miRNA在開發(fā)抗流感病毒藥物中的研究進展Δ

李日嬋，楊潔（南方醫(yī)科大學藥學院，廣州 510515）

miRNA在開發(fā)抗流感病毒藥物中的研究進展Δ

李日嬋＊，楊潔#（南方醫(yī)科大學藥學院，廣州 510515）

目的：為開發(fā)新型抗流感病毒藥物提供參考。方法：以“流感”“抗病毒”“microRNA（miRNA）”“Influenza”“Anti-virus”等為關鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年3月在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中有關miRNA在抗流感病毒方面的文獻，對內源性miRNA和外源性植物miRNA的抗流感病毒作用及其機制進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻265篇，其中有效文獻37篇?？沽鞲胁《镜膬仍葱詍iRNA和外源性植物miRNA對病毒基因的表達具有調控作用。這些miRNA能靶向流感病毒的基因，如PB1、PB2、NP、M1、NS1等，抑制相應蛋白的表達，影響病毒的復制與轉錄，從而發(fā)揮抗病毒作用。miRNA在抗流感病毒中發(fā)揮著重要作用，但存在很多未知領域，更多的抗病毒miRNA有待發(fā)現(xiàn)。為進一步了解miRNA在病毒與宿主間所充當?shù)慕巧约伴_發(fā)新型抗流感病毒藥物，還需深入研究miRNA的作用機制、調控途徑以及生物學功能。

miRNA；流感病毒；抗病毒藥物

MicroRNA（miRNA）是一類長度約為19～25個核苷酸的非編碼RNA小分子，參與后轉錄水平基因表達的調控，介導靶基因的降解或抑制靶基因的表達，是大多數(shù)真核生物生命進程中必不可少的調節(jié)因子[1-2]。甲型流感病毒是人類呼吸道疾病的主要病原體，容易造成季節(jié)性流感和周期性大流行[3]。迄今為止，抗流感病毒的策略主要是研究開發(fā)新的疫苗和抗流感病毒藥物。miRNA在抗流感病毒中發(fā)揮著重要作用，除了宿主中的miRNA能靶向病毒的基因、調控病毒的復制之外[4]，植物miRNA還可作為外源性miRNA，被人體通過日常飲食攝取，在體內積累[5]；且這些植物miRNA與宿主細胞基因表達有關，參與疾病的治療[6-9]。筆者以“流感”“抗病毒”“microRNA（miRNA）”“Influenza”“Anti-virus”等為關鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年3月在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中有關miRNA在抗流感病毒方面的文獻。結果，共檢索到相關文獻265篇，其中有效文獻37篇?，F(xiàn)就內源性miRNA和外源性植物miRNA的抗流感病毒作用及其機制進行綜述，以期為開發(fā)新型抗流感病毒藥物提供參考。

1 流感病毒及抗流感病毒藥物

流感病毒屬于正黏病毒科的單股負鏈RNA病毒，分為甲、乙、丙3種亞型。甲型流感病毒容易發(fā)生抗原變異、適應和重組，會形成新的高致命性毒株而引起世界性大流行。而流感暴發(fā)波及范圍廣，發(fā)病率和病死率高，如1918－1919年的流感大流行造成了全球5 000萬到1億人口的死亡[10]；2009年新型的甲型流感病毒席卷了全球214個國家，引起的死亡病例至少有1.8萬[11]。2012年的兩項研究表明，H5N1禽流感病毒的血凝素蛋白僅需發(fā)生4個位點的突變（N1581D/N2241K/Q2261L/ T3181I），就能在雪貂間進行空氣傳播[12-13]。雪貂是常用的預測流感人與人傳播的動物模型，若這種具有高致死率的H5N1禽流感發(fā)生突變后導致人傳人，后果將不堪設想。

目前流感的防治形勢不容樂觀。甲型流感病毒的抗原容易發(fā)生變異，從而難以在流感暴發(fā)期間研發(fā)并生產及時、有效的疫苗。因此，抗流感病毒藥物仍然是應對流感大暴發(fā)、治療流感的重要手段[14-16]。目前，美國FDA批準上市的抗流感病毒藥物主要有兩類，一類是M2離子通道抑制劑，包括金剛烷胺和金剛烷乙胺；另一類為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，主要有扎那米韋和奧司他韋，此外還有一個靜脈注射劑型的神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋于2010年1月和2013年4月分別在日本和中國獲批。奧司他韋仍然是目前抗流感病毒的首選藥。然而，甲型流感病毒的不斷演變和極速產生的耐藥性，尤其是對金剛烷胺和奧司他韋的耐藥，限制了這兩類藥物的使用[17-19]。因此，研究新型的抗流感病毒藥物和尋找有效的預防措施控制禽流感或人類大流行的甲型流感成為了當今社會亟待解決的問題。

2 抗流感病毒的內源性miRNA

人體內存在著大量的miRNA，這些miRNA能在機體被病毒入侵時調節(jié)病毒生命周期和宿主細胞內的復制轉錄過程，在病毒和宿主相互作用中發(fā)揮著重要作用。miRNA介導的RNA干擾（RNAi）提供了一種新型的抗病毒策略，已應用到非典病毒[20]、人類免疫缺陷病毒[21]、丙型肝炎病毒[22]等多種病毒的臨床試驗。隨著RNAi研究的深入，已逐漸發(fā)現(xiàn)人體內存在著抗流感病毒的miRNA。

流感病毒感染引起機體免疫損傷的同時還可激發(fā)機體產生免疫應答，這一系列免疫應答的形成包括多種分子及細胞的參與，涉及多種信號通路。Li Y等[23]通過比較感染致命性重組1918流感病毒與感染非致命性季節(jié)流感病毒A/Texas/36/91的兩組小鼠肺細胞中miRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)130多種miRNA的表達模式有差異，其中許多miRNA參與調節(jié)免疫反應、中性粒細胞活化及其介導的殺傷作用和核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路，首次提出了miRNA可能調控流感病毒感染小鼠的基因表達。

2.1 靶向流感病毒RNA聚合酶的miRNA

流感病毒RNA聚合酶是由PB1、PB2、PA 3個亞基組成，因其是病毒轉錄與翻譯的關鍵性酶，且具有高保守性及低突變率，已成為抗流感病毒藥物研究和開發(fā)的新靶標。其中，PB1亞基是RNA聚合酶的核心部分，可與病毒RNA（vRNA）的啟動子和互補RNA（cRNA）結合，幫助RNA聚合酶完成病毒基因組的轉錄與復制[24]。PB1-PB2復合物連接區(qū)的渦輪狀結構對RNA聚合酶的活性較為重要，相應堿基的突變會大大降低酶的轉錄活性[25]。因靶向PB1既能影響病毒的轉錄又能影響病毒的復制，故PB1亞基已成為研究抗流感病毒藥物的新方向。

目前，已有研究發(fā)現(xiàn)宿主細胞內的miRNA能靶向流感病毒的PB1基因，抑制流感病毒的復制。如miR323、miR491和miR654均包含相同的核苷酸序列，能結合到甲型流感病毒H1N1（A/WSN/33）PB1基因的保守區(qū)域[26]。當miRNA與靶基因完全匹配時，能降解mRNA；不完全匹配時，則可抑制mRNA的翻譯。然而，這3個miRNA與PB1基因之間是不完全配對關系，不是抑制PB1基因mRNA翻譯，而是通過降解mRNA來下調PB1基因的表達，從而抑制病毒在細胞中的復制。因為不斷有新演變流感病毒的出現(xiàn)，因此急需尋找新型的可針對多種亞型流感病毒的抗病毒藥物。近年來，研究發(fā)現(xiàn)了另一種miRNA——miR3145，其能抑制H1N1、H5N1、H3N2這3種亞型的甲型流感病毒的復制，其作用機制是引起病毒PB1基因的沉默、降低基因的表達，從而影響病毒的轉錄與復制[27]。但是，該研究亦發(fā)現(xiàn)，miR3145在非感染或者感染病毒的人肺癌細胞A549中表達量均較低，說明miR3145在正常的呼吸道上皮細胞或者感染病毒的細胞中不能持續(xù)表達。因此，不管是miR3145還是其他的miRNA，了解其在機體中產生的機制，將有助于研究和開發(fā)新型抗流感病毒藥物。

2.2 靶向流感病毒M1基因的miRNA

流感病毒的基質蛋白（M）是由病毒基因組片段7編碼的，該片段可轉錄出2個mRNA，分別翻譯成M1蛋白和M2蛋白。M1蛋白是流感病毒的主要結構蛋白之一，具有多種功能，除了維持病毒的形態(tài)結構和完整性之外，還參與病毒轉錄復制的多個環(huán)節(jié)，協(xié)助被感染細胞的細胞漿與細胞核之間的物質運輸，以及在子代病毒的裝配出芽過程中發(fā)揮重要作用[28]。因此，阻斷M1蛋白基因的表達可有效地抑制病毒的復制。

Ma YJ等[29]在感染流感病毒的A549細胞中發(fā)現(xiàn)了miR-let-7的表達明顯上調。生物信息學研究以及熒光報告發(fā)現(xiàn)，miR-let-7的靶基因是病毒M1基因，可直接靶向M1基因cRNA的3′非翻譯區(qū)（3′-UTR），抑制M1基因vRNA的合成，下調M1蛋白在細胞中的表達，進而發(fā)揮抗病毒作用。此外，Nadiminty N等[30-31]研究發(fā)現(xiàn)，抑制前列腺癌細胞中miR-let-7的表達可增強雄激素敏感性癌細胞生長的能力，即miR-let-7相當于一個腫瘤抑制因子，可抑制前列腺癌細胞的生長。因此，miR-let-7在宿主細胞內可能存在著多種生理作用，深入了解miR-let-7在宿主細胞中的作用，有助于充分挖掘其抗流感病毒的作用。

2.3 靶向流感病毒NP基因的miRNA

流感病毒的基因組為單股負鏈RNA，這些RNA與核蛋白（NP）、RNA聚合酶共同構成了核糖核蛋白復合體（vRNP）。病毒感染細胞后，vRNP被釋放進細胞質中，隨后進入細胞核，在核內進行復制與轉錄后，出核，與基質蛋白一起組裝成子代病毒釋放到胞外。在這個過程中，NP蛋白是vRNP核運輸?shù)臎Q定因素，因其高度保守已成為抗流感病毒藥物研究和開發(fā)的新靶點。

郭振東等[32]研究發(fā)現(xiàn)了靶向流感病毒NP基因的miRNA，即miR-769-3p。該研究通過構建NP基因螢光素酶報告基因與miR-769-3p真核表達載體，采用雙螢光素酶報告基因與Western blot法檢測miR-769-3p對NP蛋白表達的影響，發(fā)現(xiàn)miR-769-3p可靶向結合在NP基因mRNA上，抑制NP蛋白的表達，從而抑制病毒的復制。盡管尚未報道m(xù)iR-769-3p抑制甲型流感病毒的作用效果與機制，但是這為研究和開發(fā)抗流感病毒的miRNA藥物提供了依據(jù)以及潛在的藥物作用靶點。

Hu Y等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR33a是流感病毒復制的抑制因子，能靶向外殼蛋白Ⅰ（COPI）復合物亞基ARCN1基因的3′-UTR，降低ARCN1基因表達，抑制vRNP的活性，進而影響病毒的復制。綜上所述，內源性的miRNA具有直接或者間接的抗流感病毒作用。因此，從miRNA出發(fā)，研究和開發(fā)新型抗流感病毒藥物將會成為抗病毒的新策略。

3 抗流感病毒的外源性植物miRNA

當流感病毒感染宿主細胞時，細胞會產生miRNA來抵抗病毒的侵染，這是內源性miRNA發(fā)揮的抗病毒作用。Zhou Z等[34]從金銀花中提取出來的miR2911能直接靶向多種甲型流感病毒，能有效抑制病毒對宿主細胞的感染。

3.1 植物miRNA的吸收代謝途徑

Zhou Z等[34]在闡明miR2911具有抗流感病毒的作用時，亦研究了小鼠體內miR2911的分布狀況。miR2911在金銀花煎劑中穩(wěn)定存在，小鼠連續(xù)飲用或者灌胃給予煎劑后，小鼠外周血和肺中miR2911的濃度顯著上升。由此提示，金銀花中的miR2911也許是通過消化道系統(tǒng)，重新包裝進入腸道上皮細胞的微泡，最后進入體內循環(huán)。而這種植物miRNA被哺乳動物（包括人類）從食物中攝取，通過胃腸道進入血液循環(huán)和器官，從而在動物體內積累的現(xiàn)象并不是首次被報道。

Zhang L等[5]研究發(fā)現(xiàn)，人的血清中積累了富含于大米中的miR168a，體內外研究均顯示miR168a能結合表達低密度脂蛋白受體銜接蛋白1（LDLRAP1）的mRNA，抑制LDLRAP1在肝中的表達，減少低密度脂蛋白在血漿中的清除，而低密度脂蛋白過量能引起動脈粥樣硬化。Wang K等[35]也在人血漿中發(fā)現(xiàn)了大量外源miRNA，這些miRNA大多數(shù)來源于膳食植物，包括玉米、大米、大豆、番茄和葡萄。這些都表明了植物miRNA能夠在動物體內積累。假如植物miRNA在發(fā)揮活性時能在動物體內積累，從植物食品轉移到動物，并調控動物基因的表達，即miRNA在植物界和動物界之間可以實現(xiàn)“跨界基因調控”，是否可用此途徑來研制口服抗流感病毒新藥值得進一步深入研究。

3.2 miR2911的作用機制

生物信息學的預測和熒光報告結果顯示，miR2911能靶向多種甲型流感病毒，包括H1N1、H5N1、H7N9，其靶點是PB2和NS1基因。體內外研究均證實，miR2911能抑制甲型流感病毒H1N1、H5N1、H7N9的復制，能抑制H1N1 PB2和NS1蛋白的表達，降低病毒侵染引起的小鼠體質量減少，從而降低感染小鼠的病死率。

從這一研究結果來看，體外引入的miRNA具有抗流感病毒的作用，那么感染病毒之后，機體產生的內源性miRNA與外源性miRNA是如何達到平衡，共同抵抗流感病毒的侵染的呢？此外，既然在機體感染流感病毒時，內源性的多個miRNA共同調節(jié)病毒基因的表達，那么從食物中攝取的miRNA是否也存在著多個外源性miRNA共同發(fā)揮抗病毒作用的情況呢？兩個或者兩個以上的miRNA之間的作用是協(xié)同還是拮抗呢？這些miRNA在發(fā)揮作用時的攝取量是如何調節(jié)的呢？過多的這些miRNA是否會對機體造成損害？顯然，從miRNA出發(fā)研究新型的抗流感病毒藥物還需要解決許多問題。但是，隨著生物信息學的發(fā)展和測序技術的進步，從傳統(tǒng)中藥發(fā)現(xiàn)的miRNA將會持續(xù)快速地增加，這使得開發(fā)出類似于miR2911這種能在動物體內穩(wěn)定存在且積累的新型抗流感病毒藥物成為了可能。

4 結語

流感病毒引起的流行性感冒是一種傳染性強、傳播速度快的疾病，極易發(fā)生大范圍流行。開發(fā)出新型的抗流感病毒藥物解決病毒變異耐藥的問題成為人們最為關心的事情之一。miRNA通過結合靶基因，導致靶基因的降解或阻斷靶基因的轉錄，進而特異性地影響相應基因的表達，從而在許多細胞生命歷程中發(fā)揮著重要作用，其中包括細胞增殖、凋亡、體內平衡和腫瘤形成[36]。在宿主抵抗病毒感染過程中，細胞miRNA能調節(jié)細胞的免疫應答，參與細胞的炎癥反應，還可直接介導病毒基因的表達[37]。植物miRNA只靶向病毒基因，而對人類的基因組無影響，并且一個miRNA能抑制多個基因的表達，這樣的特點使得植物miRNA可能成為副作用小、無耐藥性的抗流感病毒藥物，且比M2離子通道抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑更有優(yōu)勢。然而，將miRNA開發(fā)成為抗病毒藥物還存在著很多問題。流感病毒的8個單股負鏈RNA片段共編碼10種蛋白，除了文章涉及的基因之外，靶向其他病毒基因的miRNA還有待發(fā)現(xiàn)。此外，內源性miRNA和外源性植物miRNA的產生與代謝機制、多種生物學功能還有待研究，內源性miRNA和外源性植物miRNA之間是否存在著協(xié)同抵抗病毒入侵的研究未見報道，植物miRNA的功能是否受到內源性miRNA的影響也未得知。因此，miRNA的研究還存在著許多未知的領域，這需要深入研究miRNA的作用機制、調控途徑以及生物學功能，為進一步了解miRNA在病毒與宿主相互作用間所充當?shù)慕巧约伴_發(fā)新型抗流感病毒藥物提供參考。充分開發(fā)miRNA的使用價值將有望成為基因藥物和減毒活疫苗研發(fā)的重要突破口。

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A

1001-0408（2017）04-0554-04

2016-06-14

2016-09-09）

（編輯：余慶華）

廣州市科技計劃項目（No.2014J2200033）

＊碩士研究生。研究方向：抗病毒藥物與分子病毒學。電話：020-61648590。E-mail：levine091@163.com

#通信作者：副教授，碩士生導師，博士。研究方向：抗病毒藥物與分子病毒學。電話：020-61648590。E-mail：yj528@smu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.34