吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌致間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展Δ

馬云飛，楊 霖，于明薇，王笑民（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

·綜述講座·

吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌致間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展Δ

馬云飛＊，楊 霖，于明薇，王笑民#（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

目的：了解吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）致間質(zhì)性肺炎（ILD）的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就吉非替尼的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征，以及吉非替尼治療NSCLC致ILD的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療和預(yù)后的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：吉非替尼致ILD是其治療NSCLC罕見卻致命的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床需了解與其相關(guān)的高危因素。當(dāng)吉非替尼治療NSCLC致ILD確診后，必須立即停用吉非替尼，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素抑制ILD向肺纖維化轉(zhuǎn)變；癥狀較嚴(yán)重者可先選擇大劑量激素沖擊療法，而后改為常規(guī)劑量并逐漸減量；對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或者不耐受的患者，可考慮使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，并同時(shí)給予對(duì)癥治療。為了增加療效并改善患者生活質(zhì)量、減輕不良反應(yīng)，可在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)肺益氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥治療，以最大限度提高患者生存質(zhì)量。結(jié)論：臨床應(yīng)重視吉非替尼治療NSCLC致ILD的嚴(yán)重不良反應(yīng)，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌；間質(zhì)性肺炎

肺癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅人類健康。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2006－2011年我國肺癌的發(fā)病率為0.013%[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%，且大部分患者就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率不足15%[2]。靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段）來設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物治療方案，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特意地選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性凋亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，這種新的治療方式已取得了一定的療效。吉非替尼是治療晚期NSCLC常用的一種口服靶向藥物，屬于第一代單靶點(diǎn)可逆選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并抗血管生成[3]，主要的受益對(duì)象為EGFR突變的NSCLC患者[4]。常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，而間質(zhì)性肺炎（ILD）是吉非替尼罕見卻可以致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2003年，Okamoto I等[5]的研究首次報(bào)道了晚期NSCLC患者使用吉非替尼治療致ILD的病例。吉非替尼治療NSCLC的預(yù)后較差，與其相關(guān)的ILD的報(bào)道逐漸增多并引起臨床重視，故吉非替尼治療NSCLC致ILD的規(guī)范化診斷和有效治療是一項(xiàng)亟待解決的臨床難題。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就吉非替尼治療NSCLC致ILD的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為該藥臨床應(yīng)用提供參考。

1 吉非替尼的作用機(jī)制

吉非替尼是第一代EGFR-TKIs，通過切斷EGFR信號(hào)傳遞通路，抑制EGFR的激活，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞增生過程中的信號(hào)傳遞，最終抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6-7]。

2 吉非替尼的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征

丁玨芳等[8]的研究顯示，吉非替尼口服給藥后吸收較慢，血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后3～5 h，終末半衰期為41 h，每天給藥1次可導(dǎo)致2～8倍的體內(nèi)蓄積，給藥7～10 d后可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。吉非替尼在體內(nèi)組織中分布較廣泛，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為1 400 L，血漿蛋白結(jié)合率約為90%。尤國皎等[9]的研究顯示，健康受試者口服吉非替尼（250 mg）后，正常進(jìn)食患者的藥時(shí)曲線下面積（AUC）比禁食患者的降低14%，提示食物可能對(duì)吉非替尼的AUC有輕微影響。吉非替尼在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450（CYP）3A4催化、代謝，并主要隨糞便排泄[10]。

3 吉非替尼治療NSCLC致ILD

3.1 發(fā)病率

2003年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)吉非替尼用于治療NSCLC，現(xiàn)已大量用于臨床并取得了一定療效[11]。Chou CL等[12]的研究顯示，全球接受吉非替尼治療所致的ILD的發(fā)病率約為1%，其在日本的發(fā)病率為2.4%～8.3%，在美國和歐洲各國不足1%。雖然吉非替尼引起ILD的發(fā)病率不高，75%以上的ILD發(fā)生在吉非替尼使用后的3個(gè)月內(nèi)[13]，但其病死率高達(dá)50%[14]。Chang SC等[15]的回顧性分析顯示，接受吉非替尼治療的1 080例NSCLC患者中，有25例（占2.3%）出現(xiàn)ILD。Gemma A[16]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受治療的NSCLC患者在為期12周的隨訪觀察期內(nèi)，化療藥物引起ILD的發(fā)生率為2.1%，而吉非替尼引起ILD的發(fā)生率為4.0%。由此可見，靶向藥物吉非替尼相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物，其引起的ILD的發(fā)生率較高。程軍等[17]的研究匯總2002－2015年國內(nèi)外40余篇吉非替尼治療NSCLC致ILD的個(gè)案報(bào)道后發(fā)現(xiàn)，65%的患者停藥并給予激素、抗感染、吸氧等治療后好轉(zhuǎn)或恢復(fù)，但仍然有35%的患者經(jīng)過積極治療無效死亡。

3.2 發(fā)病機(jī)制

ILD是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌散性實(shí)質(zhì)性肺疾病，臨床表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，X線胸片可見彌散性浸潤陰影和蜂窩狀間質(zhì)影。細(xì)胞毒性藥物、抗菌藥物、心血管藥、中樞神經(jīng)藥、神經(jīng)節(jié)阻滯藥、非甾體類抗炎藥和口服降糖藥等均可引起ILD?？鼓[瘤靶向藥物吉非替尼是一種選擇性EGFR-TKIs，美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）將EGFR-TKIs列為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[18]。目前，吉非替尼導(dǎo)致ILD的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能為以下兩方面：表皮生長因子是一種促細(xì)胞（包括正常細(xì)胞以及異常增殖的腫瘤細(xì)胞）分裂、增殖的主要因子，EGFR是表皮生長因子細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，吉非替尼抑制腫瘤組織EGFR活性表達(dá)，同時(shí)也抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長以及對(duì)損傷的自我修復(fù)；吉非替尼引起機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)失控，從而加重肺損傷[19]，其炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為肺泡炎，肺泡、肺泡腔的炎癥反應(yīng)使肺實(shí)質(zhì)和小氣道受損，表現(xiàn)為肺功能損傷[20]。Namba T等[21]的研究還發(fā)現(xiàn)，吉非替尼致ILD可能和其抑制熱休克蛋白70表達(dá)有關(guān)，也有推測ILD的發(fā)生可能與腫瘤壞死釋放出大量的腫瘤壞死因子有關(guān)。另外，具有致ILD高危因素（如吸煙史、放化療史、感染史、合并肺部基礎(chǔ)疾病、肺纖維化等）的患者，因有肺泡損傷基礎(chǔ)，吉非替尼可增加誘發(fā)ILD的概率[22]。

3.3 臨床診斷

吉非替尼引起的ILD主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（52%）、干咳（47%）和呼吸困難（90%）[23]，大部分患者在給藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[24]。大部分ILD患者X線胸片或CT呈現(xiàn)雙肺彌散性浸潤性陰影以及肺間質(zhì)蜂窩狀影，高分辨CT可細(xì)致地呈現(xiàn)肺組織和間質(zhì)形態(tài)的結(jié)構(gòu)變化和大體分布特點(diǎn)，現(xiàn)已成為ILD的重要診斷手段[25]。此外，肺活檢是ILD重要的病理學(xué)診斷手段，但開胸和胸腔鏡肺活檢都是有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用較少[26]。

3.4 治療及預(yù)后

吉非替尼治療NSCLC致ILD后的治療尚無確切的指南可循，臨床常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療。早期炎癥時(shí)期及時(shí)去除致病因素并對(duì)癥治療，患者可好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；若未得到及時(shí)控制，會(huì)形成不可逆的肺纖維化而威脅患者生命。使用吉非替尼的NSCLC患者，尤其是存在致ILD高危因素的患者，出現(xiàn)不能用原發(fā)疾病解釋的干咳、胸悶和氣急時(shí)，應(yīng)高度警惕并考慮ILD發(fā)生的可能性。確診為吉非替尼致ILD的患者，應(yīng)立即停用吉非替尼，同時(shí)避免其他可能致ILD的因素，大部分患者在停用吉非替尼后癥狀會(huì)減輕。其次，及時(shí)采用糖皮質(zhì)激素控制病情，同時(shí)給予抗感染、止咳化痰、擴(kuò)張支氣管、糾正電解質(zhì)紊亂、免疫支持等對(duì)癥治療，必要時(shí)給予插管輔助呼吸。

Suzuki R等[27]的研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素是治療ILD最有效的藥品，可抑制炎癥細(xì)胞，阻止肺纖維細(xì)胞的分化和增殖，有效抑制ILD向肺纖維化轉(zhuǎn)變。糖皮質(zhì)激素治療初期為全身大劑量的沖擊療法，后為口服序貫的長期療法，但初始劑量暫無統(tǒng)一規(guī)定，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇：癥狀較輕可口服地塞米松、潑尼松，或靜脈滴注甲潑尼龍；癥狀較重則可靜脈滴注大劑量甲潑尼龍（250 mg，qid），3 d后改為常規(guī)劑量或口服；出現(xiàn)呼吸衰竭的患者，可給予甲潑尼龍（500～1 000 mg/d）[28]。Kuo LC等[29]報(bào)道了應(yīng)用大劑量甲潑尼龍治療吉非替尼致ILD的個(gè)案，患者出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，給予甲潑尼龍的初始劑量為120 mg/d，治療效果不佳；增加劑量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困難等癥狀得到明顯的改善。

熊桅等[30]報(bào)道的1例晚期肺癌患者使用吉非替尼第9天時(shí)，突發(fā)喘憋、煩躁、呼吸急促，血氧飽和度為61%。立即停用吉非替尼后給予甲強(qiáng)龍120 mg，q12 h，沖擊治療5 d后逐漸減少劑量，血氧飽和度恢復(fù)至95%。鄧立春等[31]報(bào)道了1例吉非替尼致ILD的晚期肺鱗癌患者，初始方案為甲潑尼龍（240～500 mg/d）沖擊治療3 d后給予強(qiáng)的松30 mg，qd，隨后逐漸減量，癥狀逐漸減輕，并推薦總療程3～4周。使用糖皮質(zhì)激素治療ILD的過程中，需注意真菌感染[32]。

糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或不耐受的吉非替尼致ILD的NSCLC患者，可考慮換用免疫抑制劑，或者糖皮質(zhì)激素減劑量后加用免疫抑制劑[33]或細(xì)胞毒性藥物（常用的藥品有硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等）[34]。治療期間若發(fā)現(xiàn)低氧血癥，應(yīng)及時(shí)糾正，避免由于低氧血癥持續(xù)時(shí)間過長導(dǎo)致肺不可逆性損傷[35]。陽俊等[36]的研究納入特發(fā)性ILD患者50例，觀察組患者給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松，其臨床總有效率（96%）明顯高于僅用潑尼松的對(duì)照組（70%）（P＜0.05），患者呼吸困難等臨床癥狀得到明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

近年來，中醫(yī)藥在治療ILD的臨床研究中取得了一定療效。譚彩等[37]報(bào)道的1例中醫(yī)藥治療吉非替尼致ILD呼吸困難的患者，采用肺復(fù)方加減（六君子湯去陳皮加百合、黃芪、靈芝、枳殼、白花蛇舌草和半枝蓮等）+清熱解毒中成藥西黃丸治療后，患者呼吸困難癥狀得到緩解，復(fù)查CT示ILD改變基本穩(wěn)定。沈越[38]的研究納入44例ILD患者，對(duì)照組患者給用常規(guī)化學(xué)藥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺益氣、活血化痰的中藥湯劑（組方為黃芪、丹參、太子參、郁金、桑白皮、黃芩、當(dāng)歸和杏仁等），結(jié)果顯示治療組患者的總有效率（100%）明顯高于對(duì)照組（84.1%）（P＜0.05）。吳成見[39]的研究納入66例ILD患者，對(duì)照組患者給予常規(guī)的化學(xué)藥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用活血化痰、益氣補(bǔ)肺、軟解散結(jié)的中藥方劑（組方為鱉甲、當(dāng)歸、莪術(shù)、赤芍、三七、黃芪、紫河車、杏仁、浙貝、茯苓和川芎等），結(jié)果顯示治療組患者的總有效率（96.97%）明顯高于對(duì)照組（75.76%）（P＜0.05），且治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6.06%，明顯低于對(duì)照組（24.24%）（P＜0.05）。

4 結(jié)語

綜上所述，吉非替尼作為治療晚期NSCLC的常用靶向藥物，取得了一定臨床療效，但吉非替尼致ILD是罕見卻致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床需了解與其相關(guān)的高危因素。當(dāng)吉非替尼治療NSCLC致ILD確診后，必須立即停用吉非替尼，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素抑制ILD向肺纖維化轉(zhuǎn)變，癥狀較嚴(yán)重者可先選擇大劑量激素沖擊療法，而后改為常規(guī)劑量并逐漸減量；對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或者不耐受的患者，可考慮使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，并同時(shí)給予對(duì)癥治療。為了增加療效并改善患者生活質(zhì)量、減輕不良反應(yīng)，可在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)肺益氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥治療，以最大限度提高患者生存質(zhì)量。臨床應(yīng)重視吉非替尼治療NSCLC致ILD的嚴(yán)重不良反應(yīng)，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

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R979.1+9

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1001-0408（2017）05-0698-04

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2016-12-30）

（編輯：陶婷婷）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81473643）；北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.D161100005116005）；北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目（No.XMLX201410）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療。電話：010-52176673。E-mail：mayunfei2015@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療。電話：010-52176673。E-mail：wangxiaomin_bhtcm@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.34