利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進(jìn)展Δ

江思瑜，梁 嬋，吳曉光（.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院麻醉系203級，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)研究所，河北承德 067000）

利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進(jìn)展Δ

江思瑜1＊，梁 嬋1，吳曉光2#（1.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院麻醉系2013級，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)研究所，河北承德 067000）

目的：了解利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就利拉魯肽的作用機(jī)制和對糖尿病腎病患者炎癥因子的影響進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：利拉魯肽是胰高糖素樣肽-1的類似物，作用機(jī)制廣泛，具有保護(hù)胰島B細(xì)胞、降低血糖、減輕體質(zhì)量、保護(hù)心臟和抑制炎癥反應(yīng)等作用。利拉魯肽抑制糖尿病腎病炎癥因子表現(xiàn)為下調(diào)腫瘤壞死因子-α在機(jī)體的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；作用于血管緊張素（AngⅡ）-1受體和AngⅡ-2受體，改善AngⅡ?qū)δI的損傷；降低白細(xì)胞介素（IL）-1β，改善胰島功能；下調(diào)血清中的IL-6水平等。對利拉魯肽延緩腎損害的深入研究將為其用于糖尿病腎病的臨床治療提供有力的支持。

利拉魯肽；糖尿病腎??；炎癥反應(yīng)；腫瘤壞死因子-α；血管緊張素；白細(xì)胞介素；研究進(jìn)展

糖尿病腎病是因體內(nèi)代謝異常誘發(fā)的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，以腎小球硬化為特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療藥物主要有他汀類、己酮可可堿、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）等，其中GLP-1的療效較好且副作用較少[1]。GLP-1是一類胃腸分泌的具有葡萄糖依賴促胰島素分泌作用的激素[2]，但半衰期短，易被分解，嚴(yán)重影響其療效。利拉魯肽與GLP-1具有97%的同源類似物，由天然GLP-1經(jīng)氨基酸替換（精氨酸替換第34位賴氨酸）和添加側(cè)鏈（16個(gè)碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈添加至第26位）形成，克服了GLP-1在二肽基酶-4（DPP-Ⅳ）作用下易降解的不足，但尚未用于糖尿病腎病的臨床治療。利拉魯肽可減輕2型糖尿病患者腎損害，延緩糖尿病腎病形成[3-4]。筆者查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，就利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為利拉魯肽用于糖尿病腎病的臨床治療提供參考。

1 糖尿病腎病與炎癥因子

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳因素、氧化應(yīng)激和代謝紊亂等[5]。隨著對糖尿病腎病的深入研究，其被認(rèn)為是與先天免疫有關(guān)的慢性炎癥疾病，糖尿病患者的代謝、生化水平紊亂刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[6]、血管緊張素（AngⅡ）[7]、白細(xì)胞介素（IL）1[8]和IL-6等炎癥因子在糖尿病腎病的誘發(fā)過程中發(fā)揮作用。

1.1 TNF-α

TNF-α主要由巨噬、單核細(xì)胞產(chǎn)生，可分布于腎內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球上皮細(xì)胞[9]。吳瓊皎[10]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血漿中TNF-α水平較糖尿病患者更高，且隨病程延長，其TNF-α水平增加。趙瑞萍等[11]的動物實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病腎病模型大鼠腎組織TNF-α含量增加。TNF-α通過介導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生和聚集，損害微血管，改變腎血流；通過促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞等腎細(xì)胞凋亡損害腎；還可能致內(nèi)皮細(xì)胞損害。盧偉波等[12]的研究顯示，TNF-α水平的升高可刺激細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)，增加T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附力，加重內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，使微血管通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿生成。

1.2 AngⅡ

程子安等[7]的臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血清內(nèi)AngⅡ水平較健康受試者高，提示AngⅡ水平與糖尿病腎病之間的相關(guān)性。AngⅡ在高糖環(huán)境中由腎足細(xì)胞產(chǎn)生，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）腎損害過程的重要介導(dǎo)物質(zhì)，主要通過與AngⅡ-1受體（AT-1R）或AT-2R的結(jié)合發(fā)揮作用。米桂平等[13]的研究顯示，高糖環(huán)境中AngⅡ與AT-1R結(jié)合，介導(dǎo)腎小球細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子生成，造成細(xì)胞外基膜增厚，引發(fā)腎小球纖維化，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞；AngⅡ與AT-2R結(jié)合，發(fā)揮舒張血管、促使機(jī)體排泄尿鈉、對抗AT-1R的作用；AT-1R和AT-2R比例失調(diào)可使腎產(chǎn)生進(jìn)行性損傷[14]，嚴(yán)重影響腎功能，導(dǎo)致糖尿病腎病。足細(xì)胞可分泌AngⅡ，但AngⅡ通過瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6可作用于足細(xì)胞，進(jìn)而損害腎[15]。

1.3 IL-1

IL-1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過IL-1α與IL-1β兩種亞型共同調(diào)控炎癥反應(yīng)[16]。IL-1與TNF-α具有相似的作用：促進(jìn)黏附分子生成，損害內(nèi)皮細(xì)胞，改變腎血流；促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞增殖，引發(fā)腎小球硬化。謝瓊等[17]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者體內(nèi)的IL-1水平較非糖尿病腎病患者和健康人群升高。馬文祥等[18]的研究顯示，IL-1β與糖尿病腎病大鼠腎的損害程度呈正相關(guān)。林能波等[19]的研究指出，這種相關(guān)性建立在IL-1β啟動子-511的基因位點(diǎn)多態(tài)性基礎(chǔ)上，IL-1 β的水平檢測可用于糖尿病腎病的診斷。

1.4 IL-6

炎癥因子IL-6可直接引起組織產(chǎn)生炎癥，反映機(jī)體的炎癥水平，是炎癥反應(yīng)中的一類中介物質(zhì)，可活化炎癥細(xì)胞生成炎癥因子。多項(xiàng)研究顯示，患者體內(nèi)IL-6水平的升高與患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，并且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素，可作為臨床診斷糖尿病腎病的指標(biāo)之一[10，20]。Aumueller E等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6對腎的損害可能和血糖代謝紊亂造成腎微血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)炎癥反應(yīng)釋放IL-6，IL-6又介導(dǎo)了腎內(nèi)皮通透性增加，促進(jìn)更多的炎癥因子釋放等因素有關(guān)。此外，在IL-6的刺激下，腎可產(chǎn)生成纖維細(xì)胞合成金屬蛋白抑制物，促進(jìn)腎小球發(fā)生硬化[22]。

2 利拉魯肽的作用機(jī)制

2.1 保護(hù)胰島B細(xì)胞

利拉魯肽通過上調(diào)胰腺-十二指腸同源框1（PDX-1）基因表達(dá)，抑制胰島B細(xì)胞受損與凋亡，對胰島B細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。PDX-1為胰島素啟動子因子，主要表達(dá)于胰腺的胰島B細(xì)胞，在促使胰島導(dǎo)管上皮細(xì)胞向胰島細(xì)胞轉(zhuǎn)化、啟動胰島基因表達(dá)、調(diào)控胰島素合成和釋放等過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，同時(shí)可抑制胰島B細(xì)胞凋亡。在糖尿病患者體內(nèi)高糖、代謝紊亂的環(huán)境中，PDX-1基因受損，胰島B細(xì)胞功能減弱，胰島素合成減少。動物研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型大鼠喂食利拉魯肽后，其PDX-1基因水平較對照組大鼠（未喂食利拉魯肽）明顯增高，提示利拉魯肽可能通過增加PDX-1基因活性，減少胰島B細(xì)胞損傷，增加胰島素分泌[23-24]。

2.2 降低血糖

利拉魯肽作用于胰島B細(xì)胞促進(jìn)胰島素合成和釋放，作用于胰島A細(xì)胞抑制胰高血糖素分泌，具有明顯的降糖作用，其降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，在機(jī)體血糖水平升高時(shí)才發(fā)揮降糖作用[25]，與其他降糖藥物比較，安全性高。利拉魯肽單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)用均具有降糖作用。趙春云等[26]的研究比較了利拉魯肽+纈沙坦（n＝19）與胰島素+纈沙坦（n＝26）治療糖尿病腎病患者的療效。治療前，兩組患者的糖化血紅蛋白分別為（7.40±0.25）和（7.30±0.54）mg/dL、尿微量蛋白分別為（150.8±17.8）和（148.8±5.1）mg/dL；治療后，兩組患者的糖化血紅蛋白分別為（6.63±0.54）和（6.97± 0.45）mg/dL、尿微量蛋白分別為（71.1±14.3）和（98.7± 23.9）mg/dL。結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合纈沙坦用藥降低血糖作用更顯著，且具有保護(hù)腎的作用。楊冉等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽聯(lián)合小劑量的替米沙坦治療糖尿病腎病患者的降糖效果優(yōu)于單用替米沙坦。

2.3 減輕體質(zhì)量

利拉魯肽能夠減輕體質(zhì)量，其作用機(jī)制為：餐前，利拉魯肽經(jīng)G偶聯(lián)蛋白分布于與攝食活動有關(guān)的中樞系統(tǒng)，通過中樞系統(tǒng)控制食欲，減少機(jī)體攝取食物的總量；餐后，利拉魯肽與胃腸道GLP-1受體結(jié)合，減緩胃腸排空速度[28]。栗紅蕊[29]的研究指出，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是利拉魯肽減輕體質(zhì)量的重要機(jī)制，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、肌醇依賴酶1α（IRE1α）和C/EBP同源蛋白（CHOP）mRNA等是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志，上述指標(biāo)在喂食利拉魯肽的肥胖大鼠體內(nèi)較正常肥胖大鼠降低。

2.4 其他

利拉魯肽還具有改善非缺血性心功能衰竭患者的心肌功能、提高缺血性心臟病患者的心肌存活、改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能障礙、降低2型糖尿病患者心血管事件的危險(xiǎn)標(biāo)志物等心臟保護(hù)功能，以及抑制炎癥反應(yīng)的作用。

3 利拉魯肽與腎炎癥因子

3.1 利拉魯肽與TNF-α

利拉魯肽對TNF-α的影響表現(xiàn)為下調(diào)其在機(jī)體的表達(dá)[30-33]。孟凡東等[30]的研究以腎小球系膜細(xì)胞株為培養(yǎng)對象，將其分為對照組、高糖刺激組和利拉魯肽高、中、低劑量組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽各組的TNF-α表達(dá)水平均低于高糖刺激組，且隨著利拉魯肽劑量的增加，TNF-α表達(dá)水平呈梯度下降。雖然利拉魯肽對TNF-α的影響單一，但作用機(jī)制復(fù)雜：崔智慧等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，喂食糖尿病腎病模型小鼠利拉魯肽后，其體內(nèi)TNF-α水平逐漸降低，且IκB激酶β（IKK-β）的磷酸化水平也降低，故推測利拉魯肽可通過抑制IKK-β途徑下調(diào)TNF-α表達(dá)；Fujita H等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，減少TNF-α引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可通過GLP-1受體激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP），減輕腎小球系膜擴(kuò)張，發(fā)揮抗炎作用；Shiraki A等[33]的研究也顯示，利拉魯肽可通過減少腎內(nèi)皮細(xì)胞表面的TNF-α受體，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

3.2 利拉魯肽與AngⅡ

AT-1R和AT-2R是發(fā)揮AngⅡ病理生理作用的受體，AT-1R/AT-2R比值越大對腎損害越嚴(yán)重[34]，而利拉魯肽可通過作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ?qū)δI的損傷。李里等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可上調(diào)AT-2R表達(dá)，使AngⅡ與AT-2R結(jié)合，對AT-1R基本無影響，促使AT-1R和AT-2R之間的平衡關(guān)系向AT-2R傾斜，減小AT-1R/AT-2R比值，保護(hù)腎內(nèi)皮細(xì)胞，減慢腎纖維化進(jìn)程。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是致纖維化因子，也是AngⅡ重要的下游分子，利拉魯肽可通過抑制AngⅡ活性，減少TGF-β1表達(dá)。趙偉等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，喂食糖尿病腎病模型大鼠利拉魯肽后其腎組織中AT-1R、TGF-β1 mRNA水平較糖尿病模型大鼠組明顯下降，較正常大鼠明顯升高，且糖尿病腎病模型大鼠組的AngⅡ的表達(dá)也較糖尿病模型大鼠組下降。此外，利拉魯肽還可抑制AngⅡ的信號作用，減輕腎內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[37]。

3.3 利拉魯肽與IL-1

胰島B細(xì)胞損傷是糖尿病腎病致病的重要環(huán)節(jié)[38]，可通過分泌IL-1β介導(dǎo)對腎的損傷，而利拉魯肽可降低IL-1β，改善胰島功能。李圣堅(jiān)等[39]的研究將大鼠胰島瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)至對數(shù)期后分為對照組、IL-1β組和GLP-1+IL-1β組，采用MTT法檢測細(xì)胞活力，結(jié)果顯示IL-1β組細(xì)胞活性較對照組降低29%，而GLP-1+IL-1β組細(xì)胞活性提高30%。郭南京等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，喂食利拉魯肽的糖尿病腎病模型大鼠與注射0.9%氯化鈉注射液的對照組比較，其IL-1β、血糖水平降低率和胰島素分泌指數(shù)均更高。利拉魯肽對IL-1β的影響機(jī)制可能與GLP-1經(jīng)一系列反應(yīng)使胰島-腦1基因表達(dá)增加，與c-Jun氨基末端激酶（JNK）結(jié)合域相互作用并抑制JNK信號通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)[41]，也可能與抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）誘導(dǎo)的炎癥通路相關(guān)[42]。

3.4 利拉魯肽與IL-6

利拉魯肽可下調(diào)患者血清中的IL-6水平[43-44]。夏小慧等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可使大鼠腎組織中IL-6 mRNA下降，還可抑制JNK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，減少NF-κB表達(dá)。JNK和ERK1/2是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中與糖尿病腎病關(guān)系密切的因子，可參與下游因子NF-κB的調(diào)控。利拉魯肽下調(diào)IL-6表達(dá)的機(jī)制可能與抑制高糖對JNK、ERK1/2活化有關(guān)，JNK、ERK1/2激活減少，下調(diào)NF-κB表達(dá)，從而對NF-κB下游的IL-6和TNF-α等發(fā)揮抑制作用[46]。IL-6可趨化單核細(xì)胞至炎癥部位聚集并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌TGF-β1，加重細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)堆積，促進(jìn)腎小球硬化，而利拉魯肽可通過NF-κB途徑緩解IL-6引發(fā)的巨噬細(xì)胞在腎的浸潤。李里等[47]的研究顯示，喂食糖尿病腎病模型大鼠利拉魯肽后，其體內(nèi)NF-κB mRNA水平降低，巨噬細(xì)胞減少。

4 結(jié)語

利拉魯肽作為GLP-1的類似物，作用機(jī)制廣泛，具有保護(hù)胰島B細(xì)胞、降低血糖、減輕體質(zhì)量、保護(hù)心臟和抑制炎癥反應(yīng)等作用，其中抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生在治療糖尿病腎病的過程中作用突出，表現(xiàn)為下調(diào)TNF-α在機(jī)體的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ?qū)δI的損傷；降低IL-1β，改善胰島功能；下調(diào)血清中的IL-6水平等。對利拉魯肽延緩腎損害的深入研究，將為利拉魯肽用于糖尿病腎病的臨床治療提供更有力的支持。

[1] 馮英凱.糖尿病腎病微炎癥及其抗炎藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2014，25（1）：85-88.

[2] 張貴山，高春斌，楊秀紅，等.利拉魯肽治療新診斷肥胖2型糖尿病療效分析[J].河北醫(yī)藥，2013，35（18）：2828.

[3] 宋效成，李賜林，黃斌，等.利拉魯肽治療2型糖尿病的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2015，16（6）：12-17.

[4] 李里，盧松.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎病變的影響[J].中國藥業(yè)，2014，23（14）：20-22.

[5]Thomas MC，Cooper ME，Zimmet P.Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol，2016，12（2）：73-81.

[6] 曲韶玲.糖尿病腎病病人血清TNF-α、抵抗素和尿微量清蛋白檢測[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2014，29（2）：135-136.

[7] 程子安，王國興，張欣欣.糖尿病腎病蛋白尿與CRP、腎素-血管緊張素-醛固酮水平的關(guān)系[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13（10）：1641-1642.

[8] 梁艷玲，祝開思，趙蕾，等.不同階段糖尿病腎病患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6水平的研究[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2015，27（2）：1-3.

[9] Gómez-Banoy N，Cuevas V，Higuita A，et al.Soluble tumor necrosis factor receptor 1 is associated with diminished glomerular filtration rate in colombian patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications，2016，30（5）：852-857.

[10] 吳瓊皎.2型糖尿病腎病患者血清VEGF、IL-6及TNF-α水平的檢測與意義[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（20）：136-138.

[11] 趙瑞萍，陳衛(wèi)東，楊萍.雷公藤多苷對糖尿病腎病大鼠腎組織MBL、IL-6、TNF-α表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（2）：113-115.

[12] 盧偉波，楊丕堅(jiān)，李舒敏，等.丹參多酚酸鹽對早期糖尿病腎病患者炎癥細(xì)胞因子及腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（2）：184-187.

[13] 米桂平，王桂英.腫瘤壞死因子受體1、2與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（6）：609-612.

[14] 白偉偉，趙林雙.血管緊張素Ⅱ參與炎癥過程對糖尿病腎病作用的研究進(jìn)展[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21（4）：70-72.

[15] 姚丹丹，馬瑞霞，翟麗慧，等.足細(xì)胞損傷誘導(dǎo)的途徑：血管緊張素Ⅱ-足細(xì)胞瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6信號通路[J].中國組織工程研究，2014，18（46）：7447-7451.

[16] 劉妍妍，周家俊.炎癥因子在糖尿病腎病中的作用及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，14（11）：1248-1251.

[17] 謝瓊，盧月月，易宏峰，等.白細(xì)胞介素1和N端腦鈉肽前體在糖尿病腎病診斷中的價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（22）：4183-4184.

[18] 馬文祥，沈建飛，盛一梁.糖尿病腎病大鼠ET-1、IL-1β的表達(dá)及多種銀杏葉提取物的干預(yù)作用比較[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（34）：70-71.

[19] 林能波，唐小平，曹勇，等.白介素-1β-511（C/T）位點(diǎn)基因多態(tài)性與早期糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2015，24（5）：407-411.

[20] 李星軍，王哲敏，郭友成，等.血清VEGF、IL-6、Cys-C水平與2型糖尿病腎病的關(guān)系研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（21）：3207-3211.

[21] Aumueller E，Remely M，Baeck H，et al.Interleukin-6 CpG methylation and body weight correlate differently in type 2 diabetes patients compared to obese and lean controls[J].J Nutrigenet Nutrigenomics，2015，8（1）：26-35.

[22] 李雪英，楊麗霞，姜良恩，等.炎癥因子在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的中西醫(yī)研究述評[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，11（4）：572-575.

[23] 吳美芬，陳曉銘，武革，等.2型糖尿病大鼠胰島B細(xì)胞PDX-1基因表達(dá)及GLP-1的干預(yù)作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（11）：1699-1701.

[24] 武革，吳美芬，鄭坤杰，等.利拉魯肽對2型糖尿病大鼠胰島B細(xì)胞凋亡及PDX-1表達(dá)的影響[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35（9）：1256-1258.

[25] 劉瓊，衛(wèi)家芬.利拉魯肽治療糖尿病的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2015，37（5）：732-734.

[26] 趙春云，郭洪濤，代紅沙，等.利拉魯肽治療早期2型糖尿病腎病療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54（26）：47-49.

[27] 楊冉，王韞芳，張維.利拉魯肽聯(lián)合替米沙坦對早期糖尿病腎病患者血中TNF-α、IL-6及TGF-β1水平的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2016，28（2）：191-194.

[28] 張偉，馬維青.胰高糖素樣肽1類似物對2型糖尿病患者體質(zhì)量的影響及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2015，55（31）：92-95.

[29] 栗紅蕊.利拉魯肽對高脂誘導(dǎo)肥胖大鼠脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

[30] 孟凡東，李偉.利拉魯肽抑制高糖誘導(dǎo)大鼠腎小球系膜細(xì)胞系TNF-α和ICAM-1表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32（12）：1426-1430.

[31] 崔智慧，崔巖，孫高潔，等.利拉魯肽對小鼠脂肪細(xì)胞脂肪因子、炎癥因子及其信號通路的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，50（4）：519-522.

[32] Fujita H，Morii T，F(xiàn)ujishima H，et al.The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy：possible mecha-nism and therapeutic potential[J].Kidney Int，2014，85（3）：579-589．

[33] Shiraki A，Oyama J，Komoda H，et al.The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-α-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells[J].Atherosclerosis，2012，221（2）：375-382.

[34] 劉琳，陳少霞，高紅梅，等.糖尿病腎病患者腎活檢組織血管緊張素受體表達(dá)及與腎病理損傷的關(guān)系[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（3）：228-231.

[35] 李里，盧松，甘華.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎血管緊張素Ⅱ1、2型受體表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，40（7）：1037-1041.

[36] 趙偉，陳光敏，常柏，等.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎組織局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性及轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)的影響[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：543-547.

[37] Ishibashi Y，Matsui T，Ojima A，et al.Glucagon-like peptide-1 inhibits angiotensinⅡ-induced mesangial cell damage via pro-tein kinase A[J].Microvasc Res，2012，84（3）：395-398．

[38] 邵小群，陳捷，王世俊，等.老年2型糖尿病腎病與FGF-21脂聯(lián)素及胰島B細(xì)胞功能的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，31（6）：462-466.

[39] 李圣堅(jiān)，薛耀明，李佳，等.胰高血糖素樣肽-1通過抑制NF-κB信號通路減輕白介素-1β誘導(dǎo)的INS-1細(xì)胞損傷[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（9）：2119-2124.

[40] 郭南京，孫嘉，陳宏，等.利拉魯肽對糖耐量異常OLETF大鼠白細(xì)胞介素-1β表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（6）：878-881.

[41] Ferdaoussi M，Abdelli S，Yang JY，et al.Exendin-4 protects beta-cells from interleukin-1 beta-induced apoptosis by interfering with the c-Jun NH2-terminal kinase pathway [J].Diabetes，2008，57（5）：1205-1215.

[42] Zhou SJ，Bai L，Lv L，et al.Liraglutide ameliorates renal injury in streptozotocin induced diabetic rats by activating endothelial nitric oxide synthase activity via the downregulation of the nuclear factor κB pathway[J].Mol Med Rep，2014，10（5）：2587-2594.

[43] 劉璠，郭玉卿，周慧敏，等.利拉魯肽對2型糖尿病患者血清炎癥因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（11）：1147-1149.

[44] 劉璠，張趁儒，周慧敏，等.人GLP-1類似物對2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、CRP及脂聯(lián)素的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（33）：27-30.

[45] 夏小慧，李偉，周冬偉，等.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎組織的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制[J].中華腎病雜志，2016，32（3）：200-205.

[46] Xu WW，Guan MP，Zheng ZJ，et al.Exendin-4 alleviates high glucose-induced ratmesangialcelldysfunction through the AMPK pathway[J].Cell Physiol Biochem，2014，33（2）：423-432.

[47] 李里，盧松，甘華.利拉魯肽對糖尿病大鼠腎巨噬細(xì)胞浸潤的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（18）：1909-1913.

R587.2

A

1001-0408（2017）02-0280-04

2016-06-23

2016-11-17）

（編輯：陶婷婷）

承德醫(yī)學(xué)院國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（No.201606）

＊本科生。研究方向：糖尿病并發(fā)癥。電話：0314-2291217。E-mail：986577787@qq.com

#通信作者：副研究員，碩士。研究方向：糖尿病并發(fā)癥。電話：0314-2291217。E-mail：52753549@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.38