肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機制的研究進展①

郭永強，李森，張海鴻，伍亞民

肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機制的研究進展①

郭永強1,2，李森1，張海鴻2，伍亞民1

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是最常見的一種運動神經(jīng)元疾病，分為家族性和散發(fā)性。一般認為，ALS的發(fā)病機制主要包括基因突變、氧化應(yīng)激、興奮毒性、線粒體異常和免疫炎癥反應(yīng)等。這些發(fā)病機制之間相互聯(lián)系，相互影響，最終引起了以運動神經(jīng)系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)病變。

肌萎縮側(cè)索硬化；發(fā)病機制；基因突變；氧化應(yīng)激；興奮毒性；線粒體異常；免疫炎癥反應(yīng)；綜述

[本文著錄格式]郭永強，李森，張海鴻，等.肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機制的研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2017,23(6): 685-689.

CITED AS:Guo YQ,Li S,Zhang HO,et al.Advance in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(6):685-689.

運動神經(jīng)元疾病(motor neuron disease)是一類選擇性侵犯脊髓前角運動神經(jīng)元、腦干運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細胞和錐體束的漸進性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要分四類：肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹和原發(fā)性側(cè)索硬化。ALS是最常見的運動神經(jīng)元疾病，年發(fā)病率為(2～3)/10萬[1]，根據(jù)是否具有家族史，分為家族性(familial amyotrophic lateral sclerosis,fALS)和散發(fā)性(sporadic amyotrophic lateral sclerosis,sALS)，其中fALS約占5%～10%，sALS約占90%～95%[2]。

ALS的主要特征是上下運動神經(jīng)元受侵犯，主要表現(xiàn)為延髓和肢體受累的癥狀，前者約占25%，后者約占70%，還有5%的患者表現(xiàn)為軀體其他部位受累。ALS的典型臨床表現(xiàn)為進行性痙攣、反射亢進、肌無力及肌萎縮等，首發(fā)癥狀多為肢體力弱、構(gòu)音障礙和吞咽困難，不典型的表現(xiàn)有體質(zhì)量減輕、情緒失常及認知障礙等，可見ALS引起的是多系統(tǒng)功能障礙[3]。ALS的病程呈進行性發(fā)展，多數(shù)患者于起病后2～5年內(nèi)死亡[4]，導(dǎo)致患者死亡的主要原因是呼吸肌麻痹。

ALS具有致死性、預(yù)后差的特點，自1869年由Charcot首次提出至今仍無有效的治療措施，這與其復(fù)雜的發(fā)病機制密切相關(guān)。目前ALS的發(fā)病機制仍不明確，各基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出不同學(xué)說，主要有基因突變、神經(jīng)興奮毒性、線粒體異常、氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)等。本文就ALS發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀及進展進行綜述，為臨床有效治療ALS提供思路和線索。

1 基因突變

自從在fALS患者中發(fā)現(xiàn)基因突變后，學(xué)者們圍繞基因突變與ALS發(fā)病機制展開廣泛探索與研究。近年來不斷有ALS發(fā)病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，迄今報道的約有20種[5]，其中SOD1、TARTDP、FUS、ANG和OPTN這5種基因突變后可引起典型的疾病表型[2]。

目前，編碼銅-鋅超氧化物歧化酶(Cu,Zn-superoxide dismutase,superoxide dismutase-1,SOD1)的基因突變在ALS中研究最多。SOD1是腦脊液中SOD的主要活性成分，參與清除超氧陰離子的歧化反應(yīng)和過氧化亞硝酸離子介導(dǎo)的酪氨酸硝化反應(yīng)。fALS患者中有近20%存在SOD1突變，突變類型達160余種；sALS患者中也有約5%發(fā)生SOD1突變[2,6-7]。Prudencio等[8]通過研究轉(zhuǎn)染40多種SOD1突變基因的過表達細胞模型發(fā)現(xiàn)，這些異常表達的SOD1發(fā)生錯誤折疊和在細胞內(nèi)形成不溶性蛋白聚集體的趨勢增加?；蛲蛔兊腟OD1在翻譯后修飾過程中發(fā)生錯誤折疊，形成的異常二級結(jié)構(gòu)影響Cu2+與Zn2+結(jié)合，致使其在細胞內(nèi)的穩(wěn)定性降低而異常聚集形成蛋白聚集體[7]。研究發(fā)現(xiàn)野生型SOD1也會因錯誤折疊而在細胞內(nèi)異常聚集[9]。最近，有學(xué)者以表達G85R-SOD1的轉(zhuǎn)基因鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)運動神經(jīng)元中開始出現(xiàn)異常SOD1蛋白聚集體時，實驗動物也開始出現(xiàn)運動缺陷[10]，提示這些異常蛋白聚集體可能參與ALS發(fā)病。目前，異常SOD1蛋白聚集體參與ALS發(fā)病的具體機制還不完全清楚。一般認為，異常SOD1蛋白聚集可引起線粒體功能紊亂和蛋白質(zhì)合成障礙，并影響神經(jīng)元軸漿運輸及細胞功能[11]。

TARTDP基因編碼TDP-43(transactive response DNA binding protein 43 kDa)。TDP-43是人體內(nèi)廣泛存在的一類DNA轉(zhuǎn)錄抑制因子，在脊髓運動神經(jīng)元中的主要功能是與低分子量微絲的mRNA結(jié)合而影響微絲及細胞支架形成[12]。TARTDP基因突變在fALS中占約5%～10%[2]，以M337V和Q331K突變最常見，其表達的異常TDP-43在ALS的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[13]。最新研究表明，在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中過表達的TDP-43可加劇運動神經(jīng)元退變[14]。目前，突變的TDP-43引起運動神經(jīng)元退變的具體機制還不清楚，可能與其生物功能改變或在細胞中異常沉積有關(guān)。

FUS基因編碼的是一類多功能蛋白，主要參與基因轉(zhuǎn)錄和表達的調(diào)控。FUS基因突變在fALS中約占5%[2]。ANG是一類低氧應(yīng)答基因，編碼血管生成素及相關(guān)核糖核酸酶。ANG突變在fALS中約占1%。OPTN基因編碼視神經(jīng)病變誘導(dǎo)反應(yīng)蛋白，其發(fā)生突變后，表達異常的視神經(jīng)病變誘導(dǎo)反應(yīng)蛋白因抑制核因子(nuclear factor,NF)-kB基因的功能丟失而參與ALS發(fā)病[15]。

2 氧化應(yīng)激

過去在對ALS死者進行尸檢時發(fā)現(xiàn)，脊髓和大腦運動皮層標(biāo)本中羰基衍生物水平升高，而這類物質(zhì)的產(chǎn)生與一些氨基酸的直接氧化有關(guān)[16]。也有文獻報道，ALS患者脊髓運動神經(jīng)元中3-硝基酪氨酸水平升高，提示神經(jīng)元中由過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的酪氨酸硝化反應(yīng)發(fā)生異常[17]。后來，在ALS患者血漿及腦脊液中還檢測到蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)的氧化標(biāo)志物水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，在ALS中存在著由氧化應(yīng)激引起的組織損傷及細胞生物學(xué)功能改變。氧化應(yīng)激是因為機體內(nèi)自由基及其產(chǎn)物水平超過抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力和/或抗氧化防御系統(tǒng)功能下降所致，而在ALS中導(dǎo)致這一結(jié)果的始動因素還不清楚?；钚匝趸鶊F是體內(nèi)主要的自由基，大部分是由線粒體膜上氧化呼吸鏈中逸出的電子被O2和HO-結(jié)合產(chǎn)生，還有一小部分來源于細胞質(zhì)黃嘌呤氧化酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細胞色素P450系統(tǒng)的氧化作用[18]。

氧化應(yīng)激易造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，一方面是由于神經(jīng)元細胞膜耗氧量高，且含有大量多不飽和脂肪酸和高濃度氧化還原活性的過渡金屬，另一方面是由于其所含抗氧化物相對不足[17]。DeCoteau等[19]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射氧化鈰納米顆粒能改善ALS轉(zhuǎn)基因鼠的肌力并延長其壽命，而氧化鈰納米顆粒具有抗自由基的功能，因此推斷氧化應(yīng)激可能參與ALS發(fā)病。自由基可通過破壞細胞膜及其中的離子通道引起細胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂，也可作用于細胞膜中的脂肪酸而改變細胞膜的流動性，進而導(dǎo)致電壓門控Ca2+通道的二次聚集或過度激活[20]；活性氧基團可作用于1,4,5-三磷酸肌醇和利魯唑受體以及位于肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上具有ATP酶活性的Ca2+轉(zhuǎn)運體，導(dǎo)致Ca2+釋放增加而攝取減少，最終引起細胞內(nèi)Ca2+超載[21]。神經(jīng)元中升高的Ca2+可過度激活鈣蛋白酶和半胱天冬酶(caspase)而引起神經(jīng)元損傷及凋亡。

3 谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性遞質(zhì)，正常情況下與突觸后膜離子型N-甲基天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙氨酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受體結(jié)合引起突觸后膜興奮，但其過度興奮會對突觸后神經(jīng)元及周圍組織產(chǎn)生興奮毒性。早期研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者血漿中谷氨酸水平較正常升高，因此在ALS發(fā)病機制中提出了谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性一說。后來也有學(xué)者觀察到ALS患者腦脊液中谷氨酸與天冬氨酸水平都較正常升高[22]。在30 d ALS轉(zhuǎn)基因鼠的脊髓中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸基礎(chǔ)釋放水平及刺激釋放水平均升高[23]。谷氨酸水平異常升高并非由單一因素所致，而是與多種因素相關(guān)。多數(shù)ALS患者大腦運動皮層和脊髓中興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體2(excitatory amino acid transporter 2,EAAT2)水平降低，而突觸間隙的谷氨酸主要是由EAAT1和EAAT2攝取，因此，突觸間隙谷氨酸含量升高可能與EAAT2水平降低有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，在ALS轉(zhuǎn)基因鼠的運動神經(jīng)元中，突觸前膜的突觸蛋白Ⅰ(Synapsin I,Syn-Ⅰ)磷酸化水平增加，這一改變可增加突觸前膜中待釋放囊泡的數(shù)量并促進囊泡融合，進而維持刺激誘導(dǎo)的谷氨酸釋放[24]。最近，Bonifacino等[23]在觀察出現(xiàn)癥狀前的G93A-SOD1轉(zhuǎn)基因鼠時發(fā)現(xiàn)，不但節(jié)前神經(jīng)末端Syn-Ⅰ磷酸化水平增加，而且Syn-Ⅰ和肌動蛋白表達也增加，但糖原合成酶3的表達卻下降，這些變化可能與谷氨酸的異常釋放有關(guān)。突觸間隙升高的谷氨酸，除了與突觸后膜受體結(jié)合外，還有一部分通過谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)進入突觸前膜[25]，進而增加突觸前膜中谷氨酸的儲備。

此外，突觸后膜上AMPA受體異常也與ALS發(fā)病有關(guān)。正常情況下，突觸后膜AMPA受體對Ca2+不通透；但當(dāng)其亞基GluR2丟失時，便可允許Ca2+通透進入突觸后神經(jīng)元[26]，進而產(chǎn)生谷氨酸興奮效應(yīng)。在ALS患者運動神經(jīng)元中就存在GluR2低表達及其mRNA低轉(zhuǎn)錄的現(xiàn)象。

突觸間隙谷氨酸水平升高可致NMDA受體過度激活，引起持續(xù)性Na+和Ca2+內(nèi)流并消耗大量ATP，同時激活多聚ADP核糖聚合酶，導(dǎo)致線粒體酶底物供應(yīng)及葡萄糖利用障礙，使其對細胞呼吸的刺激下降，進而引起線粒體功能紊亂及運動神經(jīng)元的退變死亡[27]。目前認為，谷氨酸是通過激活Ca2+依賴酶和誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生來損傷運動神經(jīng)元的[2]。

4 線粒體異常

在ALS病變中，存在運動神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常。早期的研究者在ALS患者脊髓標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，運動神經(jīng)元線粒體中檸檬酸合成減少，且氧化呼吸鏈復(fù)合體活性降低。異常線粒體并不是在ALS病程中產(chǎn)生的，而是參與了疾病發(fā)展，最直接的證據(jù)就是在未出現(xiàn)癥狀和病理變化的ALS轉(zhuǎn)基因鼠的運動神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了異常線粒體[28]。

大量研究表明，ALS中線粒體功能異常與蛋白異常沉積有關(guān)；這些異常沉積的蛋白既有SOD1、TARTDP、FUS等基因突變后的表達產(chǎn)物，也有其野生型發(fā)生錯誤修飾及折疊的產(chǎn)物；線粒體內(nèi)異常沉積的蛋白可通過作用于線粒體膜而影響其功能[29]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，發(fā)生錯誤折疊的SOD1異常沉積在線粒體中，可作用于線粒體膜的通道蛋白，影響線粒體與胞質(zhì)間的離子和蛋白交換，進而影響線粒體功能[30]。

線粒體的結(jié)構(gòu)異常是在ALS患者尸體的肌內(nèi)神經(jīng)和脊髓前角運動神經(jīng)元中被發(fā)現(xiàn)。Sasaki等[31]用電子顯微鏡觀察到線粒體嵴及內(nèi)膜存在結(jié)構(gòu)異常。生理狀態(tài)下，線粒體正常功能的維持有賴于其根據(jù)細胞生理需求對自身形態(tài)不斷進行調(diào)節(jié)，一旦這一功能發(fā)生異常，就會影響細胞的正常功能甚至導(dǎo)致其退變死亡。

線粒體的形態(tài)調(diào)節(jié)是其融合與分裂共同作用的結(jié)果，而在ALS模型鼠的運動神經(jīng)元中卻發(fā)現(xiàn)，參與線粒體分裂的蛋白因子增多，而參與其融合的蛋白因子減少[32]，這一發(fā)現(xiàn)解釋了在SOD1和TDP-43突變的兩種轉(zhuǎn)基因鼠運動神經(jīng)元中出現(xiàn)的大量線粒體碎片的來源。研究表明，與ALS發(fā)病有關(guān)的線粒體異常包括形態(tài)改變、能量合成與運輸障礙，以及受損細胞器清除和Ca2+緩沖等功能異常[33-34]。

5 免疫炎癥反應(yīng)

從在ALS死者大腦運動皮層及脊髓中發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)細胞異常聚集，到認識到免疫炎癥反應(yīng)與ALS發(fā)病有關(guān)，經(jīng)歷了漫長的探索。最初，Charcot在ALS死者的脊髓側(cè)索中發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕[35]，而神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕是由星形膠質(zhì)細胞增生形成，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥反應(yīng)的結(jié)局。后來對ALS死者尸檢時也發(fā)現(xiàn)，在皮質(zhì)脊髓束及脊髓灰質(zhì)的很多部位都存在大量星形膠質(zhì)細胞。雖然星形膠質(zhì)細胞不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中真正的免疫細胞，但它可產(chǎn)生機體固有免疫的物質(zhì)成分[36]。

小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細胞，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損時可被激活。文獻報道，ALS患者大腦運動皮層中有大量被激活的小膠質(zhì)細胞[37]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者與相同年齡段的正常健康人相比，腦脊液中促炎因子含量升高[38-39]。由此可見，在ALS的病理變化中存在炎癥反應(yīng)。Dahlke等[40]在ALS小鼠模型的運動皮層中發(fā)現(xiàn)，有大量被激活的星形膠質(zhì)細胞和分泌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎因子的小膠質(zhì)細胞，并在相同部位檢測到了caspase-3，因此推斷，炎癥反應(yīng)在ALS中是通過促炎因子激活caspase-3的途徑引起運動神經(jīng)元退變和凋亡的。

除炎癥反應(yīng)外，免疫反應(yīng)也可能參與ALS發(fā)病。文獻報道，血清中有20種抗原可與ALS患者產(chǎn)生的高活性IgG結(jié)合，且這20種血清抗原鑒別ALS的特異性達100%，敏感性達99.9%[41]。ALS患者血清或腦脊液中抗運動神經(jīng)元抗體可與運動神經(jīng)元細胞膜的電壓門控Ca2+通道結(jié)合，引起胞漿及軸突末梢Ca2+水平升高，進而導(dǎo)致運動神經(jīng)元的損傷及凋亡[42]。然而，最近也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在ALS的G93A-C57SOD1轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)，受損的運動神經(jīng)元可招募免疫細胞而延緩肌肉的去神經(jīng)化[43]。可見，免疫反應(yīng)在ALS病程中的作用并不是單一的。

6 治療

目前，并無ALS的有效治療措施。國際上普遍認可的ALS治療藥物是由美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的苯并噻唑類谷氨酸鹽拮抗劑利魯唑，但其作用有限，并不能逆轉(zhuǎn)受損運動神經(jīng)元的病理改變。臨床也有應(yīng)用B族維生素、維生素E以及傳統(tǒng)中藥等治療ALS的案例，但療效并不確切。其他如抗炎及免疫抑制等治療措施也未獲得預(yù)期效果。雖然有關(guān)抗氧化治療的系統(tǒng)評價得出的結(jié)論是抗氧化藥物的應(yīng)用并不能改善ALS患者的預(yù)后[44]，但氧化鈰納米顆粒在試驗中卻被發(fā)現(xiàn)可延長ALS模型鼠的存活時間[19]。Wormser等[38]發(fā)現(xiàn)ALS患者腦脊液中α1抗胰蛋白酶水平降低，因此提出應(yīng)用α1抗胰蛋白酶治療ALS的新思路，但其臨床療效及應(yīng)用價值還待進一步證實。神經(jīng)干細胞移植被認為是一項治療ALS的可能措施，但臨床試驗治療結(jié)果并不理想[45]。由于缺乏安全依據(jù)以及對客觀結(jié)果和反例的全面系統(tǒng)的報道，神經(jīng)干細胞移植目前還不能應(yīng)用于臨床治療ALS。

7 小結(jié)與展望

ALS的發(fā)病機制十分復(fù)雜，各機制之間相互聯(lián)系、相互影響，最終導(dǎo)致以運動神經(jīng)系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)病變。雖然這些機制被認為可能參與了ALS的發(fā)病，但其導(dǎo)致運動神經(jīng)元病變的具體途徑還不完全清楚。除了這些可能的機制外，ALS的發(fā)病還與性別、年齡、特殊物質(zhì)接觸史及運動和勞動強度等因素有關(guān)?？梢?，ALS發(fā)病及病程進展是多因素影響下多機制共同作用的結(jié)果。目前，實驗室主要以fALS動物模型——SOD1突變的轉(zhuǎn)基因鼠為ALS的研究對象，而臨床上fALS僅占5%～10%，這在一定意義上限制了實驗研究的臨床意義。雖然利魯唑治療ALS在國際上得到認可，但其作用有限，并不能逆轉(zhuǎn)受損運動神經(jīng)元的病理改變。因此，尋找和應(yīng)用更具代表性的實驗動物模型，積極探索其發(fā)病機制，采取結(jié)合各發(fā)病機制的綜合治療和針對不同患者發(fā)病危險因素的個體化治療是未來ALS研究和治療的發(fā)展方向。

[1]Zarei S,Carr K,Reiley L,et al.A comprehensive review of amyotrophic lateral sclerosis[J].Surg Neurol Int,2015,6(1): 171.

[2]Kiernan MC,Vucic S,Cheah BC,et al.Amyotrophic lateral sclerosis[J].Lancet,2011,377(9769):942-955.

[3]Swinnen B,Robberecht W.The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nat Rev Neurol,2014,10(11): 661-670.

[4]Couthouis J,Raphael AR,Daneshjou R,et al.Targeted exon capture and sequencing in sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J].PLoS Genet,2014,10(10):e1004704.

[5]Maruyama H,Morino H,Kawakami H.[Causative genes for amyotrophic lateral sclerosis][J].[in Japanese].Brain Nerve, 2016,68(9):1081-1086.

[6]Trias E,Ibarburu S,Barreto-Nú?ez R,et al.Significance of aberrant glial cell phenotypes in pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurosci Lett,2016,636:27-31.

[7]Ayers JI,McMahon B,Gill S,et al.Relationship between mutant SOD1 maturation and inclusion formation in cell models[J].J Neurochem,2017,140(1):140-150.

[8]Prudencio M,Hart PJ,Borchelt DR,et al.Variation in aggregation propensities among ALS-associated variants of SOD1:correlation to human disease[J].Hum Mol Genet,2009,18(17): 3217-3226.

[9]Chattopadhyay M,Nwadibia E,Strong CD,et al.The disulfide bond,but not zinc or dimerization,controls initiation and seeded growth in amyotrophic lateral sclerosis-linked Cu,Zn superoxide dismutase(SOD1)fibrillation[J].J Biol Chem,2015, 290(51):30624-30636.

[10]Ayers JI,Fromholt SE,O'Neal VM,et al.Prion-like propagation of mutant SOD1 misfolding and motor neuron disease spread along neuroanatomical pathways[J].Acta Neuropathol, 2016,131(1):103-114.

[11]Bruijn LI,Miller TM,Cleveland DW.Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS[J].Annu Rev Neurosci,2004,27:723-749.

[12]Wang I,Wu LS,Chang HY,et al.TDP-43,the signature protein of FTLD-U,is a neuronal activity-responsive factor[J].J Neurochem,2008,105(3):797-806.

[13]Gendron TF,Rademakers R,Petrucelli L.TARDBP mutation analysis in TDP-43 proteinopathies and deciphering the toxicity of mutant TDP-43[J].J Alzheimers Dis,2013,33(s1): S35-S45.

[14]Lu Y,Tang C,Zhu L,et al.The overexpression of TDP-43 protein in the neuron and oligodendrocyte cells causes the progressive motor neuron degeneration in the SOD1 G93A transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Int J Biol Sci,2016,12(9):1140-1149.

[15]Maruyama H,Kawakami H.Optineurin and amyotrophic lateral sclerosis[J].Geriatr Gerontol Int,2013,13(3):528-532.

[16]Patai R,Nógrádi B,Engelhardt JI,et al.Calcium in the pathomechanism of amyotrophic lateral sclerosis-Taking center stage?[J].Biochem Biophys Res Commun,2017,483(4): 1031-1039.

[17]D'Amico E,Factor-Litvak P,Santella RM,et al.Clinical perspective on oxidative stress in sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J].Free Radical Bio Med,2013,65:509-527.

[18]Barber SC,Shaw PJ.Oxidative stress in ALS:key role in motor neuron injury and therapeutic target[J].Free Radical Biol Med,2010,48(5):629-641.

[19]DeCoteau W,Heckman KL,Estevez AY,et al.Cerium oxide nanoparticles with antioxidant properties ameliorate strength and prolong life in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nanomedicine,2016,12(8):2311-2320.

[20]Melachroinou K,Xilouri M,Emmanouilidou E,et al.Deregulation of calcium homeostasis mediates secreted α–synuclein-induced neurotoxicity[J].Neurobiol Aging,2013,34(12): 2853-2865.

[21]Kiselyov K,Muallem S.ROS and intracellular ion channels[J].Cell Calcium,2016,60(2):108-114.

[22]Wuolikainen A,Moritz T,Marklund SL,et al.Disease-related changes in the cerebrospinal fluid metabolome in amyotrophic lateral sclerosis detected by GC/TOFMS[J].PLoS One,2011,6 (4):e17947.

[23]Bonifacino T,Musazzi L,Milanese M,et al.Altered mechanisms underlying the abnormal glutamate release in amyotrophic lateral sclerosis at a pre-symptomatic stage of the disease[J].Neurobiol Dis,2016,95:122-133.

[24]Milanese M,Zappettini S,Onofri F,et al.Abnormal exocytotic release of glutamate in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].J Neurochem,2011,116(6):1028-1042.

[25]Tani H,Dulla CG,Farzampour Z,et al.A local glutamate-glutaminecyclesustainssynapticexcitatorytransmitterrelease[J].Neuron,2014,81(4):888-900.

[26]Vucic S,Rothstein JD,Kiernan MC.Advances in treating amyotrophic lateral sclerosis:insights from pathophysiological studies[J].Trends Neurosci,2014,37(8):433-442.

[27]Rueda CB,Llorente-Folch I,Traba J,et al.Glutamate excitotoxicity and Ca2+-regulation of respiration:Role of the Ca2+activated mitochondrial transporters(CaMCs)[J].Biochim BiophysActa,2016,1857(8):1158-1166.

[28]Magrané J,Cortez C,Gan WB,et al.Abnormal mitochondrialtransport and morphology are common pathological denominators in SOD1 and TDP43 ALS mouse models[J].Hum Mol Genet,2014,23(6):1413-1424.

[29]Salehi M,Nikkhah M,Ghasemi A,et al.Mitochondrial membrane disruption by aggregation products of ALS-causing superoxide dismutase-1 mutants[J].Int J Biol Macromol,2015, 75:290-297.

[30]Israelson A,Arbel N,Da Cruz S,et al.Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inheritedALS[J].Neuron,2010,67(4):575-587.

[31]Sasaki S,Iwata M.Mitochondrial alterations in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neuropathol Exp Neurol,2007,66(1):10-16.

[32]Liu W,Yamashita T,Tian F,et al.Mitochondrial fusion and fission proteins expression dynamically change in a murine model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Curr Neurovasc Res,2013,10(3):222-230.

[33]Palomo GM,Manfredi G.Exploring new pathways of neurodegeneration in ALS:the role of mitochondria quality control[J].Brain Res,2015,1607:36-46.

[34]Cozzolino M,Carrì MT.Mitochondrial dysfunction in ALS[J].Prog Neurobiol,2012,97(2):54-66.

[35]Meininger V.ALS,what new 144 years after Charcot?[J]. Arch Ital Biol,2011,149(1):29-37.

[36]Farina C,Aloisi F,Meinl E.Astrocytes are active players in cerebral innate immunity[J].Trends Immunol,2007,28(3): 138-145.

[37]Zürcher NR,Loggia ML,Lawson R,et al.Increased in vivo glial activation in patients with amyotrophic lateral sclerosis: Assessed with[11 C]-PBR28[J].Neuroimage Clin,2015,7: 409-414.

[38]Wormser U,Mandrioli J,Vinceti M,et al.Reduced levels of alpha-1-antitrypsin in cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients:a novel approach for a potential treatment[J].J Neuroinflammation,2016,13(1):1-5.

[39]Lu CH,Allen K,Oei F,et al.Systemic inflammatory response and neuromuscular involvement in amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2016,3(4):e244.

[40]Dahlke C,Saberi D,Ott B,et al.Inflammation and neuronal death in the motor cortex of the wobbler mouse,an ALS animal model[J].J Neuroinflammation,2015,12(1):1-11.

[41]May C,Nordhoff E,Casjens S,et al.Highly immunoreactive IgG antibodies directed against a set of twenty human proteins in the sera of patients with amyotrophic lateral sclerosis identified by protein array[J].PLoS One,2014,9(2):e89596.

[42]Pagani MR,Gonzalez LE,Uchitel OD.Autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis:past and present[J].Neurol Res Int, 2011,2011:497080.

[43]Nardo G,Trolese MC,de Vito G,et al.Immune response in peripheral axons delays disease progression in SOD1 G93A mice[J].J Neuroinflammation,2016,13(1):261.

[44]Orrell RW,Lane RJM,Ross M.A systematic review of antioxidant treatment for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease[J].Amyotroph Lateral Scler,2009,9(4):195-211.

[45]Glass JD,Hertzberg VS,Boulis NM,et al.Transplantation of spinal cord-derived neural stem cells for ALS:Analysis of phase 1 and 2 trials[J].Neurology,2016,87(4):392-400.

Advance in Pathogenesis ofAmyotrophic Lateral Sclerosis(review)

GUO Yong-qiang1,2,LI Sen1,ZHANG Hai-hong2,WU Ya-min1
1.State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,the Third Department of Research Institute of Surgery,Daping Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China;2.Department of Orthopedics, Second Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730030,China

WU Ya-min.E-mail:yaminwu65@hotmail.com

Amyotrophic lateral sclerosis(ALS),including the familial and the sporadic,accounts for the most proportion of motor neuron disease.The pathogenesis of ALS covers gene mutation,oxidative stress,excitotoxicity,mitochondrial dysfunction,immune and inflammatory,and so on.With interplay and interrelation,these mechanisms,finally,caused multisystem lesion especially motor neural system.

amyotrophic lateral sclerosis;pathogenesis mechanism;gene mutation;oxidative stress;excitotoxicity;mitochondrial dysfunction;immune and inflammatory;review

R746.4

A

1006-9771(2017)06-0685-05

2017-01-13

2017-02-13)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.014

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所三室，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室，重慶市400042；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科，甘肅蘭州市730030。作者簡介：郭永強(1990-)，男，漢族，甘肅岷縣人，碩士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。通訊作者：伍亞民，男，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。E-mail:yaminwu65@hotmail.com。