婦女乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性研究進展

彭 娟 楊 林

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

婦女乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性研究進展

彭 娟 楊 林

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

乳腺密度；乳腺癌

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可有效提高乳腺癌患者的生存率及生活質(zhì)量〔1〕。乳腺X線片檢查是乳腺癌篩查的重要方法之一，其敏感性及特異性受多種因素影響，其中之一便是乳腺密度(MD)，研究〔1〕指出，MD與乳腺癌具有一定相關(guān)性。本文就MD及其與乳腺癌的相關(guān)性研究進行綜述。

1 MD

1.1 MD概述 MD又稱乳腺射線密度，是由乳腺X線攝影評估的，它是X線片中乳腺組織的百分比，可反映乳腺內(nèi)部組織構(gòu)成，乳腺由脂肪與纖維腺體組織這兩種不同射線密度成分組成。其中致密成分為腺上皮及纖維間質(zhì)組織，透明部分為脂肪組織。乳脂在X線片上呈黑色，纖維腺體組織呈灰色或白色，其是由混合的纖維結(jié)締組織及上皮組織組成，反映了乳腺組成成分的變異，以放射性致密組織所占比例來表達〔2～5〕。

乳腺各結(jié)構(gòu)含量不同，其呈現(xiàn)的密度不同，楊帆等〔6〕將乳腺實質(zhì)分為四種類型，N1型(基縮型)、P1型(串珠型)、P2型(分葉型)及DY型(致密型)。N1型是指乳腺實質(zhì)完全由脂肪組成，其患乳腺癌的風(fēng)險較低；P1型是指乳腺實質(zhì)由脂肪組成，乳頭后方有條索狀主導(dǎo)管影，但范疇小于整體乳腺體積的1/4；P2型是指條索狀導(dǎo)管影范疇較大，超過腺體的1/4；DY型是指乳腺內(nèi)為不規(guī)則片狀密度高影，導(dǎo)管影模糊，患者患乳腺癌的風(fēng)險最高〔6～8〕。

1.2 MD的影響因素 MD在女性的一生中并不是固定不變的，其受多種因素所影響。如年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、月經(jīng)、社會因素，其他因素如他莫昔芬治療，激素替代治療，體重變化和飲食的變化也可能影響MD。雌激素可以加速上皮細胞增殖作用，孕激素則增加了雌激素的作用。女性經(jīng)期周期期間，在雌激素的作用下，細胞增殖速度加快，且肥大，而黃體期間進一步增殖。此時，乳房體積增大，儲水量多，雌激素水平在經(jīng)期時下降，細胞死亡或凋亡。細胞肥大、增殖，含水量多時，X線片可見MD增加，表明MD隨月經(jīng)周期，患者體內(nèi)雌激素水平的變化而變化 。女性進入絕經(jīng)期后，卵泡期縮短，黃體期不變，排卵前雌二醇水平較年輕女性增高，孕激素水平相同。MD隨著女性年齡的增長而降低，女性絕經(jīng)后乳激素水平降低，其增殖過程靜止，乳腺腺葉組織退化，因此也有研究指出，MD隨患者年齡的增加而呈下降趨勢〔8〕。

2 MD與超聲、乳腺X線片診斷

乳腺作為腺體組織，其生長與發(fā)育均受體內(nèi)外多種因素的調(diào)控，其共同作用的結(jié)果使乳腺各種細胞成分及數(shù)量各不相同，形成了不同的乳腺。正常乳腺細胞在腺上皮增生-不典型增長-原位癌-浸潤癌的過程中，細胞的數(shù)量及成分會發(fā)生一定的變化，而乳腺鉬靶X線片可明確反映出乳腺組織各細胞成分的不同，與乳腺癌診斷具有重要的意義。

乳腺鉬靶X線片檢查是國際公認的診斷乳腺癌的影像學(xué)檢查方法，可診斷以微小鈣化為表現(xiàn)的原位癌及早期乳腺癌。彩色多普勒超聲診斷乳腺癌具有快捷、無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)勢，且不受乳腺組織類型的限制，可多方位了解患者乳房結(jié)構(gòu)，對病灶進行全面檢查。但是，研究也指出〔9〕，彩超診斷由于受操作者及儀器的影響較大，對病灶的定性診斷不如乳腺鉬靶X線片準(zhǔn)確，易漏診，在臨床應(yīng)用上較為受限。但是隨著MD的增加，乳腺X線片對乳腺癌診斷的準(zhǔn)確性卻呈下降趨勢，尤其是致密型乳腺及部分多量腺體型乳腺患者，乳腺X線影像并不敏感，組織不易分辨，使乳腺X線影像技術(shù)在應(yīng)用上受到限制。趙麗娟等〔10〕指出，40歲以下、致密型腺體、妊娠或哺乳期女性，可首選乳腺超聲，隨著乳腺患者密度的增加，X線片對乳腺癌診斷準(zhǔn)確性的下降，采用觸診+鉬靶+彩色多普勒超聲的乳腺檢查的模式，可使鉬靶和彩色多普勒超聲的優(yōu)勢互補，提高乳腺癌的檢出率。沈松杰等〔11〕指出，中國患者早期診斷采用乳腺超聲診斷更具有優(yōu)勢 。

隨著乳腺X線成像技術(shù)研究的深入與發(fā)展，其在臨床應(yīng)用也越來越廣泛。數(shù)字乳腺斷層融合X線(DBT)成像設(shè)備的應(yīng)用，使乳腺密度的測量也邁向一個新的高度。這對于研究乳腺密度與乳腺癌相關(guān)性具有重要的意義〔12～14〕。

3 MD與乳腺癌其他危險因素分析

3.1 乳腺癌與血清雌二醇水平的關(guān)系 康欣梅等〔15〕在對絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究中指出，血清雌二醇水平與乳腺癌發(fā)生具有相關(guān)性，其代謝前體睪酮與MD呈正相關(guān)，表明絕經(jīng)后女性的性激素水平與MD及乳腺癌的發(fā)生均具有相關(guān)性。而研究〔16〕指出，長期和(或)大劑量使用激素替代療法可增加患者罹患乳腺癌的危險，雌孕激素治療對乳腺影響的危險性高于單用雌激素。

3.2 乳腺癌與生育情況的相關(guān)性 學(xué)者從雙生子的研究中〔3〕指出，第一胎生育年齡越大，生育數(shù)量越少，絕經(jīng)后激素治療都是造成乳腺X線攝影中MD增加的原因。活產(chǎn)數(shù)量的增加可使乳腺的危險性逐漸降低，而首胎活產(chǎn)年齡的增加會增加乳腺癌發(fā)生的危險性。首胎活產(chǎn)年齡>27歲的患者患乳腺癌的危險性是<22歲患者的2.43倍，而無母乳喂養(yǎng)史者的乳腺癌的發(fā)病危險性升高，有流產(chǎn)患者的乳腺癌發(fā)病概率較無流產(chǎn)者增加了65%，且其危險性隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加〔16，17〕。

3.3 乳腺癌與BMI的相關(guān)性 BMI作為體脂含量的衡量指標(biāo)，脂肪內(nèi)的類固醇可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素，雌激素促使MD增加，由于脂肪組織對于雌激素的影響作用，BMI與MD、乳腺癌呈正相關(guān)。研究指出，絕經(jīng)后女性中BMI與乳腺癌存在著必然聯(lián)系，這在絕經(jīng)前女性則存在相反的關(guān)系，可推測BMI是影響MD與乳腺癌發(fā)生的危險因素〔18,19〕。

3.4 乳腺癌與遺傳學(xué)因素的相關(guān)性 有乳腺癌家庭史的患者，其乳腺癌與MD的關(guān)系起著更大的作用。眾所周知，高共顯性基因乳腺癌1號基因(BRCA1)、BRCA2突變是乳腺癌的強危險因素〔5，20〕。同時也有研究〔21〕證實，BRCA1、BRCA2基因突變的女性平均MD約為正常女性的2倍，這表明了遺傳是乳腺癌的風(fēng)險因子，也是MD的影響因素。

3.5 乳腺癌與種族的相關(guān)性 乳腺癌全球發(fā)病率在不同種族間都存在顯著差異，造成這種差異的因素很多，包括社會、遺傳及移民變異因素等〔22〕。所以不同種族與生俱來的MD差異，不能解釋成發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險。而種族對MD影響的差異，可能是因為BMI及乳房的大小不同，所以這種不同種族的MD差異還不具備作為乳腺癌風(fēng)險預(yù)測性的指標(biāo)。

3.6 乳腺癌與運動的相關(guān)性 體育運動與乳腺癌相關(guān)性的文獻發(fā)表較多，大都認為體育運動為乳腺癌的保護因素，其機制主要是通過影響激素分泌、黏合蛋白水平及胰島素生長因子〔23，24〕。而目前研究體育運動和MD的聯(lián)系基本上都采用的橫斷面設(shè)計，實驗中運動量及活動類型各不相同，所以一些學(xué)者認為運動量較多的患者相較運動量少的患者，隨著年齡的增長，MD會有較大下降〔25，26〕。而另外也有學(xué)者指出，體育活動與MD無密切相關(guān)性〔27〕。

4 MD與乳腺癌診斷及治療的相關(guān)性

4.1 MD與乳腺癌的診斷 Wolfe〔28〕提出，乳腺腺體密度與患者發(fā)生乳腺癌的危險性呈正相關(guān)關(guān)系，隨后大量研究指出，乳腺實質(zhì)越致密，其發(fā)生癌變的危險性越高。致密型乳腺發(fā)生乳腺癌的危險性是非致密性乳腺的1.8～6倍，但有更多研究〔29，30〕認為致密型乳腺發(fā)生乳腺癌的危險性是非致密性乳腺的4倍。MD是乳腺癌發(fā)生的獨立性危險因素，可以作為乳腺癌發(fā)生的預(yù)警信號。

對于MD與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性，學(xué)術(shù)界有多種解釋，部分學(xué)者認為，乳腺X線片團片狀致密影是由腺小葉及纖維基質(zhì)組成，MD增加，基質(zhì)膠原的增多均與小葉上皮增生有一定關(guān)系。研究〔31，32〕指出，致密型乳腺出現(xiàn)上皮增生的概率增加了12.2倍，發(fā)生上皮非典型增生及原位癌較普通健康人群更是高于9.7倍。從致密型乳腺患者的乳頭溢液中可觀察到細胞異型性，由此表明，上皮及基質(zhì)的增殖引起MD的增加，這些也是引起組織學(xué)上癌前病變的前兆，增加了患者罹患乳腺癌的概率。還有學(xué)者〔33〕指出，MD受雌激素的影響，致密乳腺則反映了既往激素的暴露狀態(tài)。雌激素的代謝產(chǎn)物雌二醇苯醌可直接與腺嘌呤及鳥嘌呤結(jié)合，使二者從DNA片段上脫離，引發(fā)基因改變，證明內(nèi)源性雌激素是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的重要機制。致密乳腺是引起乳腺癌的高危因素，還有一種因素是與血清中的泌乳素水平的增高，類胰島素生長因子-1水平及遺傳等因素有一定關(guān)系。

目前，MD作為乳腺癌發(fā)生的獨立性危險因子并未得到臨床的一致認可，但多數(shù)領(lǐng)域已證明，MD降低，患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險也隨之降低，而其降低程度小的患者，受益性也減少。

秦乃姍等〔34〕指出，不同患者年齡、體質(zhì)可能對MD產(chǎn)生影響，進而對乳腺癌的危險性也各不相同。年齡在50歲以下女性，發(fā)生乳腺癌患者的MD高于對照組患者，但不同月經(jīng)狀態(tài)下，50歲以上患者乳腺癌患者的MD無明確相關(guān)性，分析認為MD對乳腺癌危險性的影響在50歲以下、未絕經(jīng)的患者更為明顯。而肥胖的女性，MD對乳腺癌的危險性更大，但其研究未考慮其他因素，如生育、生育年齡、家族病史等情況，這些也有可能影響MD，并對乳腺癌產(chǎn)生影響。

4.2 MD對乳腺癌治療的影響 保乳手術(shù)是目前較為常見的治療侵襲性乳腺癌的方法，但是患者術(shù)后10年大約有10%的復(fù)發(fā)率〔35〕。乳腺癌患者MD還可能與患者保乳術(shù)后復(fù)發(fā)率相關(guān)，但此結(jié)論目前尚未清楚，其生物學(xué)基礎(chǔ)也不十分清楚，但目前國內(nèi)已有臨床研究進行探討〔34〕。劉寶胤等〔36〕在其研究中指出，乳腺癌保乳術(shù)患者X線片檢查，MD越高，局部復(fù)發(fā)率越高，而乳腺密度越低，局部復(fù)發(fā)率則越低，MD每增加一個級別，其復(fù)發(fā)風(fēng)險是原來的2.078倍。但其對遠處轉(zhuǎn)移及死亡率并沒有直接關(guān)系，但此結(jié)論仍在進一步探討中。

目前，雖然對MD與乳腺癌的相關(guān)性仍無明確的結(jié)論，但越來越多的研究指出，MD與乳腺癌具有相關(guān)性，可能成為一個獨立的高危因素被納入乳腺癌的風(fēng)險評估體系當(dāng)中。而MD研究對于給予患者個體化乳腺癌評估方案，提供個體化治療方案具有重要的意義。

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〔2016-04-07修回〕

(編輯 杜 娟)

楊 林(1965-)，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事影像診斷及介入研究。

彭 娟(1988-)，女，碩士，主要從事胸腹部影像診斷研究。

R445.1

A

1005-9202(2017)13-3373-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.115