變，而納米藥物給藥體系可以穩(wěn)定、緩慢地釋放藥物，有效減少并發(fā)癥產(chǎn)生。

Nagarwal RC等[36]通過(guò)離子凝聚法制備了載有5-氟尿嘧啶的殼聚糖包被海藻酸鈉-殼聚糖納米粒（CH-SA-CH-NPs），其可持續(xù)、緩慢釋藥，較藥物溶液直接給藥可顯著提高房水藥物濃度，且對(duì)眼部無(wú)刺激性。Occhiutto ML等[37]的研究考察紫杉醇納米乳在小梁切除術(shù)后抑制瘢痕生成的效果，術(shù)中分別于結(jié)膜下注射紫杉醇納米乳（1.5 mg）和絲裂霉素C（1.2 mg），術(shù)后28 d內(nèi)監(jiān)測(cè)濾泡形態(tài)和眼壓，28 d后通過(guò)組織學(xué)分析評(píng)價(jià)瘢痕生成和結(jié)膜、睫狀體毒性。結(jié)果表明，紫杉醇納米乳在眼壓控制、抗纖維化和抗血管生成方面與絲裂霉素C功效基本相當(dāng)，但其結(jié)膜、睫狀體毒性顯著低于絲裂霉素C，具有良好的臨床應(yīng)用前景。Peng R等[38]將貝伐單抗負(fù)載于PEG-PCL-PEG（PECE）水凝膠上，構(gòu)建貝伐單抗PECE水凝膠緩釋系統(tǒng)，于兔眼濾過(guò)術(shù)后前房注射。結(jié)果顯示，3周后該凝膠系統(tǒng)完全降解吸收且無(wú)炎癥、排斥反應(yīng)，能明顯降低兔術(shù)后的眼內(nèi)壓，濾過(guò)泡形態(tài)良好、功能正常，可明顯減少α-肌動(dòng)蛋白的表達(dá)和膠原蛋白沉積，并抑制瘢痕形成。

3 治療青光眼的納米藥物的不足

目前，大部分治療青光眼的納米藥物的研究處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，僅有少數(shù)應(yīng)用于臨床，如Novagali制藥公司的0.005%拉坦前列素陽(yáng)離子納米乳（商品名Catioprost?）在美國(guó)完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其特點(diǎn)是通過(guò)輔料中陽(yáng)離子表面活性劑抑菌，無(wú)防腐劑添加，眼表毒性低，與拉坦前列素滴眼液具有同等的降眼壓效果，但可減少42%患者的結(jié)膜充血[39]。而且，國(guó)內(nèi)外對(duì)于納米藥物的質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。納米藥物的藥學(xué)特性和載體材料對(duì)其毒理特性有著重要的影響：（1）納米藥物的粒徑會(huì)影響其體內(nèi)代謝特征；（2）高分子載體的生物相容性可能會(huì)影響細(xì)胞的分布、攝取甚至細(xì)胞膜通透性的改變，引起細(xì)胞內(nèi)成分變化，造成靶器官毒性效應(yīng)[40]。大部分眼部給藥系統(tǒng)的納米藥物使用的高分子載體材料被證明是安全、有效的，如PLGA和ERL/ ERS已通過(guò)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）認(rèn)證[41]。但由于眼部的特殊性和重要性，在評(píng)價(jià)相關(guān)治療青光眼的納米藥物安全性時(shí)，應(yīng)結(jié)合處方工藝和輔料質(zhì)量控制，同時(shí)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)和有效性等進(jìn)行全面評(píng)估[42]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的納米藥物被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于青光眼的治療中。與傳統(tǒng)降眼壓藥相比，納米藥物有著角結(jié)膜透過(guò)率高、眼表作用時(shí)間長(zhǎng)、長(zhǎng)期緩釋和靶向性好等優(yōu)點(diǎn)，可有效解決青光眼藥物治療中的眼后節(jié)靶向給藥和蛋白類藥物長(zhǎng)效釋放等難題，并減少防腐劑造成的眼表毒性。在保護(hù)視神經(jīng)方面，納米藥物可以為基因或蛋白類藥物提供高效載體，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞靶向的緩控釋給藥。對(duì)于青光眼術(shù)后的抗纖維化治療，納米藥物可顯著降低藥物的毒副作用，有效減少并發(fā)癥的發(fā)生。以納米藥物為載體的青光眼基因治療相對(duì)于病毒載體有著更好的安全性和有效性，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。因此，建立完整的藥理、毒理和安全性評(píng)價(jià)體系，使更多的抗青光眼納米藥物應(yīng)用于臨床，以及以納米藥物為載體的細(xì)胞靶向定位的青光眼基因治療，將是未來(lái)納米藥物治療青光眼的熱點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。

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（編輯：陶婷婷）

R944.9；R988.1

A

1001-0408（2017）11-1573-05

2016-06-27

2016-09-22）

＊主管藥師，博士。研究方向：眼科分子藥理學(xué)。電話：022-27313336-80175。E-mail：chen_mach@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：新型的眼部給藥方式。電話：022-27313336-80162。E-mail：lmxing1964@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.39