中醫(yī)方劑治療膿毒癥的研究進(jìn)展?

袁曉雯，姜 楠，陳 冰，梁 媛，金香蘭，馬雅鑾

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

中醫(yī)方劑治療膿毒癥的研究進(jìn)展?

袁曉雯，姜 楠，陳 冰，梁 媛，金香蘭，馬雅鑾△

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，其高發(fā)病率和致死率威脅人類的健康和生存，加重了醫(yī)療衛(wèi)生資源的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)在診治膿毒癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并據(jù)膿毒癥的臨床三大主要證型采用相應(yīng)的治則治法，即熱證治以清熱解毒、通腑瀉熱，瘀證治以活血逐瘀和虛證治以扶正祛邪，這些治療通過改善和提高機(jī)體免疫功能，減輕患者臨床癥狀，提高臨床療效和降低患者的死亡率，取得了較好的成果，故將中醫(yī)方劑治療膿毒癥進(jìn)行歸納闡述，以期為臨床提供新的治療思路。

膿毒癥;中醫(yī)藥療法;研究進(jìn)展

膿毒癥(sepsis)是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。臨床上膿毒癥的發(fā)生率高［1］，且嚴(yán)重膿毒癥治療耗資巨大，療效不佳［2］。膿毒癥的發(fā)展包括早期SIRS，機(jī)體產(chǎn)生促炎介質(zhì)因子過多，處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)。隨著病程進(jìn)展，后期轉(zhuǎn)入代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征 (compensatoryantiinflammatory response syndrome，CARS)，機(jī)體處于低炎癥反應(yīng)狀態(tài)。過度炎癥反應(yīng)或免疫功能抑制均可導(dǎo)致機(jī)體受到間接傷害［3］。膿毒癥后期主要表現(xiàn)為全身器官衰竭(尤其在嚴(yán)重膿毒癥期)，最終導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的循環(huán)系統(tǒng)衰竭(膿毒癥休克)［4］。

中醫(yī)學(xué)沒有“膿毒癥”的病名，因發(fā)熱為其主要臨床癥狀，并與衛(wèi)氣營血辨證各階段證候表現(xiàn)存在大致的對應(yīng)關(guān)系，故將其納入“外感熱病”范疇?！皽囟尽薄ⅰ梆郫徸唿S”、“疽毒內(nèi)陷”也歸屬于膿毒癥［5－6］。膿毒癥病機(jī)包括毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯、正氣不足和腑氣不通等，中醫(yī)認(rèn)為“瘀毒內(nèi)盛，損傷正氣，耗氣，傷陰，損陽”導(dǎo)致“正虛邪實(shí)”。瘀毒壅盛可耗傷正氣;而正氣虛衰，一則無力驅(qū)邪外出，二則臟腑氣機(jī)失常，氣血津液運(yùn)行不暢，又兼生痰濕瘀熱之內(nèi)淫，與初始邪毒相互膠結(jié)，使瘀毒更盛。膿毒癥的辨證遵循六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證。王今達(dá)認(rèn)為把膿毒癥可分為熱證、瘀證和虛證［5］，熱證治以清熱解毒、通腑瀉熱，瘀證治以活血逐瘀，虛證治以扶正祛邪，以下將這4種臨床治法進(jìn)行闡述和歸納。

1 清熱解毒

膿毒癥的證候表現(xiàn)和發(fā)展規(guī)律與《傷寒論》和《溫病》中所論述的溫?zé)岵∮兄T多相似之處。中醫(yī)應(yīng)用清熱解毒法和通腑瀉熱法治療溫?zé)岵??！端貑枴ぶ琳嬉笳摗氛f:“熱者寒之”“溫者清之”。膿毒癥采用“清熱解毒”法，常用方劑如黃連解毒湯、清瘟敗毒飲、安宮牛黃丸和涼膈散等。

1.1 黃連解毒湯

黃連解毒湯載于唐·王燾《外臺秘要》，由黃連、黃芩、黃柏和梔子組成，具有清熱、瀉火、解毒之功效，為清熱解毒法的經(jīng)典代表方，廣泛用于治療各類實(shí)熱火毒、三焦熱盛之證，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)范疇的微生物感染引起的多種急性感染性疾病，特別是敗血癥和膿毒血癥［6］。研究表明，黃連解毒湯能阻斷依賴和非依賴MyD88胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑(以阻斷非依賴途徑為主)，抑制TLR4、TLR3高表達(dá)［7］，降低嚴(yán)重膿毒癥及多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)大鼠血清中CK、CK－MB及TNF－α等水平，減輕炎癥因子對心臟、腎臟的損傷，延長模型動物生存時間［8］。

1.2 清瘟敗毒飲

清瘟敗毒飲見于清初余師愚的《疫疹一得》，由生石膏、水牛角、生地黃、黃連、知母、玄參、梔子、桔梗、黃芩、赤芍、連翹、牡丹皮、鮮竹葉和甘草組成，是治療氣營兩燔證的代表方。臨床肝膿腫伴發(fā)膿毒癥患者在基礎(chǔ)治療加上清瘟敗毒飲，能延長患者凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及降低其血小板(PLT)計(jì)數(shù)，改善凝血功能障礙［9－10］，提高臨床療效，改善患者預(yù)后。

1.3 涼膈散

涼膈散同名約有17首，其中《太平惠民和劑局方》卷六記載的涼膈散為常用方，由大黃、芒硝、連翹、梔子、黃芩、薄荷和生甘草組成，用于治療急性扁桃腺炎、咽炎、口腔炎、膽道感染、急性黃疸型肝炎等屬中上焦火熱盛者。臨床用加味涼膈散治療以肺損傷為主的早期膿毒癥，具有解毒抗炎、攻邪安正作用［11］。研究發(fā)現(xiàn)，涼膈散治療內(nèi)毒素血癥小鼠肝損傷是通過降低肝臟庫普弗細(xì)胞CD14表達(dá)和上調(diào)其清道夫受體SR表達(dá)［12］完成的。

1.4 安宮牛黃丸

安宮牛黃丸出自清·吳鞠通的《溫病條辨》，主要由牛黃、麝香、珍珠、黃連和郁金組成，具有清熱解毒、芳香辟穢、開竅通閉之功效，臨床應(yīng)用安宮牛黃丸及其類方治療膿毒癥［13］。實(shí)驗(yàn)顯示，安宮牛黃丸保護(hù)盲腸結(jié)扎穿孔(caecal ligation and puncture，CLP)膿毒癥大鼠肺臟，是通過抑制JAK/STAT信號通路，減少炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白(high mobility group box－1 protein，HMGB1)的合成與釋放，降低肺組織髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性，減輕大鼠的肺組織炎癥損傷［14－15］。

1.5 醒腦靜注射液

醒腦靜注射液是在安宮牛黃丸配方的基礎(chǔ)上改制而成的水溶性注射液，主要由冰片、郁金、梔子、麝香等組成，具有醒神止痙、行氣活血、解毒止痛、抗炎、保肝的作用。臨床常規(guī)治療嚴(yán)重膿毒血癥加用醒腦靜注射液能拮抗全身炎性反應(yīng)，降低患者血清內(nèi)毒素、TNF－α、IL－6、CRP、乳酸水平，改善組織缺氧，降低病死率［16］。研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液早期降低嚴(yán)重膿毒癥大鼠血清TNF－α、IL－6和IL－β水平，減輕心肌線粒體的氧化應(yīng)激水平，提高清除氧自由基的能力［17－18］。

2 通腑瀉熱

膿毒癥采用的“通腑瀉熱”法，常用的方劑有大承氣湯、復(fù)方清下湯和通腑湯。

2.1 大承氣湯

大承氣湯源于張仲景《傷寒論》，由大黃、枳實(shí)、厚樸和芒硝組成，用于陽明腑實(shí)證，現(xiàn)代用于治療胃腸道炎癥性疾病。臨床發(fā)現(xiàn)，大承氣湯治療術(shù)后早期炎性腸梗阻(early postoperative inflammatory bowel obstruction，EPISBO)及SAP，降低患者血清TNF－α、IL－6和IL－8的水平，恢復(fù)胃腸黏膜血液循環(huán)，促進(jìn)腸功能恢復(fù)，降低EPISBO患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［19－20］。臨床還用大承氣湯治療行機(jī)械通氣嚴(yán)重膿毒癥患者，縮短行機(jī)械通氣時間，控制肺部感染，降低多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發(fā)生率［21］。研究表明，在腸源性內(nèi)毒素血癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，大承氣湯及其單體大黃酸、沒食子酸、柚皮素、厚樸酚和厚樸酸能抑制血漿炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)促炎與抗炎介質(zhì)的平衡，降低內(nèi)毒素的含量［22］。

2.2 復(fù)方清下湯

復(fù)方清下湯是在大承氣湯的基礎(chǔ)上加用清熱解毒藥，由大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝、連翹、公英、雙花、梔子和牡丹皮組成［23］，具有清下兼施、清熱通腑、通腑泄熱之功效，臨床用于治療急腹癥并發(fā)膿毒癥，減少腸源性內(nèi)毒素的吸收，抑制單核細(xì)胞的活化，減少TNF－α的釋放［24］。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方清下湯減輕CLP大鼠肺損傷，通過抑制外周血TNF－α的表達(dá)、肺泡巨噬細(xì)胞分泌IL－1、IL－6，減少中性粒細(xì)胞胞趨化、炎性細(xì)胞的聚集和浸潤，以及肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)［25－26］。

2.3 通腑湯

通腑湯是李竹英等依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，以通腑除滿、清肺平喘為法組方的純中藥制劑，主要藥物有大黃、枳實(shí)、厚樸、杏仁、黃芩和甘草，具有通腑瀉熱、降氣平喘之功［27］。研究發(fā)現(xiàn)，通腑湯治療急性肺損傷(acute lung injury，ALI)通過減少NF－κB p65的表達(dá)，抑制NF－κB活化，減少炎癥因子TNF－α、IL－6水平，減輕炎癥反應(yīng)，還可減少肺和腸組織降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的產(chǎn)生和釋放，減輕ALI程度［27－29］。

這些研究證實(shí)，采用清熱解毒法和通腑瀉熱法治療膿毒癥熱證，主要通過抑制炎癥相關(guān)的信號通路和炎癥因子釋放，減輕炎癥因子對機(jī)體臟器的損傷;還通過促進(jìn)胃腸蠕動排出細(xì)菌和毒素，防止菌群和毒素移位進(jìn)入血循環(huán);通過改善臟器的血液循環(huán)，促進(jìn)炎性滲出物的吸收，從而減輕膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，提高存活率。

3 活血逐瘀

膿毒癥的關(guān)鍵病機(jī)包括瘀血阻滯、熱結(jié)腑實(shí)［30］。由于膿毒癥的高炎癥反應(yīng)狀態(tài)促進(jìn)凝血系統(tǒng)活化，活化的凝血系統(tǒng)加劇炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)失衡，使之腑氣不通致“腸道菌群移位入血導(dǎo)致內(nèi)源性感染，序貫啟動多器官損傷”［31］，共同導(dǎo)致膿毒癥進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展和惡化。因此，應(yīng)用活血逐瘀、攻下排毒中藥治療膿毒癥，可減少腸源性感染，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善凝血功能障礙，減輕臟器損害，防止疾病惡化。臨床常用方劑有血必凈注射液、桃核承氣湯和益氣通腑逐瘀方。

3.1 血必凈注射液

血必凈注射液是由中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)基于菌、毒、炎并治理論，以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，從赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等多種中藥中提取的紅花黃色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹參素、芍藥苷、原兒茶醛等有效成分組成，具有較強(qiáng)的抗炎作用［32］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液具有調(diào)節(jié)免疫功能反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、改善凝血功能、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用［33］。臨床聯(lián)用血必凈注射液治療感染性休克、嚴(yán)重膿毒血癥、尿毒癥患者合并感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等，降低患者血清中TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子及血清降鈣素原水平，清除內(nèi)毒素，提高患者的存活率［34－37］。研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液提高CLP大鼠存活通過抑制NF－κB活化，下調(diào)TNF－α、IL－1β和IL－6的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。另外還下調(diào)活化蛋白C(APC)濃度減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善微循環(huán)［38］，減輕CLP大鼠的急性肺損傷、腎損傷，預(yù)防MODS發(fā)生［39－40］。但細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，血必凈不能降低內(nèi)毒素刺激的THP－1細(xì)胞TNF－α的分泌，無直接拮抗內(nèi)毒素的作用［41］。

3.2 桃核承氣湯

桃核承氣湯出自張仲景《傷寒論》，由桃仁、大黃、桂枝和芒硝組成，具有逐瘀瀉熱之功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯具有廣譜的抗病原微生物、抗炎、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)免疫功能作用，用于治療盆腔炎、附件炎等感染性疾病。臨床研究顯示，桃核承氣湯治療血瘀腑實(shí)證型膿毒癥，減少炎癥介質(zhì)釋放，降低血中毒素水平，改善患者凝血功能，降低死亡率［42－43］。研究發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯通過雙向調(diào)節(jié)，即下調(diào)炎癥性因子TNF－α、IL－6水平，升高抗炎因子IL－10，減輕重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)大鼠胰腺壞死程度，減輕CLP大鼠肝組織、小腸組織的炎癥反應(yīng)，提高SAP和CLP大鼠生存率［44］。

3.3 益氣通腑逐瘀方

魯召欣等依據(jù)膿毒癥中醫(yī)辨證屬毒熱內(nèi)盛或瘀毒內(nèi)阻證擬定的益氣通腑逐瘀方，由黃芪、生地黃、大黃、枳實(shí)、桃仁、丹參、當(dāng)歸、赤芍、牡丹皮、川芎和紅花組成，具有益氣養(yǎng)陰、解毒瀉熱、活血化瘀功效［30］。臨床采用益氣通腑逐瘀方灌腸治療膿毒癥，治療28 d患者死亡率明顯降低［30］。研究發(fā)現(xiàn)，益氣通腑逐瘀方能減少患者血清中TNF－α、IL－6和IL－8水平，通過抑制炎癥因子的釋放，減輕患者炎癥反應(yīng)［45］;改善患者血液循環(huán)，降低血液黏度［46］;改善腸道黏膜屏障功能，降低腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，降低患者急性呼吸窘迫綜 合 征 (acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、MODS的發(fā)生率，改善患者臨床預(yù)后［47－48］。

這些研究證實(shí)，膿毒癥瘀證采用活血逐瘀結(jié)合攻下排毒可以疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪，拮抗和清除內(nèi)毒素，抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的失控釋放，改善微循環(huán)和臟器損傷，控制膿毒癥的發(fā)生發(fā)展防止其惡化。

4 扶正祛邪

膿毒癥發(fā)生發(fā)展多為素體正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，陰陽氣血失衡，復(fù)因外感邪毒、創(chuàng)傷、大手術(shù)等使熱、毒、瘀、濕等內(nèi)犯機(jī)體，正虛邪實(shí)、正不勝邪、氣機(jī)逆亂而發(fā)病，嚴(yán)重者臟器受損，甚者陰陽離決［49］?！靶爸鶞?，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”。邪勝于正則病進(jìn)，正勝于邪則病退。因此，“扶助正氣、托毒外出，恢復(fù)正氣、助養(yǎng)新生”的扶正祛邪法是膿毒癥早期治療的有效方法［50］，臨床常用有扶正敗毒顆粒、復(fù)蘇飲、參附注射液等。

4.1 扶正敗毒顆粒

扶正敗毒顆粒由人參、生大黃、水牛角、生地黃、麥冬、玄參、石青、知母、黃連、冰片等組成，具有解毒降濁、益氣化瘀功能，主治正氣虧虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)、絡(luò)脈瘀滯之膿毒癥。臨床常規(guī)治療加上扶正敗毒顆粒治療15例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)扶正敗毒顆?？蓽p輕臟器的損害，改善預(yù)后，降低患者死亡率［51］。王書英等發(fā)現(xiàn)，扶正敗毒顆粒能升高膿毒癥患者的CD3、CD4 及CD4/CD8，降低患者血漿 IL－10及TNF－α水平，改善患者免疫功能［52］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，扶正敗毒顆粒能夠降低膿毒癥大鼠外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞和臟器組織中TNF－α、IL－1表達(dá)水平，提高動脈血氧含量，減輕臟器損傷和降低死亡率，防治MODS［53］。

4.2 復(fù)蘇飲

復(fù)蘇飲是廣州中醫(yī)藥大學(xué)陳鏡合教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)而創(chuàng)立，由西洋參、黃芪、麥冬、玄參、石膏、知母、甘草、黃連、水牛角、丹參、赤芍、生地、連翹、竹葉、生大黃組成，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、涼血活血、通里攻下之功效，使邪去正安，恢復(fù)機(jī)體陰陽動態(tài)平衡。臨床實(shí)驗(yàn)表明，常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)蘇治療膿毒癥，可降低患者外周血TNF－α、IL－6、IL－10水平，減輕炎癥，同時上調(diào)單核細(xì)胞HLA－DR表達(dá)，逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重膿毒血癥患者的免疫抑制，降低患者死亡率［54－55］。

4.3 參附注射液

參附注射液是由紅參、附片(黑順片)制成的中藥制劑，具有回陽救逆、益氣固脫功效，臨床主要用于陽氣暴脫的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)。參附注射液調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和炎癥，上調(diào)患者外周血CD3、CD4和CD8細(xì)胞，防止感染性休克向MODS發(fā)展［56－57］。早期嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克全程使用參附注射液，療效與預(yù)后的改善更加顯著［57－58］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參附注射液能降低CLP大鼠血清內(nèi)毒素水平，促進(jìn)腸黏膜HSP－70的表達(dá)［59］;抑制缺血再灌注大鼠腸組織中NF－κB的活化，減輕iNOS表達(dá)，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，減少膿毒癥大鼠TNF－α的表達(dá)，降低死亡率［60－61］。

4.4 參麥注射液

參麥注射液由人參和麥冬組成，其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等成分，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津功效?，F(xiàn)代研究顯示，參麥注射液具有抑制炎癥介質(zhì)的釋放、清除自由基、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)細(xì)胞代謝、抗休克、抗心律失常、改善血流變及抗衰老等眾多作用［62］。參麥注射液能抑制感染性休克早期患者巨噬細(xì)胞釋放TNF－α、NO等炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕組織損傷，改善器官功能［63］，可預(yù)防SIRS和MODS［64］。

這些研究說明膿毒癥虛證采用扶正祛邪療法明顯提高機(jī)體的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)和臟器的損害，增強(qiáng)臨床療效，改善臨床預(yù)后。

5 結(jié)語

以上通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療膿毒癥立足于人體多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體調(diào)理，依據(jù)膿毒癥病情發(fā)展不同階段的三大主要證型即熱證、瘀證和虛證，分別采用清熱解毒、通腑瀉熱、活血逐瘀及扶正祛邪療法，具有較好的臨床療效，有效改善病人的預(yù)后，具有一定的臨床參考價值。但也存在一些問題，如臨床病例樣本量小;對膿毒癥辨證和治療缺乏規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一;療效觀察多為較簡單的指標(biāo);作用機(jī)理的研究缺乏從臨床、整體、細(xì)胞到基因調(diào)控水平等方面比較系統(tǒng)深入的研究，研究的深度還不夠，多數(shù)研究尚缺乏系統(tǒng)性。這些方面的缺陷也為我們進(jìn)一步應(yīng)用現(xiàn)代科技手段，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色和中藥不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，加快中醫(yī)藥防治膿毒癥的應(yīng)用及機(jī)理研究留下了廣闊的空間。

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R262

A

1006－3250(2017)02－0292－05

2016－08－11

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目－扶正解毒方通過調(diào)控髓系細(xì)胞的吞噬能力治療膿毒癥的機(jī)理(81573955);中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題研究項(xiàng)目－扶正解毒方調(diào)控髓系細(xì)胞吞噬能力治療膿毒癥研究(YZ－1406)

袁曉雯(1990－)，女，在讀碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與免疫研究。

△通訊作者:馬雅鑾(1968－)，女，研究員，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥抗炎與免疫研究，Tel:010－64089027，E－mail:yaluanma@163.com。