肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察

王海存，王萌萌，曹 旸（鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州 450099）

肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察

王海存＊，王萌萌，曹 旸（鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州 450099）

目的：觀察肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法：選取我院2011年4月－2013年4月的晚期原發(fā)性肝癌患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者均行肝動脈化療栓塞術(shù)。對照組患者術(shù)后給予奧沙利鉑注射液0.08 g/m2，經(jīng)導(dǎo)管動脈泵注，4 h內(nèi)泵注完畢；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予替吉奧膠囊40 mg/m2，po，bid。兩組患者均治療4個月。觀察兩組患者臨床療效、肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）]和甲胎蛋白（AFP）水平，記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況以及隨訪1、2、3年的生存率。結(jié)果：治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的疾病控制率（78.33%）和臨床受益率（93.33%）均明顯高于對照組（48.33%和71.67%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者ALT、AST、TBIL和DBIL水平均明顯升高，但觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者AFP水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者隨訪1、2、3年的生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌患者療效較好，且安全性好。

聯(lián)合化療；肝動脈化療栓塞術(shù)；原發(fā)性肝癌；替吉奧；奧沙利鉑；療效

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，病死率居第1位[1]。原發(fā)性肝癌早期癥狀較為隱匿，約60%～80%的患者初診時已失去手術(shù)機(jī)會。晚期原發(fā)性肝癌患者動脈化療栓塞術(shù)后的中位生存時間較常規(guī)化療可延長3～5個月[2]，但是，動脈化療栓塞術(shù)的療效個體差異較大，在消除腫瘤病灶和控制病情進(jìn)展方面仍不能滿足臨床需求[3]。原發(fā)性肝癌患者動脈化療栓塞術(shù)后輔助化療逐漸得到臨床認(rèn)可，但具體化療方案尚無指南進(jìn)行推薦。本研究觀察了肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌的療效和安全性，以其為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]者；（2）符合《2010年美國肝病年會（AASLD）肝細(xì)胞癌診療指南》中無法行手術(shù)切除的患者[5]；（3）Karnofsky（KPS）評分≥70分；（4）預(yù)測生存時間＞3個月；（5）年齡為40～70歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過放化療者；（2）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞80 U/L，且無法改善者；（3）嚴(yán)重感染且無法控制者；（4）肝外轉(zhuǎn)移者；（5）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；（6）存在動脈栓塞術(shù)禁忌證者；（7）臨床資料不全者。

1.2 研究對象

選取我院2011年4月－2013年4月的晚期原發(fā)性肝癌患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均行肝動脈化療栓塞術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動脈穿刺插管至腸系膜上動脈，造影觀察有無門靜脈狹窄或阻塞，判斷瘤栓形成情況。通過腹腔動脈造影明確腫瘤供血動脈情況和腫瘤的大小、位置、數(shù)量和染色情況，選擇腫瘤供血動脈行化療藥物灌注，染色明顯腫瘤組織采用碘化油進(jìn)行栓塞?；熕幬锓桨笧榉蜞奏ぷ⑸湟海ㄉ蜿査幋罄自噬纤帢I(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21021858，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）0.5 mg/m2+注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg]40 mg/m2。對照組患者術(shù)后給予奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050962，規(guī)格：100 mL∶0.1 g）0.08 g/m2，經(jīng)導(dǎo)管動脈泵注，4 h內(nèi)泵注完畢；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg與奧替拉西鉀19.6 mg）40 mg/m2， po，bid（餐后），連用14 d后停藥7 d再進(jìn)行下一療程。兩組患者均治療4個月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]——完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失并維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小≥50%但未消失，并維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮?。?0%或增大≤25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；臨床受益率＝（CR例數(shù)+ PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）測定兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)[ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）]和甲胎蛋白（AFP）水平。分別于術(shù)前和術(shù)后3個月抽取患者空腹靜脈血檢測，檢測儀器采用美國Beckman Coulter公司AU5800全自動生化分析儀。（3）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。（4）隨訪3年，記錄兩組患者術(shù)后隨訪1、2、3年的生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的疾病控制率（78.33%）和臨床受益率（93.33%）均明顯高于對照組（48.33%和71.67%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ALT、AST、TBIL和DBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均明顯升高，但觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后8．12±3．04＊7．05±2．16＊#n 60 60 ALT，U/L治療前46．38±3．44 46．57±3．49治療后55．15±4．51＊52．40±3．64＊#AST，U/L治療前42．55±5．32 42．70±5．40治療后65．10±9．48＊57．37±7．92＊#TBIL，μmol/L治療前19．03±1．21 19．12±1．25治療后22．33±1．97＊20．81±2．44＊#DBIL，μmol/L治療前5．34±1．71 5．18±1．63

2.3 兩組患者治療前后AFP水平比較

治療前，兩組患者AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者AFP水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后AFP水平比較見表4。

表4 兩組患者治療前后AFP水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of AFP level between 2 groups before and after treatment（±s，μg/L）

表4 兩組患者治療前后AFP水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of AFP level between 2 groups before and after treatment（±s，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后1 398．15±226．51＊715．42±139．64＊#組別對照組觀察組n 60 60治療前4 154．38±824．61 4 073．97±815．37

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)炎和手足綜合征等。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

2.5 兩組患者隨訪期生存率比較

觀察組患者隨訪1、2、3年的生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 兩組患者隨訪期生存率比較[例（%%）]Tab 6 Comparison of survival rate between 2 groups [case（%%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌患者早期手術(shù)治療是臨床首選的治療方案，但僅有20%～40%的患者符合手術(shù)切除指征[6]，且原發(fā)性肝癌患者行全身化療疾病控制效果較差。動脈化療栓塞術(shù)通過選擇性阻斷肝癌病灶血流供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞缺血凋亡，且對周圍正常肝組織無明顯影響；且化療藥物同期注入還可加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的抑殺效應(yīng)，在促進(jìn)腫瘤病灶清除和降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面具有優(yōu)勢[7]。朱川等[8]的研究顯示，中晚期原發(fā)性肝癌患者接受動脈化療栓塞術(shù)治療后總生存時間可延長7～11個月。但是，肝動脈存在較高的解剖變異率，以及受到門靜脈供血和病灶側(cè)支循環(huán)形成等因素影響，單純動脈化療栓塞術(shù)無法徹底清除腫瘤組織，同時局部缺血缺氧刺激還可導(dǎo)致機(jī)體血管內(nèi)皮生長因子合成釋放增多，加快病灶新生血管形成，嚴(yán)重影響療效[9]。重復(fù)行動脈化療栓塞術(shù)可在一定程度上提高腫瘤組織清除效果，但遠(yuǎn)期肝功能衰竭風(fēng)險使其臨床使用受限[10]。

中晚期原發(fā)性肝癌患者動脈栓塞術(shù)后輔助化療對于控制病情進(jìn)展、延長生存時間具有重要意義[11]。奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，可高效結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA形成異常復(fù)合體，干擾遺傳物質(zhì)復(fù)制和必需蛋白質(zhì)合成進(jìn)程，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[12]。但Jeong Y等[13]的研究認(rèn)為，動脈栓塞術(shù)后單藥化療降低晚期肝癌患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的效果欠佳，患者生存時間較單純動脈栓塞術(shù)并未見明顯延長，聯(lián)合方案是否可使晚期肝癌患者獲得更佳的臨床受益尚缺乏相關(guān)證據(jù)。本研究在奧沙利鉑基礎(chǔ)上給予替吉奧，替吉奧作為新型氟尿嘧啶類口服化療藥物，其主要成分為替加氟、吉美斯特和奧替拉西鉀。其中，替加氟經(jīng)肝藥酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮腫瘤抑殺作用；吉美嘧啶可降低二氫嘧啶脫氫酶（DPD）分解酶活性，提高血漿5-FU濃度；奧替拉西鉀可與乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷5-FU轉(zhuǎn)為5-FUMP，在提高體內(nèi)5-FU濃度和延長藥物作用時間方面效果確切[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率和臨床受益率均明顯高于對照組，且觀察組患者隨訪1、2、3年生存率均明顯高于對照組，提示聯(lián)合化療方案輔助用于晚期原發(fā)性肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后在消除腫瘤病灶、控制病情進(jìn)展和延長生存時間等方面優(yōu)勢明顯。觀察組患者治療后肝功能指標(biāo)水平、AFP水平均明顯低于對照組，提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案有助于改善晚期原發(fā)性肝癌患者的肝臟功能，下調(diào)AFP水平，這可能是該方案具有更佳臨床療效的重要機(jī)制之一。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示該方案并未導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險的上升，安全性好。

綜上所述，肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌患者療效較好，且安全性好。但本研究納入樣本量較小，仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心研究加以證實。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Oxaliplatin Combined with Tegafur in the Treatment of Advanced Primary Hepatic Carcinoma after Transcatheter Arterial Chemoembolization

WANG Haicun，WANG Mengmeng，CAO Yang（Dept.of Medical Oncology，Zhengzhou Third People’s Hospital，Zhengzhou 450099，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of oxaliplatin combined with tegafur in the treatment of advanced primary hepatic carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization（TACE）.METHODS：120 patients with advanced primary hepatic carcinoma were selected from our hospital during Apr.2011-Apr.2013，and then divided into control group and observation group according to random number table，with 60 cases in each group.Both groups received TACE.Control group was given Oxaliplatin injection 0.08 g/m2after surgery via catheter arterial puming，within 4 h；observation group was additionally given Tegafur capsules 40 mg/m2，po，bid，on the basis of control group.Both group received treatment for 4 months.Clinical efficacy，hepatic function indexes[ALT，AST，TBIL，DBIL]and alpha-fetoprotein（AFP）level were observed in 2 groups；the occurrence of ADR during treatment was recorded as well as 1-year，2-year，3-year follow-up survival rates.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in hepatic function indexes and AFP（P＞0.05）.After treatment，disease control rate（78.33%）and clinical benefit rate（93.33%）of observation group were significantly higher than those of control group（48.335，71.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The levels of ALT，AST，TBIL and DBIL in 2 groups were increased significantly，while the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.AFP level of 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.1-year，2-year，3-year follow-up survival rates of observation group were significant higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Oxaliplatin combined with tegafur is effective for advanced primary hepatic carcinoma after TACE with good safety.

Combined chemotherapy；Transcatheter arterial chemoembolization；Primary hepatic carcinoma；Tegafur；Oxaliplatin；Therapeutic efficacy

R735.7

A

1001-0408（2017）11-1555-04

2016-09-01

2017-02-06）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤內(nèi)科。電話：0371-66905457。E-mail：46613975@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.34