納米羥基磷灰石復合材料人工骨的研究進展

潘倩雯，劉宏，李力（.解放軍武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢 430065）

納米羥基磷灰石復合材料人工骨的研究進展

潘倩雯1，2＊，劉宏1#，李力1（1.解放軍武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢 430065）

目的：為納米羥基磷灰石（nHAP）復合材料人工骨在骨科治療中的應用提供參考。方法：以“納米羥基磷灰石”“人工骨”“殼聚糖”“聚乳酸”“骨形態(tài)發(fā)生蛋白”“血管內皮生長因子”“nHAP”“VEGF”等為關鍵詞，分別組合查閱2005年1月－2015年12月在PubMed及中國知網(wǎng)中的相關文獻，對常用nHAP復合材料人工骨的種類與作用特點進行歸納和總結。結果與結論：共查閱相關文獻683篇，其中有效文獻36篇。常用的與nHAP復合的材料有天然高分子復合材料（如膠原、殼聚糖等）、合成高分子復合材料（如聚乳酸、聚酰胺等）、無機復合材料以及其他活性因子復合材料。nHAP復合材料人工骨具有良好的生物相容性、骨誘導性以及力學性能，在骨科臨床應用中具有廣闊前景。目前，亟需增強復合材料的強度、降低復合材料在體內降解速度、解決復合材料表面在體內細胞黏附等問題。

納米羥基磷灰石；復合材料；人工骨；骨科應用；進展

骨科領域中，由嚴重創(chuàng)傷、感染、骨腫瘤等造成的骨缺損十分常見[1]。自體骨和異體骨雖可治療骨缺損，但存在著供源不足、易產(chǎn)生免疫排斥反應等問題，因此，需要尋找更適合治療骨缺損的材料。

磷灰石是自然骨的主要成分，而羥基磷灰石（HAP）具有與自然骨相似的結構，有良好生物活性和骨傳導性?；诜律O計，HAP可作為骨修復材料應用于臨床，但其并不具備很好的力學性能，如抗彎強度低、脆性大，在生理環(huán)境中的疲勞破壞強度不高[2]，只能局限于無負荷或低負荷的骨缺損的修復，大大限制了其發(fā)展。為了使HAP具有良好的可塑性以及力學性能，研究者們考慮到了納米HAP（nHAP）復合材料人工骨。人體內天然的HAP為65～80 nm的針狀結晶體，其粒徑位于納米范圍[3]；相對于HAP而言，nHAP具有更好的生物相容性，在結構上與自然骨更為接近。因此，本文以“復合納米羥基磷灰石”“人工骨”“殼聚糖”“聚乳酸”“骨形態(tài)發(fā)生蛋白”“血管內皮生長因子”“nHAP”“VEGF”等為關鍵詞，分別組合檢索了2005年1月－2015年12月在PubMed及中國知網(wǎng)中的相關文獻，共查閱到相關文獻683篇，其中有效文獻36篇?，F(xiàn)對常用nHAP復合材料人工骨的種類與作用特點進行歸納和總結。

1 nHAP/天然高分子復合材料

1.1 nHAP/膠原復合材料（NHAC）

骨組織是一種受損后仍能恢復的組織，新骨的形成主要包括破骨細胞的再吸收和成骨細胞分泌類骨質基質及礦化等過程。膠原蛋白不僅可誘導礦物沉積，還可誘導組織產(chǎn)生趨化因子，促進細胞生長和骨修復[4-5]。膠原纖維中的纖維蛋白在凝血酶的作用下可聚合成可塑性良好的纖維蛋白凝膠，以彌補nHAP在可塑性上的缺陷。此外，人體骨骼中70%～80%的有機物是膠原蛋白，膠原蛋白大量存在于大多數(shù)低等動物角質層、高等動物多組織中，其來源廣泛，不易引起炎癥及免疫排斥，具有良好的生物相容性。

Libonati F等[6]在對NHAC模型骨進行分子運動學研究時提出，通過改變nHAP與膠原蛋白在每個水平上的分層結構與特征尺寸可提高復合材料的力學強度與韌性。張麗艷[7]則分別采用NHAC復合人工骨、游離自體骨以及同種異體骨進行骨缺損移植修復治療，并以視覺模擬評分法（VAS）來判定療效，結果表明，與其他兩組患者比較，采用NHAC復合人工骨移植后的患者感染率低、成骨活性優(yōu)勢明顯。另有研究表明，NHAC復合人工骨為多孔框架材料，具有與天然松質骨類似的三維孔洞網(wǎng)絡結構，植入體內后有利于營養(yǎng)輸送以及細胞黏附、生長和遷移[8]。

1.2 nHAP/殼聚糖（CS）復合材料

CS是由自然界中廣泛存在的幾丁質經(jīng)脫乙酰作用得到的，其主要來源于蝦殼、蟹殼，自然儲量豐富、制備工序簡單、安全經(jīng)濟。CS的化學結構為帶陽離子的高分子堿性多糖聚合物，具有良好的生物相容性、微生物降解性以及細胞黏附性，在體內的降解產(chǎn)物為氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖，沒有毒性和刺激性。

張利等[9]采用共沉淀法制備了nHAP/CS復合材料，當nHAP與CS質量比為7∶3時，可達最理想抗壓強度（120 MPa），滿足了人工骨的力學要求。Palazzo B等[10]采用凍干技術與新型原位結晶生長方法制備了nHAP/CS復合材料，發(fā)現(xiàn)成骨細胞（MG-63）及間充質干細胞（hMSC）在nHAP/CS支架上均表現(xiàn)出良好的增殖能力和黏附性。許堯祥等[11]采用凍干技術-粒子瀝濾復合工藝制備nHAP/CS微球/聚乳酸/醋酸復合支架，通過牛血清白蛋白體外釋放試驗考察藥物在緩釋支架上的體外釋放規(guī)律，結果表明，復合材料可較好地保持牛血清白蛋白的生物活性，較無CS微球的復合材料而言，壓縮強度和降解速度更為理想，且其在局部良好的緩釋作用可使成骨生長因子更持續(xù)高效地發(fā)揮作用。

nHAP/CS復合人工骨是一種極具潛力的人工骨候選材料，但同時也存在一些缺陷，如降解速率與再生組織的生長速率匹配度較低、材料缺乏表面特異性、與宿主的鍵合性能較差[4]，粒子分散不均勻等，尚需進一步研究改進。

1.3 nHAP/絲素蛋白（SF）復合材料

SF是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，具有優(yōu)異的韌性和延展性，經(jīng)過不同處理后可具備不同的形態(tài)，例如纖維、溶液、粉、膜等，具有良好的可塑性。其含有18種氨基酸，易于在側鏈進行化學修飾而改變其性能。SF在體內降解緩慢，產(chǎn)物安全、無毒性。

劉琳等[12]以SF為基質，采用共混法制備了含不同比例nHAP的復合支架，結果發(fā)現(xiàn)當nHAP的含量達到70%時，支架材料的壓縮彈度和模量達到最理想狀態(tài)，可作為骨缺損替代材料。馬立坤等[13]采用MTT法檢測nHAP/SF/CS復合材料的細胞毒性，掃描電鏡可見兔骨髓間充質細胞（BMSCs）在復合材料上伸出偽足，緊密黏附在支架孔隙表面，不僅生長良好，同時數(shù)量明顯優(yōu)于不放復合材料的對照組，表明復合材料具有良好的細胞黏附力和細胞相容性。Lin L等[14]通過分析堿性磷酸酶（ALP）的活性、骨鈣素（BGP）及MG-63中含有的Ⅰ級膠原蛋白的含量來研究nHAP/SF復合材料對MG-63分化能力的影響，結果表明，nHAP/SF復合材料能明顯促進MG-63的分化，說明復合材料的誘導成骨性良好。

1.4 nHAP/明膠復合材料

明膠主要由動物的皮膚、骨、筋膜等結締組織中的膠原蛋白部分降解而來，具有高韌性、高分散性、可溶解性及可吸收性等優(yōu)良的理化性能[5]。

艾飛等[15]采用化學沉淀法，以堿法骨明膠為功能助劑誘導合成nHAP/明膠復合材料，結果證明堿法骨明膠可促進HAP的合成，產(chǎn)物長度在40～80 nm之間，具有良好的分散性。同時，當堿法骨明膠到達一定濃度時，會促進nHAP晶粒的生長。李斯日古楞等[16]取第3代小鼠成骨細胞與nHAP/明膠復合材料共培養(yǎng)，掃描電鏡觀察和MTT試驗結果表明，小鼠成骨細胞在復合材料上黏附和伸展情況良好，復合材料具有良好的細胞相容性。同時，在本試驗中采取凍干技術制備的復合材料具有較高的孔隙率，有利于骨的長入，表明nHAP/明膠復合材料有一定的發(fā)展前途[16]。

2 nHAP/合成高分子復合材料

2.1 nHAP/聚乳酸（PLA）復合材料

PLA也稱為聚丙交酯，降解產(chǎn)物為體內正常代謝產(chǎn)物，具有良好的生物相容性、降解性及成形性。但作為支架材料，PLA降解速度過快，容易產(chǎn)生一些酸性降解產(chǎn)物，同時細胞黏附性較差，不利于周圍細胞的增殖與生長[2]。而nHAP在酸性介質中會因溶解度的提高而形成微堿性環(huán)境，與PLA的酸性降解產(chǎn)物反應，導致緩沖細胞周圍環(huán)境pH的下降，減輕PLA材料單獨使用造成的炎癥反應[17]，因此可將兩者復合得到性能更優(yōu)異的材料。

黃江鴻等[18]將兔骨髓間質干細胞（rBMSCs）與nHAP/PLA復合人工骨浸提液共同培養(yǎng)，通過觀察細胞形態(tài)的變化，運用MTT法來判斷復合材料的細胞毒性與細胞相容性，結果發(fā)現(xiàn)細胞形態(tài)正常、貼壁生長良好，即復合材料對rBMSCs細胞的增殖無明顯影響，細胞毒性為1級，符合相關要求。劉建全等[19]采用熔融共混法，將聚L-乳酸（PLLA）與不同比例的nHAP復合得到的材料進行力學性能測試，研究結果表明，當nHAP粉末含量為20%時，nHAP/PLLA復合材料的抗彎強度可達到最大值，滿足人體自然骨的生物力學要求。同時，研究結果還顯示，骨吸收速率降低，復合材料力學強度的降低時間也隨之延長。此外有研究表明，多孔PLLA三維支架可維持生長因子誘導骨髓間質干細胞肌源性分化，同時可促進組織再生與細胞增殖[20]。

2.2 nHAP/聚酰胺（PA）復合材料

nHAP/PA復合材料是近年來發(fā)展出的一種新型硬組織修復材料。PA俗稱“尼龍”，具有良好的耐熱性、耐磨損性、自潤滑性，易于加工，常用的有PA6和PA66。PA具有與膠原蛋白相似的極性酰胺基團，具有高度的仿生性，可促進成骨礦化、加快骨損愈合[21]。

馮嬌等[22]采用共沉淀法制備了含不同比例nHAP的nHAP/PA6復合粉末，并壓制成復合材料。結果發(fā)現(xiàn)，當nHAP含量為50%時，nHAP/PA6復合材料的彎曲強度、壓縮強度及彈性模量完全符合人體自然骨的要求；同時復合材料中HAP與PA6之間形成了氫鍵及COOCa鍵，使兩者的結合更加穩(wěn)定。劉星等[23]于術后分別跟蹤隨訪了分別植入自體髂骨和nHAP/PA6復合人工骨的患者，結果發(fā)現(xiàn)，nHAP/PA6復合人工骨與自體髂骨在脊髓功能評分及椎體高度丟失的結果上并無明顯差異，且植骨融合率高，說明nHAP/PA復合材料成骨誘導活性良好，具有與自體髂骨相當?shù)呐R床效果，能夠有效恢復椎體神經(jīng)功能。此外有研究表明，nHAP/PA復合人工骨因具備適宜的彈性模量及良好的骨界面整合能力，能夠和受體完全結合，最終轉化為患者自體骨，可消除應力遮擋產(chǎn)生的假體松動，有效避免支撐體下沉的產(chǎn)生，大大降低了復合人工骨內固定結構斷裂的可能性[24]。

除了PLA和PA外，nHAP還可與其他合成高分子材料進行復合，例如聚乙烯、聚乙烯醇、聚己交酯等。近年來也有相關研究報道。

3 nHAP/無機復合材料

無機物具有良好的機械性能，用無機材料與nHAP制備的復合人工骨可改善nHAP宏觀力學性能和可塑性較差等缺點[25]。而今主要用于與nHAP復合的無機材料是半水硫酸鈣。α-半水硫酸鈣（α-CSH）骨水泥作為一種可注射性植骨材料，微創(chuàng)、高效，具有在缺損部位的原位自固化性能、無炎癥反應等優(yōu)點，但其降解速率過快，單一材料強度欠佳，因而nHAP/CSH復合人工骨成為當今骨缺損修復材料的研究熱點[26]。

毛克政等[26]將不同液固比的nHAP與α-CSH復合，并加入不同含量的促凝劑二水硫酸鈣（CSD），結果發(fā)現(xiàn)，當復合材料中nHAP∶α-CSH∶CSD比例為1∶7∶2時，液固比為0.7，復合材料的固化時間為13 min，機械強度可達6 MPa。同時，nHAP在體內降解緩慢，生物相容性良好，2種材料的復合具有良好的臨床發(fā)展前景。葛亮等[27]研制了nHAP/CSH復合人工骨并注射入小鼠體內，進行了全面的安全性實驗，結果表明復合材料無急性毒性、致敏性、皮內刺激性，細胞相容性良好。薛震等[28]將骨髓間質干細胞（MSCs）加入nHAP/CS/CSH復合材料中，研究其修復兔橈骨骨缺損的能力，結果植入第12周周末，可見大量新生板層骨組織，原缺損區(qū)被新生板層骨組織填充，證明nHAP/CSH復合人工骨具有良好的骨誘導性和成骨能力，并發(fā)現(xiàn)其降解速度與正常骨組織再生修復速度一致。

4 nHAP/活性因子復合材料

骨缺損的修復過程可視為一次完全性的骨再生過程，包括結合軟骨內化骨及原骨骨化。其中，促進成骨及局部血運構建的活性因子尤為重要，目前可證明骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和血管內皮生長因子（VEGF）是骨再生過程中骨生成及血管生成的主要調節(jié)因子[29-30]。因此，目前的研究多以這2種活性因子為主。

4.1 nHAP/BMP復合材料

BMP具有獨特的骨誘導活性，可誘導動物或人間質細胞分化為骨、韌帶、肌腱與神經(jīng)組織。目前，BMP-7、BMP-2的安全性和有效性得到了充分的研究證實。

酆波等[31]以nHAP/CS/膠原復合材料為對照，用nHAP/CS/膠原/BMP-7復合支架材料來修復大鼠顱骨缺損，實驗結果顯示，BMP-7復合材料組的成骨能力顯著優(yōu)于對照組，成骨誘導性良好。同時，通過掃描電鏡可見復合材料呈多孔狀，有利于新骨長入。曾建華等[32]將nHAP與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（rhBMP-2）復合的人工骨植入兔橈骨缺損，結果顯示，術后12周，與空白對照或nHAP比較，含rhBMP-2的復合材料能完全降解，并有大量新生骨組織，骨缺損修復完全，此外其抗彎能力也更優(yōu)異。

4.2 VEGF復合材料

骨的血供十分豐富，充足的血供可提供氧氣和營養(yǎng)物質，促進骨組織的生長、分化，加快骨修復過程，因此血管生成對骨修復至關重要[33]。VEGF可在體內促進細胞整合、誘導血管新生、增加血管通透性，但其半衰期短，易被體液沖走或稀釋，不能在局部聚集達到有效濃度。因此，可將VEGF與NHAC再復合，使其在NHAC中緩慢釋放，以促進新骨形成。

宋坤修等[34]以NHAC復合材料為對照，同時制備NHAC/VEGF復合材料來修復兔橈骨缺損，術后經(jīng)過組織學檢查發(fā)現(xiàn)，NHAC/VEGF人工骨在成骨細胞、骨小梁的生長情況方面明顯優(yōu)于NHAC復合人工骨。說明NHAC/VEGF復合材料具有更好的成骨能力，可促進骨缺損的修復。顧曉東等[35]則研究了VEGF在復合材料中的含量對骨缺損修復的影響，分別將不同含量VEGF與NHAC相復合得到的人工骨植入大鼠骨缺損處，并于術后進行組織學檢查和免疫血管計數(shù)，結果表明隨著VEGF劑量的增加，大鼠新生血管數(shù)量和新骨形成量均相應增加。

5 結語

上述復合材料均從不同角度改善了nHAP的性能，但同時也存在一些亟待解決的缺陷，如需完善復合材料的強度以擴大其臨床應用范圍、復合材料在體內降解速度與新骨生成速度的匹配問題、復合材料表面在體內的細胞黏附問題等。近年來，組織工程學等學科的飛速發(fā)展與融合，也給骨移植和骨修復提供了更多的啟發(fā)。例如，新型的可注射人工骨材料，不僅具有良好的生物性能，同時也能避免骨移植帶來的二次疼痛，微創(chuàng)而高效。同時，臨床對nHAP復合人工骨的功能需求，已不僅僅滿足于單純性的恢復骨結構，仿生性骨的重建以及與宿主骨的生物融合才是當下的發(fā)展趨勢[36]。因此，未來需要更深入的研究，來進一步優(yōu)化復合人工骨的性能，使其在臨床上得到更廣泛的應用。

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（編輯：劉明偉）

R94

A

1001-0408（2017）04-0566-04

2016-05-07

2016-09-23）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新制劑、新劑型與新技術。電話：027-68878601。E-mail：815700693@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥物新制劑、新劑型與新技術。電話：027-68878601。E-mail：honguil@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.37