中藥口服結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展Δ

楊志欣，劉佳佳，王海威，王祺茹，張 蕾，王 鑫（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040）

中藥口服結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展Δ

楊志欣＊，劉佳佳，王海威，王祺茹，張 蕾，王 鑫（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040）

目的：為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中藥口服結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)（OCDDS）提供參考。方法：以“中藥”“口服結(jié)腸定位”“結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)”“Chinese herbal medicine”“Colon-specific delivery system”“Oral colon-specific drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)各種類(lèi)型中藥OCDDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)196篇，其中有效文獻(xiàn)35篇。傳統(tǒng)的單觸發(fā)性O(shè)CDDS有pH依賴(lài)型、時(shí)滯型、酶觸發(fā)型、壓力型、生物黏附型、特異型等；隨著研究的深入，發(fā)展為pH-時(shí)滯型、pH-酶依賴(lài)型、酶降解-時(shí)滯型等多觸發(fā)性O(shè)CDDS。OCDDS雖基礎(chǔ)研究較多，但因臨床實(shí)際情況較復(fù)雜，影響因素較多，實(shí)際產(chǎn)品上市并于臨床應(yīng)用的較少。目前唯一應(yīng)用于臨床的是pH依賴(lài)型，研究熱度較高的是酶觸發(fā)型及多觸發(fā)性O(shè)CDDS。結(jié)合更新的現(xiàn)代藥物傳遞技術(shù)，開(kāi)發(fā)新型口服結(jié)腸靶向制劑是今后的研究方向。

中藥；口服結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)；單觸發(fā)性；多觸發(fā)性；pH依賴(lài)型；時(shí)滯型；酶依賴(lài)型

口服結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)（OCDDS）是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的一種靶向給藥系統(tǒng)，是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，運(yùn)送到回盲腸部位后才釋放藥物從而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)[1]。OCDDS常用于定位于結(jié)腸部位疾病的治療，如便秘、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸癌等[2]。中藥治療結(jié)腸疾病的主要給藥方法為灌腸和栓劑給藥，但因年齡、性別及其他不可控因素，多數(shù)患者不易接受和依從。將中藥與OCDDS結(jié)合，形成中藥OCDDS，有利于某些特定中藥有效成分的釋放，對(duì)結(jié)腸局部環(huán)境發(fā)生特定的反應(yīng)，能達(dá)到局部高濃度，既提高生物利用度，又能在很大程度上提高患者依從性，從而提高治療效果。因此，研發(fā)中藥口服結(jié)腸遞藥制劑具有較大的優(yōu)勢(shì)和深遠(yuǎn)的意義。筆者以“中藥”“口服結(jié)腸定位”“結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)”“Chinese herbal medicine”“Colon-specific delivery system”“Oral colon-specific drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)196篇，其中有效文獻(xiàn)35篇?，F(xiàn)對(duì)各種類(lèi)型中藥OCDDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中藥OCDDS提供參考。

1 單觸發(fā)性O(shè)CDDS

由升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸組成的結(jié)腸位于盲腸和直腸之間。其中，乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，在臨床上極受重視，一般也是中藥口服結(jié)腸定位給藥的部位。與胃和小腸比較，結(jié)腸的特點(diǎn)是腸液pH值近中性、對(duì)內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間更長(zhǎng)、對(duì)內(nèi)容物壓力較大以及微生物菌群較豐富。利用這些獨(dú)特的生理特點(diǎn)，選擇合適的載體材料，可制得單觸發(fā)性O(shè)CDDS。

1.1 pH依賴(lài)型OCDDS

在人的正常生理狀態(tài)下，從十二指腸（pH為6.6± 0.5）到終端回腸（pH為7.5±0.4）的pH值是不斷升高的，到盲腸（pH為6.4±0.4）時(shí)pH值降低[2]。pH依賴(lài)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)主要依賴(lài)在不同pH值中具有不同溶解性能的高分子材料對(duì)藥物的包覆而實(shí)現(xiàn)。目前這種依賴(lài)型高分子材料主要是丙烯酸樹(shù)脂聚合物，包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。目前應(yīng)用較多的是Eudragit L和Eudragit S系列聚合物，由不同比例的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合而成，在不同條件下具有獨(dú)特的溶解性能[3]。其中，Eudragit S100為超細(xì)粉末，是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯在質(zhì)量比為1∶2時(shí)的共聚物，能在pH＞7時(shí)溶解，釋藥部位一般在回腸末端或升結(jié)腸，因而成為目前最為常用的pH依賴(lài)型結(jié)腸靶向包衣材料。Xiao B等[4]利用pH敏感材料丙烯酸樹(shù)脂Eudragit S100和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）制備成pH敏感型姜黃素微粒，Eudragit S100/PLGA質(zhì)量比為1∶2。體外試驗(yàn)表明，在pH 7.2～7.4的緩沖液中，姜黃素能恒定釋放，釋藥率達(dá)到48%；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明，與未包有pH敏感材料的姜黃素微粒比較，包有pH敏感材料的姜黃素微粒對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠療效更顯著。程玲等[5]通過(guò)優(yōu)化處方，以Eudragit S100為包衣材料，加以適量的增塑劑和抗黏劑，所制得的黃芩苷納米晶體結(jié)腸靶向微丸在人工胃液2 h、小腸液4 h時(shí)累積釋藥率小于13%，而在人工結(jié)腸液4 h時(shí)累積釋藥率高達(dá)93%，表明此制劑具有良好的結(jié)腸定位釋藥能力。

1.2 時(shí)滯依賴(lài)型OCDDS

時(shí)滯依賴(lài)型OCDDS能在胃腸道定時(shí)釋放藥物。由于藥物在小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間一般為3～4 h，所以5 h的滯后時(shí)間足以觀察藥物從口腔到結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。乙基纖維素（EC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素等多種疏水性的聚合物是時(shí)滯依賴(lài)型OCDDS的常用包衣材料。這種疏水性的包衣材料遇水溶脹并釋放藥物，同時(shí)可通過(guò)調(diào)整包衣膜的厚度來(lái)控制藥物時(shí)滯。徐本亮等[6]研究發(fā)現(xiàn)，制得的pH-時(shí)滯結(jié)合型丹皮酚結(jié)腸靶向片能夠控制藥物在模擬胃液pH環(huán)境中不釋藥或少釋藥，而在模擬小腸pH環(huán)境和模擬結(jié)腸pH環(huán)境中大量釋放，結(jié)果顯示該微丸能在結(jié)腸定位釋藥。

1.3 酶觸發(fā)型OCDDS

結(jié)腸含有多種微生物酶，如多糖酶、纖維素酶、偶氮還原酶，能降解前藥和藥物制劑的多種輔料，藥物口服后不經(jīng)上消化道釋放，在回盲部后才開(kāi)始釋放，飲食、疾病、個(gè)體差異等對(duì)其影響較小，良好的靶向性和特異性使其在結(jié)腸靶向給藥中有很大的研究?jī)r(jià)值[7]。

根據(jù)結(jié)腸菌群糖苷酶系的不同，把酶觸發(fā)型OCDDS載體材料分成偶氮類(lèi)化合物和天然多糖類(lèi)化合物兩大類(lèi)。偶氮類(lèi)化合物因不易受化學(xué)和酶降解等因素的影響，故在上消化道較穩(wěn)定；但由于其疏水性，在腸道中降解的速度很慢。此外，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間服用以偶氮類(lèi)化合物為載體的制劑后，會(huì)在人體產(chǎn)生有毒物質(zhì)，這是其在應(yīng)用中的缺點(diǎn)。而天然多糖類(lèi)化合物能克服以上缺點(diǎn)[8]。果膠、殼聚糖、瓜爾膠及魔芋膠等常用作結(jié)腸靶向制劑的載體材料，這些天然多糖類(lèi)化合物在自然界豐富存在，廉價(jià)易獲得，且具有無(wú)毒、親水性和生物降解性等特點(diǎn)，是酶觸發(fā)型OCDDS的常用載體材料[9]。李培培等[10]研制的黃連素結(jié)腸靶向凝膠微球，以兩種天然多糖化合物海藻酸鈉和魔芋葡甘聚糖為酶解性載體材料，既能避免載藥微球的突釋?zhuān)帜芷鸬絽f(xié)同結(jié)腸靶向的作用。

1.4 壓力型OCDDS

通過(guò)人體胃腸道的蠕動(dòng)可獲得壓力，在胃和小腸中因大量消化液的存在而使物體受到的壓力被緩沖。但是在結(jié)腸內(nèi)，結(jié)腸內(nèi)容物的黏度增大，因大量的水分和電解質(zhì)被重吸收，導(dǎo)致物體受到的壓力變大，從而更易使衣膜等破裂而釋放藥物。壓力型OCDDS依據(jù)此原理設(shè)計(jì)而成。常用輔料為水不溶性聚合物（如EC），制成脈沖膠囊、栓劑等[11]。有研究者依據(jù)這個(gè)原理，利用聚乙二醇溶解藥物，灌入表面涂有EC層的明膠膠囊內(nèi)，EC層可直接將膠囊轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸，明膠層快速溶解，在腸壓下破裂而釋放出藥物。然而，由于人體的結(jié)腸壓力易受病理生理等諸多因素的影響，壓力型OCDDS在臨床應(yīng)用中仍面臨很多問(wèn)題[12]。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，壓力型OCDDS在中藥領(lǐng)域中應(yīng)用甚少。故為使制劑結(jié)腸靶向性更穩(wěn)定、可靠，通?？紤]將壓力型OCDDS與其他類(lèi)型OCDDS聯(lián)合應(yīng)用。

1.5 生物黏附型OCDDS

生物黏附劑通過(guò)與吸收部位的黏附而實(shí)現(xiàn)藥物在特定部位的釋放。生物黏附型OCDDS通過(guò)生物黏附遞送藥物，藥物在上消化道時(shí)不釋放，當(dāng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到回盲部后開(kāi)始崩解或釋出載體微粒，并在一定時(shí)間范圍內(nèi)黏附于結(jié)腸膜表面，從而達(dá)到提高藥物局部濃度和生物有效性的雙重目的。腸潰寧微片[13]是直徑2～3 mm的結(jié)腸定位小藥片，含藥片芯利用生物黏附材料制成，包裹特定pH的腸溶材料。該劑型是一種新式的多單元口服結(jié)腸定位的緩控釋制劑，在多個(gè)相互獨(dú)立的微小單元中藥物進(jìn)行分散，可增大結(jié)腸黏膜與藥物的接觸面積。因其具有生物黏附性，能持續(xù)附著于腸壁長(zhǎng)久、緩慢釋放，并保持較高的局部藥物濃度，降低給藥頻率。并且，因整體制劑的釋藥行為不受個(gè)別微小單元在制備工藝上的缺陷干擾，這是該劑型的顯著優(yōu)點(diǎn)。段曉穎等[14]在研制腸潰寧生物黏附結(jié)腸定位微片成型工藝時(shí)發(fā)現(xiàn)，該成型工藝可使腸潰寧生物黏附結(jié)腸定位微片顯示出良好的結(jié)腸定位和釋放作用。

蒽醌類(lèi)成分是大黃瀉下藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，但口服大黃經(jīng)上消化道吸收后會(huì)產(chǎn)生肝腎毒性[15]。為改善此缺點(diǎn)，劉沛等[16]制備了大黃總蒽醌結(jié)腸定位微球，其瀉下作用與同等劑量藥材相當(dāng)，因其具有很好的生物黏附性，最終使其在發(fā)揮瀉下作用的同時(shí)降低了藥物口服后對(duì)肝腎的毒性作用。

1.6 特異型OCDDS

除了以上幾種常見(jiàn)的口服結(jié)腸靶向系統(tǒng)，還存在一些特異性的釋藥類(lèi)型，例如脈沖型OCDDS?？诜}沖型OCDDS的藥物后，待藥物到達(dá)特定部位后，于體外通過(guò)電磁或超聲波的誘導(dǎo)而使得藥物釋放，即達(dá)到所謂的點(diǎn)控釋放。這種方法特別適用于結(jié)腸癌的治療，可減小化療藥物對(duì)全身的毒副作用。因此，脈沖式OCDDS對(duì)結(jié)腸癌的治療具有深遠(yuǎn)意義[17]。但由于臨床問(wèn)題的復(fù)雜性及治療環(huán)境的不可控性，目前尚無(wú)脈沖型中藥OCDDS的相關(guān)報(bào)道。

此外，還有如有機(jī)酸誘導(dǎo)型、自調(diào)式、微海綿OCDDS[18-19]，其能針對(duì)特定的病變部位而具有更強(qiáng)的靶向性。

2 多觸發(fā)性O(shè)CDDS

只對(duì)結(jié)腸特定生理?xiàng)l件有反應(yīng)的藥物才有可能制成口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。小腸末端與結(jié)腸pH值差異較小，病理?xiàng)l件下結(jié)腸pH值可能低于小腸；不同條件下胃排空時(shí)間不同；結(jié)腸壓力受多種因素影響。以上原因常導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)釋藥有誤或失敗。已有文獻(xiàn)報(bào)道，多種輔料聯(lián)合應(yīng)用后可達(dá)到更好的結(jié)腸釋放效果[20-21]。聯(lián)合應(yīng)用型釋藥系統(tǒng)，如pH-時(shí)滯型、pH-酶依賴(lài)型、時(shí)滯-菌群依賴(lài)型目前在中藥OCDDS制劑的應(yīng)用較多，主要?jiǎng)┬陀衅瑒?、膠囊、微丸、微球、凝膠劑等[22-25]。

2.1 pH-時(shí)滯型OCDDS

pH-時(shí)滯型OCDDS是一種聯(lián)合了pH依賴(lài)型和時(shí)間依賴(lài)型結(jié)腸靶向原理設(shè)計(jì)而成的靶向制劑，通過(guò)分組延遲層、外包腸溶層可實(shí)現(xiàn)結(jié)腸釋放的精確定位，從而治療結(jié)腸炎。李小芳等[26]以EC為時(shí)滯層的主要輔料，以Eudragit L100和Eudragit S100（質(zhì)量比1∶2）為腸溶層的主要輔料，制得pH-時(shí)滯型腸康寧結(jié)腸靶向片并進(jìn)行體內(nèi)外評(píng)價(jià)研究。體外釋放度試驗(yàn)表明，鹽酸小檗堿在人工胃液2 h后未見(jiàn)釋放，在人工小腸液4 h后累積釋放度小于14%，在人工結(jié)腸液4 h后累積釋放度大于90%；體內(nèi)試驗(yàn)表明，其在4名志愿者體內(nèi)均能完整到達(dá)并崩解釋放于回盲部或升結(jié)腸，表明該制劑可用于結(jié)腸定位釋藥。葉曉莉等[27]以大黃素為研究藥物，以粉末層積法，利用離心造粒包衣機(jī)制備載藥微丸，依次包衣時(shí)滯內(nèi)層Eudragit RL 30D和pH依賴(lài)外層Eudragit FS 30D，制備pH-時(shí)滯型大黃素結(jié)腸定位微丸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人工胃液中2 h和人工腸液中3 h該制劑累積釋藥率小于10%，在7 h內(nèi)卻于人工腸液中全部釋放，顯示出明顯的結(jié)腸定位釋藥優(yōu)勢(shì)。

2.2 pH-酶依賴(lài)型OCDDS

pH-酶依賴(lài)型OCDDS一般由結(jié)腸酶敏感性材料和pH敏感性材料組成的酶敏感層和pH敏感層構(gòu)成[28-29]。張勇鋼等[30]以苦參堿為模型藥物，以羧甲基魔芋葡甘聚糖為主要的內(nèi)層包酶控型載體材料，以聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ為外層包pH敏感材料，制備苦參堿pH-酶雙敏感型結(jié)腸靶向給藥微丸。體外研究顯示，在模擬的上消化道釋藥介質(zhì)中，苦參堿的釋藥率小于30%；而在全胃腸道模擬釋藥介質(zhì)中，苦參堿釋藥率接近100%，表明苦參堿結(jié)腸靶向微球具有良好的體外結(jié)腸靶向性。劉喜綱等[31]以大黃總蒽醌（RTA）為模型藥物，殼聚糖為載體材料，以粒徑和包封率為考察指標(biāo)，通過(guò)乳化-交聯(lián)法制備RTA殼聚糖微球（RTA-CMS）；并利用正交試驗(yàn)優(yōu)選最佳制備工藝，包衣材料為Eudragit S100。根據(jù)殼聚糖的結(jié)腸特異性、酶降解特性和衣膜的pH敏感特性，制備pH-酶依賴(lài)型RTA-CMS，考察其在不同部位的釋藥情況。與未包衣的微球比較，制備的RTACMS在胃及小腸液中釋放減少，約為15%；藥物集中在結(jié)腸液中釋放。因此，包衣后的RTA-CMS具有結(jié)腸定位釋藥優(yōu)勢(shì)，可用于RTA結(jié)腸定位CMS的制備。

2.3 酶降解-時(shí)滯型OCDDS

張玉霞等[32]對(duì)酶降解-時(shí)滯型載姜黃素結(jié)腸定位膠囊進(jìn)行體外釋藥研究。結(jié)果顯示，要達(dá)到結(jié)腸定位要求的釋藥時(shí)滯，需要以K4M的HPMC為輔料，并且要求低酯果膠與HPMC的質(zhì)量比為9.5∶0.5及片質(zhì)量為100 mg。

3 結(jié)語(yǔ)

實(shí)現(xiàn)結(jié)腸靶向給藥的控釋原理主要有pH依賴(lài)、時(shí)滯依賴(lài)、酶觸發(fā)、壓力、生物黏附等。pH依賴(lài)型OCDDS是較簡(jiǎn)單的結(jié)腸靶向之一，成本較低、制備容易。但因個(gè)體胃腸道pH差異、病理時(shí)pH差異、在胃腸道滯留時(shí)間差異、食物等影響其聚合物包衣的溶解度，導(dǎo)致pH依賴(lài)型OCDDS靶向性不強(qiáng)。而利用結(jié)腸酶系所設(shè)計(jì)的結(jié)腸給藥系統(tǒng)受飲食、個(gè)體差異影響小，具有自調(diào)式的優(yōu)點(diǎn)，但是載體材料的結(jié)腸降解速度較低，可能導(dǎo)致藥物生物利用度較低的問(wèn)題。天然多糖類(lèi)化合物大多是多糖類(lèi)碳水化合物，水溶性高，易于溶脹、腐蝕，不能保持原有劑型到達(dá)結(jié)腸[33]。增加多糖類(lèi)碳水化合物的疏水性，使材料載帶藥物到達(dá)結(jié)腸以及在改善疏水性的同時(shí)又保持自身降解性，是設(shè)計(jì)酶觸發(fā)型OCDDS需要考慮的問(wèn)題，具有較大的研究熱度。壓力型OCDDS具有成本低、生物利用度高、相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)。但因結(jié)腸壓力的不可控因素較多，結(jié)腸壓力不穩(wěn)定，同時(shí)對(duì)結(jié)腸壓力認(rèn)識(shí)有限，因此目前處于研究的初級(jí)階段，具有一定的開(kāi)發(fā)前景。因胃排空時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，時(shí)滯依賴(lài)型OCDDS具有一定研究?jī)r(jià)值。對(duì)患者進(jìn)行飲食類(lèi)型的調(diào)整，有助于時(shí)滯依賴(lài)型OCDDS的臨床應(yīng)用。生物黏附型OCDDS延長(zhǎng)了藥物與結(jié)腸黏膜的接觸時(shí)間，提高了藥物在結(jié)腸局部的藥物濃度[34]，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

隨著研究的深入，中藥OCDDS逐漸從傳統(tǒng)的pH依賴(lài)型、時(shí)滯型、酶觸發(fā)型、壓力型、生物黏附型等單觸發(fā)性O(shè)CDDS發(fā)展為pH-時(shí)滯型、pH-酶依賴(lài)型、酶降解-時(shí)滯型等多觸發(fā)性O(shè)CDDS。同時(shí)，在制劑過(guò)程中結(jié)合固體分散體等制備技術(shù)出現(xiàn)了微丸、微粒、微球等新劑型。目前臨床上已有化學(xué)藥OCDDS，例如美沙拉嗪結(jié)腸定位片、替硝唑結(jié)腸定位片、替硝唑結(jié)腸定位膠囊等[35]。由于中藥組分復(fù)雜、藥理不清晰、物質(zhì)基礎(chǔ)不確定及臨床實(shí)際的復(fù)雜性和不可控性，因此如通便通膠囊、炎立消片、腸炎寧片這類(lèi)將中藥做成靶向口服結(jié)腸釋藥產(chǎn)品上市銷(xiāo)售的并不多見(jiàn)，中藥口服結(jié)腸靶向制劑的研發(fā)及臨床應(yīng)用仍面臨著諸多困難與挑戰(zhàn)。

綜上所述，OCDDS雖基礎(chǔ)研究較多，但因臨床實(shí)際情況較復(fù)雜，影響因素較多，實(shí)際產(chǎn)品上市并于臨床應(yīng)用的較少。目前唯一應(yīng)用于臨床的是pH依賴(lài)型，研究熱度較高的是酶觸發(fā)型及多觸發(fā)性O(shè)CDDS。結(jié)合更新的現(xiàn)代藥物傳遞技術(shù)，開(kāi)發(fā)新型口服結(jié)腸靶向制劑是今后的研究方向。

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R969；R283.6

A

1001-0408（2017）22-3143-04

2017-01-12

2017-04-10）

（編輯：余慶華）

國(guó)家教育部春暉計(jì)劃（No.Z2008-1-15016）；黑龍江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.H2016057）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃”項(xiàng)目（No.2012）

＊副教授。研究方向：藥物新劑型與新藥研究。電話：0451-87266893。E-mail：zhixin.y@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.32