肺癌藥物靶向治療的研究進(jìn)展

周 楊 董佑紅

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 襄陽(yáng) 441000)

肺癌藥物靶向治療的研究進(jìn)展

周 楊 董佑紅

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 襄陽(yáng) 441000)

肺癌；靶向治療；藥物

越來(lái)越多的腫瘤標(biāo)志物使得腫瘤篩選性高的靶向治療藥物成為可能，并為腫瘤治療做出了極大貢獻(xiàn)。靶向治療包括靶向基因治療和靶向藥物治療。肺癌基因治療主要是直接殺死肺癌細(xì)胞或抑制其生長(zhǎng)，如miRNA突變可激活相關(guān)癌基因的表達(dá)或引發(fā)抑癌基因的缺失導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如miR-23a。在CD8+T淋巴細(xì)胞中，靶向miR-23可預(yù)防肺癌依賴的免疫抑制〔1〕。再如細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白(SOCS)-1具有潛在抗增殖效應(yīng)且抑制不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，靶向SOCS-1的基因治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)有效，可用于肺癌治療〔2〕。而肺癌藥物靶向治療主要包括以生長(zhǎng)、增殖及細(xì)胞存活因子、侵襲轉(zhuǎn)移分子等為靶標(biāo)的分子治療，往往特異性強(qiáng)、敏感性高、抗腫瘤作用強(qiáng)和毒性小的新型藥物對(duì)肺癌的治療具有積極推動(dòng)作用。

1 以生長(zhǎng)、增殖分子為靶標(biāo)的肺癌治療

1.1 酪氨酸激酶(TK)抑制劑 TK通過(guò)酪氨酸磷酸化過(guò)程而激活特殊蛋白質(zhì)底物，進(jìn)而激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-TK抑制劑(TKI)是肺癌中針對(duì)EGFR的小分子抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺?，其有效性主要表現(xiàn)在對(duì)外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的肺腺癌治療中。現(xiàn)大多數(shù)病患因T790M突變和中樞性黏液表皮樣瘤(c-MET)基因的擴(kuò)增而發(fā)展成為獲得性EGFR-TKI耐藥。將EGFR-TKI與靶標(biāo)的可逆結(jié)合改為不可逆共價(jià)結(jié)合，擴(kuò)大了藥物結(jié)合受體的范圍，是目前EGFR-TKI耐藥的解決策略。阿法替尼(BIBW 2992)和達(dá)克替尼(PF299804)均進(jìn)入臨床階段，成為新的高效、不可逆的治療肺癌的前景藥物〔3〕。

1.2 單克隆抗體 常見(jiàn)的單克隆抗體有腫瘤免疫疫苗如間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制劑和癌癥疫苗如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β對(duì)抗自然殺傷細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞來(lái)抑制機(jī)體對(duì)于癌癥的免疫功能等。抗原特異性腫瘤疫苗黑色素瘤相關(guān)抗原(MAGE)-A3在35%～55%的NSCLC患者中表達(dá)，是獨(dú)立的肺腺癌預(yù)后差的預(yù)測(cè)因子。目前MAGE-A3是重組融合蛋白(MAGE-A3和流感嗜血桿菌蛋白D)聯(lián)合免疫增強(qiáng)佐劑(ASO2b和AS15)疫苗。因?yàn)樾g(shù)后患者腫瘤負(fù)荷小，該疫苗也是唯一的肺癌術(shù)后治療疫苗。L-BLP25附膜蛋白(MUC)1是高糖基化的跨膜蛋白，常常過(guò)表達(dá)，有異常糖基化，導(dǎo)致肽表位暴露，是免疫治療的潛能靶點(diǎn)。L-BLP25疫苗是一個(gè)針對(duì)暴露的MUC1抗原的肽核心為基礎(chǔ)的疫苗，安全性好，副作用小。TG4010是一個(gè)重組的病毒疫苗，可表達(dá)腫瘤相關(guān)性抗原MUC1抗原，逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)的MUC1黏液素導(dǎo)致的T細(xì)胞抑制等〔4〕。

1.3 以信號(hào)通路分子為靶標(biāo)的肺癌治療

1.3.1 兩面神激酶(JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療 NSCLC中存在STAT的異常激活后發(fā)生磷酸化，形成二聚體并穿梭入細(xì)胞核，入核后的STAT與同源的DNA結(jié)合區(qū)域相結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活。在STAT家族成員中，目前研究最多的是STAT3和STAT5〔5～8〕。STAT3調(diào)控其下游內(nèi)瘤蛋白(Src)、EGFR、c-MET、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素(IL)-6等。一旦激活上游TK，STAT3被磷酸化，形成同源或異源二聚體作為轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)合至基因的啟動(dòng)子區(qū)域，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移p-STAT3的表達(dá)。STAT3的激活在NSCLC中腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，靶向STAT3提供NSCLC治療的方案〔9〕。AZD1480抑制STAT3在肺癌相關(guān)的髓系細(xì)胞中的作用，減少細(xì)胞數(shù)目和抑制腫瘤的遷移，因而高效抑制腫瘤的生成和STAT3介導(dǎo)的遷移〔10〕。

1.3.2 磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶(PK)B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路 傳統(tǒng)mTOR抑制劑主要是雷帕霉素及其衍生物，許多mTOR小分子抑制劑，包括一些PI3K/mTOR雙重抑制劑，其中NVP-BEZ235、PKI587、PKI179、GSK2126458、AZD8055、WYE-354等小分子抑制劑已進(jìn)入臨床階段。第二代mTOR抑制劑結(jié)合至mTOR激酶結(jié)構(gòu)區(qū)中的ATP結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致mTOR信號(hào)的全面下調(diào)。如mTOR/PI3K雙重抑制劑：NVPBEZ235、SF1126、GSK2126458、XL765、BGT226、GDC0980等；mTORC1/mTORC2雙重抑制劑：OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等〔11〕。

1.3.3 Ras/甲基乙基酮(MEK)/促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)通路的靶向治療 Ras癌基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子如IL-6等作用下能激活此通路，并通過(guò)整合素實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的相互作用。Ras相關(guān)因子(Raf)-1是MAPK途徑中調(diào)節(jié)增殖和生存的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這些途徑在肺癌中占據(jù)重要作用。MAPK超家族包含3條不同的途徑，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38，在增殖調(diào)控中扮演不同的作用。ERK激活阻滯肺癌細(xì)胞內(nèi)凋亡，但是p38和JNK增加凋亡。原樸酚誘導(dǎo)NSCLC通過(guò)p38和JNK激活來(lái)實(shí)現(xiàn)不依賴含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)的凋亡途徑〔12〕。細(xì)菌多醣中的低海藻糖有利于線粒體依賴的活性氧(ROS)通過(guò)調(diào)控MAPKs介導(dǎo)Nrf2/Keap1體內(nèi)平衡信號(hào)誘導(dǎo)的肺上皮癌凋亡。在此過(guò)程中，ROS介導(dǎo)的壓力和線粒體激活蛋白激酶從而使其刺激核因子Nrf-2和下游細(xì)胞保護(hù)因子的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄，擾亂多糖化療的精確性，凋亡顯著增加〔13〕。

1.3.4 核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療 NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可通過(guò)多條途徑抑制細(xì)胞凋亡。它被活化后上調(diào)抗凋亡蛋白，抑制死亡受體途徑，減弱死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑抑制肺癌細(xì)胞的凋亡，引發(fā)疾病。脫氫環(huán)氧甲基醌霉素(DHMEQ)是常見(jiàn)的NF-κB抑制劑，DHMEQ特異性地結(jié)合至NF-κB上，抑制NF-κB在核定位和DNA結(jié)合上的激活〔14〕。特異性阻斷IKKβ可抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此IKKβ抑制劑也可作為有效治療肺癌的一種方法，如NME1的剪接變體可與IKKβ相互作用而調(diào)控NF-κB抑制肺癌轉(zhuǎn)移〔15〕。

1.4 生長(zhǎng)因子抑制劑 硫氧還蛋白(Trx)/Trx還原酶(TrxR)在肺癌中是高表達(dá)的，通過(guò)藥物抑制TrxR的活性已成為有效肺癌靶向治療的策略〔16～18〕。目前進(jìn)入臨床研究的Trx系統(tǒng)的靶向藥物僅3種：①莫特沙芬釓，抑制TrxR的活性，導(dǎo)致不能將其生理底物TrxR的活性位點(diǎn)二硫鍵還原，引起ROS的產(chǎn)生，激活凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ASK)1介導(dǎo)的凋亡通路；②PX-12，可與Trx上的Cys-73蛋白結(jié)合，使其發(fā)生不可逆烷基化而不能被TrxR還原再生，導(dǎo)致Trx功能活性不可逆喪失，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而阻止腫瘤血管生成；③乙烷硒啉，通過(guò)下調(diào)TrxR活性而引發(fā)以Trx系統(tǒng)為代表的腫瘤細(xì)胞體系氧化還原態(tài)的變化〔19～21〕。聯(lián)合乙烷硒啉與順鉑或5-氟尿嘧啶顯示出對(duì)腫瘤抑制的協(xié)同作用。

2 以細(xì)胞存活因子為靶標(biāo)的肺癌治療

2.1 細(xì)胞凋亡抑制劑 以抗凋亡基因(或蛋白)為靶的新凋亡誘導(dǎo)劑可成為腫瘤治療的重要策略。目前已有抗癌藥物具有凋亡誘導(dǎo)作用，如依托泊甙抑制核苷轉(zhuǎn)移，抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，臨床用于小細(xì)胞肺癌等。以凋亡相關(guān)標(biāo)志物為靶的化合物具有凋亡誘導(dǎo)作用，如甲基原薯蕷皂苷誘導(dǎo)G2/M阻滯和細(xì)胞凋亡，伴隨著線粒體膜電位的下降、細(xì)胞色素c由線粒體釋放到胞質(zhì)，激活caspase-3，下調(diào)凋亡抑制因子Bcl-2、p-Bad、上調(diào)Bax，從而引發(fā)肺癌細(xì)胞的凋亡〔22〕。經(jīng)魚(yú)腥草類(lèi)黃酮處理后，細(xì)胞存在染色質(zhì)縮合，增加ROS的產(chǎn)生，減少線粒體膜電位，通過(guò)線粒體依賴的信號(hào)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔23〕。小檗堿處理后細(xì)胞也可激活凋亡途徑，引起肺癌細(xì)胞凋亡〔24〕。黃漆木提取物通過(guò)減少細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡降低細(xì)胞存活率，其誘導(dǎo)的凋亡通過(guò)上調(diào)死亡受體蛋白的水平和下調(diào)抗凋亡IAP家族蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)〔25〕。

2.2 端粒酶抑制劑 在90%肺癌組織中端粒酶呈活性表達(dá)，而正常組織幾乎不表達(dá)，這一特性可將端粒酶視為腫瘤治療的最佳靶點(diǎn)之一。端粒酶抑制主要是靶向端粒酶活性和端粒延長(zhǎng)所必需的3個(gè)成分，①靶向端粒酶逆轉(zhuǎn)錄蛋白或端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)的溶瘤病毒，目前已進(jìn)入Ⅱ期研究；②靶向RNA成分，藥物GRN163L或伊美司他是短鏈脂化的寡核苷酸結(jié)合至端粒酶的催化位點(diǎn)；③靶向相關(guān)蛋白，如端粒重復(fù)序列結(jié)合因子(TRF)1與端粒的延長(zhǎng)有關(guān)，小分子肽可阻斷TRF1；④端粒酶治療疫苗GV-1001是hTERT多肽片段靶向端粒酶活性位點(diǎn)，可清除輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答，已進(jìn)入NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究〔26〕；⑤伏立諾他，一種組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，通過(guò)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳學(xué)上的調(diào)控減少hTERT的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抑制肺癌細(xì)胞端粒酶的活性〔27〕。可見(jiàn)端粒酶的靶向藥物治療不失為肺癌治療的一種策略〔28〕。

3 以侵襲轉(zhuǎn)移分子為靶標(biāo)的肺癌治療

3.1 血管生成抑制劑 研究表明環(huán)氧合酶(COX)-2在肺癌發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用，COX-2的過(guò)度表達(dá)可以抑制細(xì)胞凋亡，刺激血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肺癌疾病進(jìn)展，并可作為判斷肺癌預(yù)后的指標(biāo)。而COX-2抑制劑無(wú)論與其他藥物聯(lián)合治療或單獨(dú)使用，均因其對(duì)肺癌血管生成的抑制而具有治療作用。因此，COX-2成為肺癌未來(lái)診斷與治療研究的新熱點(diǎn)〔29〕。在肺腺癌A549細(xì)胞中，COX-2表達(dá)很可能受非磷酸化STAT5及磷酸化STAT5雙途徑的調(diào)控，可以利用STAT5途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)COX-2調(diào)控的特點(diǎn)，探求一條以STAT5為靶點(diǎn)治療肺腺癌的新途徑，為肺腺癌患者治療尋求新出路。

3.2 蛋白水解酶抑制劑 這主要針對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)降解的蛋白水解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，包括釋放MMP-1組織抑制劑(TIMP)-1。研究發(fā)現(xiàn)大麻素類(lèi)通過(guò)釋放TIMP-1抑制內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力，在抗肺癌的轉(zhuǎn)移應(yīng)用中發(fā)揮作用。20(R)-Rg3顯著抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1調(diào)控MMP-2、Smad2的激活和p38有絲分裂原激活蛋白激酶，抑制肺癌細(xì)胞的遷移、侵襲，進(jìn)而影響肺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化〔30〕。組胺H4受體的激活在肺癌中抑制TGF-β1信號(hào)通路減少上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這也可作為新的治療目標(biāo)〔31〕。

3.3 黏附分子抑制劑 腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在細(xì)胞黏附分子及其介導(dǎo)的黏附行為的改變。如整合素αvβ5可作為肺癌轉(zhuǎn)移和存活的評(píng)估標(biāo)記分子?？囫R豆素是整合素糖蛋白分子α-甘露糖苷酶抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)溶酶體α-甘露糖苷酶Ⅰ的活性，影響糖蛋白代謝，導(dǎo)致細(xì)胞空泡變性，有效抑制肺轉(zhuǎn)移癌灶的形成。白唇竹葉青素是從蛇毒中提取的細(xì)胞黏附分子抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性與整合素受體結(jié)合而使其受到抑制，進(jìn)而影響腫瘤肺的轉(zhuǎn)移功能〔32〕。綜上，肺癌的發(fā)生與發(fā)展是多基因、多步驟的錯(cuò)綜復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，其靶向藥物治療對(duì)治愈肺癌有很大的應(yīng)用前景，但目前許多藥物尚處于試驗(yàn)階段或細(xì)胞出現(xiàn)耐藥而制約肺癌的預(yù)后等，仍有大量的后續(xù)工作需要來(lái)完善。且靶向治療藥物僅針對(duì)單一信號(hào)通路或靶點(diǎn)發(fā)揮作用的情況居多，而肺癌的發(fā)生、發(fā)展則是多個(gè)環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，應(yīng)將多靶點(diǎn)藥物作為后期研究的方向。

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〔2016-04-11修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目(No.B2014059)

董佑紅(1973-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤放化療及發(fā)病機(jī)制研究。

周 楊(1986-)，女，碩士，主要從事肺癌發(fā)病機(jī)制研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)13-3357-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.109