甘草次酸的抗肝癌作用機(jī)制及其作為肝靶向配體的研究進(jìn)展Δ

梁勁康，吳志玲，吳廣輝，張桂君#（.廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司，廣東云浮 527400；2.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 50006）

甘草次酸的抗肝癌作用機(jī)制及其作為肝靶向配體的研究進(jìn)展Δ

梁勁康1，2＊，吳志玲1，吳廣輝1，張桂君1#（1.廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司，廣東云浮 527400；2.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510006）

目的：為甘草次酸作為肝靶向配體的開發(fā)應(yīng)用提供參考。方法：以“甘草次酸”“肝癌”“肝靶向”“給藥系統(tǒng)”“Glycyrrhetinic acid”“Liver cancer”“Hepatocellular carcinoma”“Liver targeting”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、泉方學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，從甘草次酸的抗肝癌藥理活性、肝靶向作用機(jī)制以及作為肝靶向修飾配體的研究等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 796篇，其中有效文獻(xiàn)34篇。甘草次酸可通過多種途徑抑制肝癌細(xì)胞的增殖。甘草次酸具有毒性低、易結(jié)合的特點(diǎn)，不僅可作為前藥的靶向配體，而且其修飾的藥物載體也能特異性地靶向至肝癌病變部位。但是，甘草次酸介導(dǎo)的靶向給藥體系在肝疾病模型中能否達(dá)到理想的肝靶向作用以及如何避免損傷正常肝組織，仍需進(jìn)一步的研究探索。

甘草次酸；肝癌；作用機(jī)制；肝靶向；配體；給藥系統(tǒng)

肝靶向藥物遞送系統(tǒng)主要采用物理或化學(xué)的方法將特定的配體引入藥物載體，通過配體與細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體發(fā)生特異性結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)修飾有配基的載體材料的高效內(nèi)吞，提高被包載藥物在肝的累積量、延長(zhǎng)藥物半衰期，從而達(dá)到減少給藥劑量和次數(shù)、降低藥物毒副作用的目的。目前在肝靶向給藥系統(tǒng)的研究中，應(yīng)用較廣泛的肝靶向配體包括識(shí)別去唾液酸糖蛋白受體的半乳糖和乳糖、識(shí)別膽酸受體的膽酸鹽、識(shí)別清道夫受體的高密度脂蛋白、識(shí)別甘露糖受體的甘露糖、識(shí)別甘草酸/甘草次酸受體的甘草酸以及甘草次酸等[1-4]。但是，王蔚等[5]認(rèn)為，去唾液酸糖蛋白受體的密度和結(jié)合活性會(huì)隨著生理病理?xiàng)l件的變化而發(fā)生改變，可能會(huì)導(dǎo)致其對(duì)半乳糖配基的特異性識(shí)別作用減弱；而膽酸及清道夫受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)在體內(nèi)并無顯著的肝靶向作用。鑒于乳糖、半乳糖和膽酸等肝靶向配體的不足以及甘草次酸自身的抗肝癌藥理活性，研究學(xué)者開始關(guān)注具有潛在肝靶向能力的甘草次酸，他們利用甘草次酸開展了一系列研究并且取得了一定成果。筆者以“甘草次酸”“肝癌”“肝靶向”“給藥系統(tǒng)”“Glycyrrhetinic acid”“Liver cancer”“Hepatocellular carcinoma”“Liver targeting”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、泉方學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 796篇，其中有效文獻(xiàn)34篇?，F(xiàn)從甘草次酸的抗肝癌藥理活性、肝靶向作用機(jī)制以及作為肝靶向修飾配體的研究等方面進(jìn)行綜述，為甘草次酸作為肝靶向配體的開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 甘草次酸的抗肝癌藥理活性

甘草次酸為中藥甘草的主要活性成分甘草酸的代謝苷元，也是甘草中的活性成分之一，屬于齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷類化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草次酸具有明顯的抗炎、抗病毒、抗腫瘤作用，臨床上常用來治療慢性肝炎及肝癌。研究表明，甘草次酸的抗肝癌的活性遠(yuǎn)高于其母體——甘草酸，甘草次酸在濃度為80 μmol/L時(shí)即可抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，而甘草酸在1 200 μmol/L時(shí)仍沒有表現(xiàn)出明顯的抑制作用[6]。甘草次酸可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻遏細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤多藥耐藥等多種途徑發(fā)揮抗癌作用；與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以增強(qiáng)化療效果，并減輕不良反應(yīng)；對(duì)于佛波酯或殺魚菌素等促癌劑誘發(fā)的癌變也表現(xiàn)出一定的抑制功能[7]。一方面，甘草次酸可通過激活凋亡因子半胱天冬酶3（Caspase-3）、Caspase-8、Caspase-9以及Bax等促凋亡蛋白的表達(dá)；另一方面，甘草次酸可通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白以及細(xì)胞核因子κB（NF-κB）、誘生型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶2（COX-2）等炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)，提高肝癌細(xì)胞線粒體膜通透性，降低線粒體膜電位差，提高細(xì)胞內(nèi)活性氧和一氧化氮的水平，并降低谷胱甘肽含量，阻滯細(xì)胞周期于G1期，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖[6-9]。此外，Kuang PH等[10]還證實(shí)了甘草次酸可通過抑制T細(xì)胞的凋亡以及增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫活性來逆轉(zhuǎn)肝癌微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

盡管上述結(jié)果均表明甘草次酸具有良好的抗肝癌活性，但是大多數(shù)研究仍然集中在體外細(xì)胞水平，體內(nèi)研究的報(bào)道仍較少。因此，甘草次酸抗肝癌的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究闡明。

2 甘草次酸的肝靶向作用機(jī)制

20世紀(jì)90年代初，日本學(xué)者Negishi M等[11]首次發(fā)現(xiàn)大鼠肝細(xì)胞膜上含有甘草酸及甘草次酸結(jié)合位點(diǎn)，甘草次酸與該位點(diǎn)的結(jié)合呈可飽和性和高度特異性。隨后，國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上存在豐富的甘草次酸受體[12]。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者相應(yīng)報(bào)道了以甘草次酸及其衍生物修飾的脂質(zhì)體及納米粒等載藥體系均可在肝富集。雖然肝細(xì)胞膜上均存在甘草酸和甘草次酸的結(jié)合位點(diǎn)，但是Negishi M等[11]也發(fā)現(xiàn)甘草次酸與肝細(xì)胞的結(jié)合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于甘草酸。楊山麥等[12]則證實(shí)了肝細(xì)胞膜上甘草次酸受體的表達(dá)量遠(yuǎn)高于甘草酸受體的表達(dá)量。因此，以甘草次酸作為肝靶向配體可以達(dá)到更好的靶向效果。

隨著對(duì)肝細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)功能認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)甘草次酸在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)可能為蛋白激酶Cα[13]，而該蛋白激酶在肝癌細(xì)胞膜上的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常肝細(xì)胞[14]。也就是說，與正常肝細(xì)胞比較，甘草次酸更易于被肝癌細(xì)胞識(shí)別并與之結(jié)合。因此，甘草次酸修飾的載藥納米系統(tǒng)可特異性地靶向于肝癌病灶部位，從而減少藥物在正常肝組織的累積[15]。

2.1 18α和18β-甘草次酸的肝靶向作用

由于甘草次酸結(jié)構(gòu)中的C18位H構(gòu)型不同（反式和順式），甘草次酸存在兩種異構(gòu)體，即18α-甘草次酸和18 β-甘草次酸。構(gòu)象分析表明，18α-H由于位阻效應(yīng)，親脂性強(qiáng)于18β-H，更易于與受體蛋白結(jié)合。范益等[16]的研究也證實(shí)，18α-異構(gòu)體在肝選擇性和靜脈注射后肝分布濃度等方面都明顯高于18β-異構(gòu)體，即18α-甘草次酸的肝靶向能力遠(yuǎn)強(qiáng)于18β-甘草次酸。雖然如此，但18α-甘草次酸在植物內(nèi)的天然含量甚微。經(jīng)甘草酸水解而得的甘草次酸中，97%以上都是18β-甘草次酸，18α-甘草次酸的含量則約占3%[17]，而且18α-甘草次酸的合成步驟煩瑣復(fù)雜。因此，在目前的研究中，18β-甘草次酸也常用作肝靶向的配體。

2.2 甘草次酸結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物的肝靶向作用

甘草次酸上存在C3位羥基和C30位羧基兩個(gè)可反應(yīng)位點(diǎn)，因此可從羧基或羥基出發(fā)制備不同位點(diǎn)改性的載體材料，賦予載藥系統(tǒng)肝靶向功能。大多數(shù)研究學(xué)者更傾向于選用C30位羧基作為與藥物載體偶聯(lián)的活性基團(tuán)并且證實(shí)了該甘草次酸修飾的藥物載體均能選擇性地靶向至肝。那么，利用C3位羥基作為與藥物載體連接的活性基團(tuán)是否也能達(dá)到理想的肝靶向作用呢？為了驗(yàn)證這一猜想，Tian Q等[18]利用甘草次酸的C30位羧基和C3位羥基作為活性基團(tuán)分別合成得到了兩種甘草次酸修飾的殼聚糖/PEG納米粒，即CTS/PEG-GA（c）NPs和CTS/PEG-GA（h）NPs。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩種納米粒中甘草次酸的修飾位置不同，但是該兩種納米粒的粒徑和Zeta電位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與無甘草次酸修飾的CTS/PEG NPs比較，CTS/PEG-GA（c）NPs和CTS/PEG-GA（h）NPs均能有效地靶向至肝，但是兩者在肝中累積量差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這就說明盡管甘草次酸的修飾部位（C30羧基和C3羥基）不同，但其肝靶向作用并不受影響。

除了C3位羥基和C30位羧基外，也有研究者對(duì)C11位的C11＝O共軛系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。雖然甘草次酸C11-羰基被還原后可改善其偽醛甾酮樣副作用，但關(guān)于11-脫氧甘草次酸的肝靶向性及抗癌活性尚無相關(guān)研究，仍需進(jìn)一步考察[19]。

3 甘草次酸作為肝靶向修飾配體的研究

3.1 甘草次酸衍生物作為肝靶向前藥的研究

考慮到肝靶向性抗腫瘤藥物在減少傳統(tǒng)抗癌藥物的全身性毒副作用和提高療效方面的優(yōu)越性，研究者開始將目光聚焦到以甘草次酸為母體的前藥上，以具有肝靶向特性的甘草次酸及其半合成衍生物作為肝靶向的化學(xué)載體，與化療藥物進(jìn)行偶聯(lián)而制成具有肝靶向潛能的前藥。

雖然利用甘草次酸與化療藥物偶聯(lián)合成肝靶向前藥能在一定程度上使化療藥物在肝癌部位富集從而提高其生物利用度，但是并非所有甘草次酸前藥都能達(dá)到理想的治療效果。木合布力·阿布力孜等[17]利用甘草次酸偶聯(lián)化療藥物二氯磷酰氮芥，分別合成得到18α-和18β-甘甲磷氮芥。雖然18α-甘甲磷氮芥在500 μg/mL時(shí)對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-7402的抑制活性接近于順鉑，但是在相同條件下，18β-甘甲磷氮芥對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-7402并沒有表現(xiàn)出理想的抑制活性。張娜等[20]則發(fā)現(xiàn)，18α-甘草次酸-苦參堿化合物對(duì)大鼠正常肝細(xì)胞幾乎無細(xì)胞毒性，而對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721的抑制活性則顯著高于母體藥物。與之相反，18α-甘草次酸-美法侖卻對(duì)大鼠正常肝細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的毒性作用，但其對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721的抑制活性與母體藥物比較也并沒有表現(xiàn)出不同之處。

筆者認(rèn)為出現(xiàn)上述情況的原因可能有兩方面：一方面，化療藥物（尤其是小分子量化療藥）經(jīng)甘草次酸修飾后，其分子量和與細(xì)胞膜的親和性均發(fā)生了改變，其進(jìn)入細(xì)胞的方式也隨之發(fā)生改變，會(huì)影響其抗癌活性；另一方面，甘草次酸的引入導(dǎo)致一定的空間位阻，從而阻礙了化療藥物與癌細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)的親和性，進(jìn)而影響了化療藥物的抗癌活性。另外，上述研究雖然在體外細(xì)胞水平驗(yàn)證了甘草次酸前藥的活性，但其并未對(duì)甘草次酸的肝靶向性進(jìn)行評(píng)價(jià)，也缺乏數(shù)據(jù)證實(shí)其在體內(nèi)的抗癌活性。因此，以甘草次酸為母體衍生肝靶向前藥的研究仍需進(jìn)一步探索。

3.2 甘草次酸作為納米給藥系統(tǒng)的肝靶向配體研究

雖然納米給藥系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)后可通過滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng)被動(dòng)靶向至腫瘤組織，但是研究也發(fā)現(xiàn)粒徑在100～200 nm范圍內(nèi)的納米給藥系統(tǒng)很容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取而富集在巨噬細(xì)胞中肝中主要是枯否細(xì)胞[21]。而惡性肝腫瘤主要發(fā)生在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，這就造成大量藥物無法直接作用于腫瘤部位而影響治療效果[22]。因此，研究者根據(jù)甘草次酸能特異性識(shí)別肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的甘草次酸受體這一特性，開展了以甘草次酸及其衍生物修飾納米粒、膠束和脂質(zhì)體等藥物載體的一系列研究，取得了一定成果。

3.2.1 甘草次酸修飾納米粒的研究 大量研究表明，甘草次酸能用作肝靶向納米粒的修飾配體，從而賦予其主動(dòng)肝靶向的能力。Tian Q等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與宮頸癌細(xì)胞Hela比較，甘草次酸修飾的殼聚糖納米粒（GA-SCTS NPs）更易于被肝癌細(xì)胞HepG2識(shí)別并攝取，而且肝癌細(xì)胞HepG2內(nèi)吞GA-SCTS NPs的量也遠(yuǎn)高于硬脂酸修飾殼聚糖納米粒（SA-SCTS NPs）的量；肝癌細(xì)胞HepG2攝取阿霉素（DOX）/GA-SCTS NPs的量是正常肝細(xì)胞的2.8倍，表明GA-SCTS NPs與肝癌細(xì)胞的親和力也顯著高于正常肝細(xì)胞。Zhang CN等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，包載DOX的甘草次酸修飾海藻酸納米粒（DOX/GA-ALG NPs）經(jīng)靜脈注射3 h后主要富集于小鼠肝處；肝中DOX的濃度遠(yuǎn)高于心臟等其他器官，大大降低了DOX對(duì)心臟的毒性作用，而且DOX/GA-ALG NPs組小鼠肝中DOX的濃度分別是未修飾納米粒組和游離藥物組的2.3倍和4.7倍，表明甘草次酸修飾載藥納米粒能靶向至肝。上述結(jié)果均充分證實(shí)了甘草次酸修飾納米粒具有肝靶向功能。

為了進(jìn)一步探索甘草次酸修飾納米粒的肝靶向作用機(jī)制，Li JJ、Qi WW等[25-26]以甘草次酸對(duì)白蛋白納米粒（GA-rHSA NPs）表面進(jìn)行修飾，并將該納米粒包載阿霉素和姜黃素等藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞HepG2對(duì)載藥GA-rHSA NPs的攝取量顯著高于rHSA NPs，也顯著高于GA+GA-rHSA NPs組，表明游離的甘草次酸能競(jìng)爭(zhēng)GA-rHSA NPs與肝細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)一步闡明了GA-rHSA NPs主要通過識(shí)別肝細(xì)胞表面的甘草次酸受體而介導(dǎo)納米粒被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞。

除了甘草次酸單獨(dú)修飾納米粒外，研究者也開展了一系列甘草次酸聯(lián)合其他靶向配基雙重修飾納米粒的研究。Mezghrani O等[27]將甘草次酸與透明質(zhì)酸通過二硫鍵偶聯(lián)制得氧化還原敏感型雙重靶向納米粒。他們發(fā)現(xiàn)，甘草次酸能識(shí)別肝細(xì)胞表面的甘草次酸受體，而透明質(zhì)酸則能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)的CD44受體。這樣的雙重靶向修飾納米粒的肝靶向效果優(yōu)于甘草次酸單獨(dú)修飾納米粒，更有利于化療藥物在肝病變部位的富集。

值得一提的是，雖然甘草次酸屬于疏水性化合物，但是，偶聯(lián)于納米粒表面的甘草次酸絕大部分均能暴露于納米粒表面，且均能被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的甘草次酸受體識(shí)別，從而介導(dǎo)納米粒被吞噬進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞[23-24]。

3.2.2 甘草次酸修飾聚合物膠束的研究 為了使載藥膠束更好地在肝癌病變部位富集，研究者也利用甘草次酸對(duì)各種聚合物膠束進(jìn)行表面修飾，從而賦予其一定的肝靶向特性。Zhang JM等[28]課題組先后利用甘草次酸修飾聚乙二醇-乳酸羥基乙酸共聚物（PEG-SS-PLGA）和聚乙二醇-聚組氨酸-乳酸羥基乙酸共聚物（PEG-PHISPLGA），分別制得氧化還原敏感型聚合物膠束GA-PEGSS-PLGA和pH敏感型聚合物膠束GA-PEG-PHISPLGA。結(jié)果表明，肝癌細(xì)胞HepG2攝取GA-PEGSS-PLGA膠束和GA-PEG-PHIS-PLGA膠束的量遠(yuǎn)高于肺癌細(xì)胞A549的攝取量，也遠(yuǎn)高于肝癌細(xì)胞HepG2攝取非甘草次酸修飾膠束的量，證實(shí)了甘草次酸修飾的聚合物膠束也能特異性識(shí)別肝癌細(xì)胞表面的受體并與之結(jié)合而有利于膠束被肝癌細(xì)胞攝取。此外，載藥GAPEG-PHIS-PLGA膠束和GA-PEG-聚谷氨酸芐酯膠束經(jīng)靜脈給藥后均能在小鼠肝積聚，肝中的藥物濃度遠(yuǎn)高于其他器官[28-29]。這些結(jié)果驗(yàn)證了甘草次酸修飾聚合物膠束的肝靶向特性。

3.2.3 甘草次酸修飾脂質(zhì)體的研究 研究者將甘草次酸與硬脂醇、琥珀酸酐或者膽固醇偶聯(lián)，合成一系列新型兩親性導(dǎo)向分子并將其摻入脂質(zhì)體中，介導(dǎo)該修飾脂質(zhì)體與肝細(xì)胞表面的甘草次酸受體特異性結(jié)合，以期達(dá)到主動(dòng)靶向至肝細(xì)胞的作用[30-32]。由于甘草次酸受體主要在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面高表達(dá)，肝細(xì)胞L-02和肝癌細(xì)胞

HepG2內(nèi)吞甘草次酸修飾脂質(zhì)體（GA-Lip）的能力遠(yuǎn)高于內(nèi)吞非修飾脂質(zhì)體的能力，但是肝星形細(xì)胞LX-2（肝非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞）攝取GA-Lip和非修飾脂質(zhì)體的能力并沒有差別。肝細(xì)胞L-02攝取GA-Lip的量是肝星形細(xì)胞LX-2攝取量的2.28倍，而肝癌細(xì)胞HepG2攝取GA-Lip的量則是肝細(xì)胞L-02的2.5倍[31-32]。這表明載藥GA-Lip特異性地靶向至肝后，更易于被肝癌細(xì)胞表面的受體識(shí)別并被攝取進(jìn)入細(xì)胞從而發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用。動(dòng)物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論[31-32]。

除了用作化學(xué)藥物的載體外，甘草次酸修飾的陽離子脂質(zhì)體也被用作基因藥物的輸送載體。He ZY等[15]利用甘草次酸和PEG修飾膽固醇并運(yùn)用該修飾膽固醇制備得到GA-PEG-CLs，并利用GA-PEG-CLs來載送質(zhì)粒DNA。雖然GA-PEG-CLs的粒徑隨著GA修飾程度的升高而增大，但是包載質(zhì)粒DNA的5%GA-PEG-CLPs在肝癌細(xì)胞HepG2中的轉(zhuǎn)染效率遠(yuǎn)高于1%GA-PEGCLPs、普通脂質(zhì)體和PEG修飾脂質(zhì)體，而上述各脂質(zhì)體在人胚腎細(xì)胞HEK293（非肝細(xì)胞）中的轉(zhuǎn)染效率卻沒有差異。這說明了載帶基因藥物的GA-PEG-CLPs主要也還是通過識(shí)別甘草次酸受體而介導(dǎo)GA-PEG-CLPs被肝癌細(xì)胞HepG2內(nèi)吞攝取。

3.2.4 甘草次酸修飾固體脂質(zhì)納米粒的研究 固體脂質(zhì)納米粒是近年來發(fā)展起來的一種性能優(yōu)良的新型藥物傳遞系統(tǒng)，其能控制藥物釋放、避免藥物的降解或者泄漏，具有廣闊的發(fā)展前景[33]。Chu Y等[34]發(fā)現(xiàn)，與Cur-PEG-NLC和游離姜黃素溶液比較，包載姜黃素的甘草次酸修飾固體脂質(zhì)納米粒（Cur-GA-PEG-NLC）更易于被肝癌細(xì)胞HepG2內(nèi)吞攝取，證實(shí)了Cur-GA-PEGNLC能特異性識(shí)別肝癌細(xì)胞。但是，肝癌細(xì)胞HepG2內(nèi)吞攝取Cur-GA10%-PEG-NLC的能力卻顯著高于Cur-GA5%-PEG-NLC和Cur-GA15%-PEG-NLC。這提示在進(jìn)行甘草次酸修飾納米載藥系統(tǒng)的研究中，甘草次酸的修飾程度更高并非意味著更優(yōu)良的肝靶向能力。當(dāng)肝細(xì)胞表面的甘草次酸受體已經(jīng)達(dá)到飽和時(shí)，納米載體表面過多修飾的甘草次酸并無更大的意義；相反，這部分多余的甘草次酸可能會(huì)導(dǎo)致一定的立體空間位阻而阻礙甘草次酸和肝細(xì)胞表面受體的結(jié)合，從而使其結(jié)合能力減弱。

4 結(jié)語

基于其自身的保肝解毒、抗肝腫瘤等多方面的藥理作用及較高的肝組織分布特征和肝細(xì)胞靶向性，甘草次酸已成為了一種具有潛在應(yīng)用前景的肝靶向配體。國(guó)內(nèi)外一系列研究從細(xì)胞水平和動(dòng)物水平也均充分證實(shí)了甘草次酸介導(dǎo)的給藥體系能特異性地靶向至肝癌病變部位。雖然甘草次酸作為肝靶向配體的研究取得了一定的成績(jī)，但是目前為止甘草次酸介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)的研究幾乎仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段。該靶向給藥系統(tǒng)也還有許多待解決的問題，如肝疾病患者的體內(nèi)環(huán)境可能會(huì)發(fā)生較大改變，甘草次酸介導(dǎo)的靶向給藥體系在肝臟疾病患者體內(nèi)是否也能達(dá)到理想的肝靶向作用，甘草次酸介導(dǎo)的靶向給藥體系將藥物大量聚集在肝的同時(shí)能否避免損傷正常肝組織。針對(duì)這些問題，甘草次酸作為肝靶向配體的研究仍需進(jìn)一步探索。

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R94；R28

A

1001-0408（2017）22-3150-05

2016-10-12

2017-02-06）

（編輯：余慶華）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012A020800004）

＊碩士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)研究。電話：0766-2929830。E-mail：liang_jingkang123@163.com

#通信作者：博士。研究方向：獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。電話：0766-2929830。E-mail：lczgj1987@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.34