高脂血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展

左麗婷，陳 建，張海蓉

·新進(jìn)展·

高脂血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展

左麗婷，陳 建，張海蓉*

高脂血癥已成為急性胰腺炎的主要病因之一，且高脂血癥性胰腺炎(HLP)發(fā)病率逐年升高，但臨床上對(duì)HLP的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及診治認(rèn)識(shí)不足，加上其發(fā)病和治療有一定的特異性，HLP的診治易被延誤。降脂藥物、血液凈化、低分子肝素、胰島素、分子生物學(xué)治療等是治療HLP的主要措施，改變生活方式和控制誘發(fā)因素是預(yù)防本病的關(guān)鍵。HLP的確切發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但隨著研究的深入，已經(jīng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)；同時(shí)因血液凈化技術(shù)的發(fā)展、分子生物學(xué)治療的革新，HLP的診治已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍，本文就HLP的診治進(jìn)展做一綜述。

高脂血癥；甘油三酯類；胰腺炎

左麗婷，陳建，張海蓉.高脂血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(9)：1141-1146.[www.chinagp.net]

ZUO L T,CHEN J,ZHANG H R.Recent developments in the management of hyperlipidemic pancreatitis[J].Chinese General Practice，2017，20(9)：1141-1146.

急性胰腺炎(AP)是指由多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征,伴或不伴有其他器官功能改變。自從1952年KLATSKIN等[1]首次報(bào)道高脂血癥與AP發(fā)病的關(guān)系，高脂血癥已被公認(rèn)為AP的病因之一。有研究顯示高脂血癥性胰腺炎(HLP)以血清三酰甘油(TG)升高為主，而與血清膽固醇無(wú)關(guān)[2]，故又稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)。日本學(xué)者研究顯示，與其他病因的AP相比，HLP的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生率更高,且嚴(yán)重的高脂血癥是復(fù)發(fā)性胰腺炎和AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在臨床實(shí)踐中常會(huì)誤判[3]。所以掌握HLP的病因、臨床特點(diǎn)及診治技巧，對(duì)于醫(yī)治和預(yù)防HLP的發(fā)生具有重要意義。AP是臨床常見(jiàn)急危重癥，且病因繁多。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變，HLP的發(fā)病率逐年上升，HLP較其他病因所致胰腺炎的病例數(shù)少、治療上的特異性等使基層臨床醫(yī)師診治HLP的經(jīng)驗(yàn)不足，致使HLP病死率較高。本文總結(jié)了HLP的最新研究進(jìn)展，可幫助臨床醫(yī)師了解HLP最新的發(fā)病機(jī)制及診治方法，降低HLP的病死率和復(fù)發(fā)率。

1 高脂血癥的病因

根據(jù)Frederickson的脂蛋白電泳結(jié)果可將高脂血癥分為5型，臨床上Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥誘發(fā)的AP最多見(jiàn),Ⅰ型和Ⅴ型患者可直接引發(fā)AP，而Ⅳ型患者常在誘因作用下使血清TG快速升高而誘發(fā)AP[4]。

高脂血癥按病因分為原發(fā)性高脂血癥與繼發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高脂血癥多見(jiàn)于遺傳性缺陷，常見(jiàn)家族性脂蛋白酶缺乏和家族性Apo-C Ⅱ缺乏。繼發(fā)性高脂血癥的原因包括：(1)糖尿?。禾谴x紊亂易致脂質(zhì)代謝紊亂。1型糖尿病(T1DM)患者胰島素缺乏可致脂肪酶活性下降，TG分解減少。2型糖尿病(T2DM)由于胰島素抵抗，脂肪酸過(guò)剩后肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成增多。有研究表明，糖尿病可作為一個(gè)獨(dú)立因素使AP的發(fā)病率增加1.5～2.5倍[5]。(2)酗酒：酗酒導(dǎo)致高脂血癥的機(jī)制尚未明確，可能是乙醇與游離脂肪酸(FFA)在肝臟氧化的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，使FFA過(guò)剩，TG合成增多。(3)妊娠：妊娠期間由于胰島素耐受、Apo-CⅡ缺乏以及雌激素升高，使脂蛋白酯酶(LPL)、肝三酰甘油脂肪酶活性降低，TG和VLDL增加，在妊娠晚期更明顯,更易發(fā)生AP。(4)藥物：如三苯氧胺常用于乳腺癌伴雌激素受體陽(yáng)性患者的輔助治療，其可導(dǎo)致血脂升高而誘發(fā)AP[6]?？诜茉兴幰嗫梢餞G升高，可能與其含雌激素有關(guān)。其他導(dǎo)致TG升高的藥物還有：雷洛昔芬(Raloxifene)、β腎上腺素能受體阻滯劑、利尿劑、蛋白酶抑制劑等，通過(guò)降低LPL活性，干擾TG的清除使血TG升高[7]。(5)另有報(bào)道顯示，甲狀腺功能低下、慢性腎功能不全等代謝性疾病也可引發(fā)高脂血癥和HLP[8]。

2 HLP的發(fā)病機(jī)制

由于高脂血癥常于嚴(yán)重應(yīng)激、炎性反應(yīng)時(shí)發(fā)生，所以高脂血癥既是AP的病因，又是AP的常見(jiàn)并發(fā)癥,兩者相互關(guān)聯(lián)。因此，在AP伴有高脂血癥時(shí)，應(yīng)注意其是因還是果。HLP的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，目前較為認(rèn)可的有如下假設(shè)。

2.1 FFA對(duì)胰腺組織的直接損害 TG被酯酶逐步分解為脂肪酸和甘油釋放入血，在血液中脂肪酸與清蛋白結(jié)合運(yùn)輸至組織供氧化利用，對(duì)細(xì)胞無(wú)毒。大量的脂肪酸出現(xiàn)，超出了清蛋白的結(jié)合能力時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量的FFA,FFA通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生毒性。同時(shí)因FFA的促炎反應(yīng)，使胰腺腺泡細(xì)胞和脈管結(jié)構(gòu)受到損害,隨之釋放的各種炎性遞質(zhì)和自由基可進(jìn)一步加重胰腺腺泡細(xì)胞的炎性反應(yīng)、水腫和壞死[9]。

2.2 胰蛋白酶原激活加速 FFA可導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，而高Ca2+可使腺泡細(xì)胞分泌受阻，引起胰酶在細(xì)胞內(nèi)活化，通過(guò)磷脂酶A2介導(dǎo)膜損傷。高三酰甘油血癥時(shí)酶原向胰管管腔釋放受阻，酶原與溶酶體水解酶形成大空泡，激活胰蛋白酶原，引起胰腺腺泡細(xì)胞自身消化[10]。

2.3 胰腺組織微循環(huán)障礙 胰腺毛細(xì)血管床內(nèi)大量沉積的FFA和乳糜微?？芍旅?xì)血管堵塞,影響胰腺組織的血液循環(huán)，而高TG時(shí)血液黏稠度和Ⅶ因子活性均升高，血流動(dòng)力學(xué)異常，易形成血栓，加重胰腺微循環(huán)障礙，使胰腺組織缺血壞死[11]。

2.4 細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)的活化 在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)存在大量多種亞型的PKC，F(xiàn)FA可通過(guò)激活PKC造成胰腺細(xì)胞損傷。王亞軍等[12]證實(shí)，F(xiàn)FA可誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡，激活PKC，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞的損傷。

2.5 遺傳學(xué)因素 CHANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子突變和腫瘤壞死因子啟動(dòng)子多態(tài)性與HLP的發(fā)生均有相關(guān)性。CHANG等[14]另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，S447X突變的高脂血癥患者有77.8%的概率罹患HLP。HLP的發(fā)生由多基因、多因素參與，因此HLP的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

3 HLP的診斷

HLP的發(fā)病率逐年上升，且預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，正確及時(shí)地診斷非常重要，但臨床上血清TG升高會(huì)影響血清淀粉酶測(cè)定，導(dǎo)致延誤診斷HLP。參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》，HLP應(yīng)符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，但HLP也有其特異性，可以通過(guò)分析以下特點(diǎn)考慮是否是高TG引起的AP。

3.1 詳詢病史 有無(wú)高脂血癥家族史、酗酒史、長(zhǎng)期藥物服用史及飲食習(xí)慣等。仔細(xì)詢問(wèn)有無(wú)引起TG升高的病因或誘因。

3.2 臨床表現(xiàn) HLP患者初期臨床表現(xiàn)與其他病因引起的胰腺炎沒(méi)有明顯區(qū)別。當(dāng)患者血清TG22.6 mmol/L時(shí)，可引發(fā)皮膚黃色瘤、視網(wǎng)膜脂血癥；TG在1周內(nèi)快速升高，同時(shí)可出現(xiàn)肝脾腫大，部分患者可出現(xiàn)與乳糜微粒血癥綜合征相關(guān)的神經(jīng)癥狀、掌紋黃色瘤等[16]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 升高的TG是診斷的必要條件，雖然AP也會(huì)導(dǎo)致TG升高，但是其他病因引起的AP血清TG很少超過(guò)11.30 mmo1/L[8]。當(dāng)TG500 mg/dl時(shí)可能會(huì)干擾血清淀粉酶的檢測(cè)，造成淀粉酶正?；驘o(wú)明顯升高[17],故測(cè)定血清脂肪酶活性在診斷HLP時(shí)有重要意義,但目前還沒(méi)有公認(rèn)的測(cè)量程序。

目前診斷HLP的主要依據(jù)為:(1)符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；(2)血清TG11.30 mmol/L，或TG為5.65～11.30 mmol/L，血清呈乳糜狀，并且排除AP的其他致病因素,同時(shí)存在高脂血癥的病因或誘因及上述的一些特異性體征有助診斷[8]。

4 HLP的治療

目前AP以內(nèi)科綜合治療為主，在補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素使用、益生菌應(yīng)用等關(guān)鍵環(huán)節(jié)上有了一定認(rèn)識(shí)。而HLP的治療包括常規(guī)治療和特異性治療。

4.1 常規(guī)治療

4.1.1 監(jiān)護(hù) 從炎性反應(yīng)到器官功能障礙，病情變化較多，應(yīng)予細(xì)致的監(jiān)護(hù)。采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評(píng)分有助于動(dòng)態(tài)評(píng)估病情程度。

4.1.2 早期液體復(fù)蘇 AP時(shí)，由于多種炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，可致毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、通透性增加，進(jìn)而引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(SCLS)[18]，即血管內(nèi)的大量液體轉(zhuǎn)移到血管外，致機(jī)體有效血容量減少和組織間隙水腫。因此早期液體復(fù)蘇有助于改善器官功能，也是迅速糾正組織缺氧、維持血容量及水鹽電解質(zhì)平衡的重要舉措。目前有研究表明激進(jìn)地補(bǔ)液可導(dǎo)致病死率上升[19],故提出早期目標(biāo)靶向治療(EGDT),從前負(fù)荷、有效灌注、組織耗氧等多方面反映了組織微循環(huán)狀況，因而可以依照該指南指導(dǎo)臨床液體治療，其目標(biāo)為心率80～110次/min、尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1、平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、中心靜脈壓(CVP)8～12 mm Hg、血細(xì)胞比容(HCT)≥30%以及中心靜脈血氧飽和度≥70%[20]。

但當(dāng)體內(nèi)液體積聚過(guò)剩時(shí)可使組織及細(xì)胞氧供產(chǎn)生障礙，所以當(dāng)達(dá)到EDGT目標(biāo)后，應(yīng)調(diào)整體液分布，補(bǔ)液量要根據(jù)前一日的總出量進(jìn)行調(diào)整，原則上要小于前一日的總出量,待全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)緩解時(shí)結(jié)束液體復(fù)蘇[21]。

4.1.3 營(yíng)養(yǎng)支持 IOANNIDIS等[22]研究表明，重癥急性胰腺炎(SAP)病死率與不能建立正氮平衡密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)支持可提高SAP患者的生存率。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)為腸黏膜提供營(yíng)養(yǎng)和消化道刺激，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、絨毛變長(zhǎng)，蛋白質(zhì)和DNA合成增加，重建腸道菌群，減少腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，減少炎性因子的釋放與活性，降低腸源性感染的發(fā)生率。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)EN治療的時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議,中國(guó)多數(shù)學(xué)者建議SAP患者入院后48～72 h，如病情平穩(wěn)、胃腸功能初恢復(fù)、胰周炎癥減退和血、尿淀粉酶恢復(fù)正常，宜開(kāi)始EN[23]。雖然有些對(duì)照研究結(jié)果提示EN可提供充足的能量，但當(dāng)患者出現(xiàn)消化道不耐受時(shí)，EN并不能完全提供患者所需的能量，此時(shí)仍需聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)才能保證足夠的能量供應(yīng)[24]。且如果患者合并腸梗阻或病情危重不能耐受放置營(yíng)養(yǎng)管時(shí)，全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)仍為其營(yíng)養(yǎng)途徑，因此，TPN在SAP的營(yíng)養(yǎng)支持中還不能被完全取代。故營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)遵循“個(gè)體化階段性”原則，根據(jù)患者病情變化，進(jìn)行“TPN→PN+EN→EN→口服”的營(yíng)養(yǎng)支持模式[25]。HLP營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)嚴(yán)格限制輸注脂肪乳劑，發(fā)病72 h內(nèi)禁止輸注任何脂肪乳劑，當(dāng)患者癥狀緩解、血清TG降至5.65 mmol/L以下,可謹(jǐn)慎輸注短、中鏈脂肪乳劑[26],應(yīng)用脂肪乳劑過(guò)程中應(yīng)定期行脂肪乳劑廊清試驗(yàn)，陽(yáng)性者及時(shí)停用。

4.1.4 器官支持 AP時(shí)由于各種致病因素?fù)p傷胰腺腺泡細(xì)胞，激活炎性遞質(zhì)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等發(fā)生“瀑布樣級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)”，當(dāng)超過(guò)機(jī)體的抗炎能力時(shí)，炎癥向全身擴(kuò)散，出現(xiàn)SIRS,甚至可合并單個(gè)或多臟器功能衰竭(MOF),其中肺、心、腎最易受累，也是治療的重點(diǎn)。目前有專家指出器官衰竭主要與過(guò)度的炎性損傷有關(guān)，器官支持雖然可使部分患者渡過(guò)難關(guān)，但相對(duì)于積極控制炎性反應(yīng)，治療策略上相對(duì)被動(dòng)，治療代價(jià)高，對(duì)后續(xù)發(fā)生的感染幫助較小[27]。所以早期抑制炎性反應(yīng)尤為重要，但目前基于AP發(fā)病機(jī)制的特異性治療較缺乏，基于SIRS的抗炎治療也舉步維艱。近年來(lái)NF-κB在AP發(fā)病機(jī)制中的作用已成為研究熱點(diǎn)，NF-κB的異常激活促進(jìn)促炎因子的釋放，使AP從局部病變發(fā)展為SIRS和MOF,NF-κB在其中起著“信使”作用[28]。抑制 NF-κB可否阻止SAP病情惡化呢？HUANG等[29]研究顯示高表達(dá)P65增加了雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎的嚴(yán)重程度。而NUEH?FER等[30]研究顯示：胰腺特異性敲除IκBα減弱了雨蛙肽誘導(dǎo)的AP。故NF-κB是否是引發(fā)AP的“雙刃劍”，抑制NF-κB 的活化能否減輕SAP炎癥程度仍需進(jìn)一步探討研究。

4.1.5 制酸及抑制胰液分泌 AP時(shí)，抑制胰液分泌可減輕自身消化、減少胰腺壞死。但最新研究結(jié)果不斷質(zhì)疑SAP的一些防治策略：SAP時(shí)，胰腺腺泡細(xì)胞凋亡或壞死，胞內(nèi)酶原顆粒減少，胰腺外分泌功能已經(jīng)受到抑制，此時(shí)繼續(xù)抑制胰腺外分泌功能難以阻止SAP的進(jìn)展或改善其結(jié)局[27]。故仍需要大樣本多中心臨床研究證據(jù)來(lái)證實(shí)這一觀點(diǎn)。

4.1.6 抗生素的應(yīng)用 納入多篇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究的高質(zhì)量薈萃分析均顯示，AP初期是一種化學(xué)性炎性損傷，預(yù)防性應(yīng)用抗生素不能顯著降低患者病死率、胰腺壞死感染發(fā)生率及外科手術(shù)率，僅能降低胰腺之外的感染發(fā)生率[21]。

4.1.7 益生菌的應(yīng)用 益生菌可調(diào)節(jié)腸道免疫和糾正腸道內(nèi)菌群失調(diào)，從而重建腸道微生態(tài)平衡，維持腸道屏障功能，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收。但益生菌應(yīng)用于SAP患者尚存在一定的爭(zhēng)議，很多臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均肯定了益生菌在SAP中的治療效果[31]，然而2008年發(fā)表在Lancet上的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究卻得出了相反的結(jié)論：預(yù)防性應(yīng)用益生菌并不能使SAP患者感染性并發(fā)癥的發(fā)生率降低[32]。目前對(duì)于SAP使用益生菌的擔(dān)憂主要有以下方面：潛在的感染能力、毒性代謝產(chǎn)物、免疫不良反應(yīng)及耐藥性。因此SAP患者是否應(yīng)該使用益生菌治療、治療的時(shí)間以及菌株種類尚未達(dá)成共識(shí)，這些問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究。

4.2 HLP的特異性治療 HLP的治療關(guān)鍵是消除病因或誘因，短時(shí)間內(nèi)迅速降低TG，理想狀態(tài)是把TG降至5.65 mmol/L以下，目前主要有以下幾種方法。

4.2.1 常規(guī)降脂藥物 一旦患者能夠耐受，應(yīng)立即給予規(guī)范化藥物降脂方案，其中非諾貝特、二甲苯氧庚酸、煙酸、ω-3脂肪酸是常用藥物，貝特類常為首選，能提高高密度脂蛋白(HDL)，當(dāng)?shù)兔芏戎鞍?LDL)升高時(shí)應(yīng)選他汀類藥物。MAKI等[33]研究顯示：對(duì)于服用他汀類藥物控制TG效果不理想的患者給予ω-3脂肪酸(2～4 g/d)后得到了良好效果。但長(zhǎng)期應(yīng)用降脂類藥物可引起肝腎、肌肉損害及停藥后血脂反跳等問(wèn)題，目前仍需積極尋求其他方法來(lái)降脂。

4.2.2 胰島素治療 胰島素可以增加脂肪酶mRNA的表達(dá)，激活LPL、加速乳糜微粒降解，顯著降低血清TG[8]。同時(shí)因胰腺炎的應(yīng)激反應(yīng)及胰島細(xì)胞受損，患者血糖常處于較高水平，應(yīng)使用胰島素使血糖降至11.1 mmol/L以下。故胰島素不僅能夠用于糖尿病患者，也可用于非糖尿病患者。

4.2.3 低分子肝素的應(yīng)用 肝素能夠增加脂肪酶，從而加速脂肪水解，降低血脂。肝素也能夠降低血液黏稠度、避免血栓形成從而改善胰腺微循環(huán)；此外，肝素還能夠降低因內(nèi)毒素引起的核因子和促炎因子的表達(dá)。SCHERER等[34]報(bào)道使用肝素治療HLP，患者的淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、住院天數(shù)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，因此在患者沒(méi)有應(yīng)用肝素禁忌證的情況下，倡導(dǎo)早期使用，控制病情進(jìn)展。但由于低分子肝素可使脂肪酶向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)加速，導(dǎo)致其分解加快，延緩TG的代謝，因此單獨(dú)使用肝素存在爭(zhēng)議。已有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)HLP患者行肝素、胰島素聯(lián)合治療可降低血清TG且顯著緩解癥狀[16]。

4.2.4 血液凈化 當(dāng)上述措施效果不佳時(shí)，血液凈化是臨床治療重癥HLP常用的治療方法，主要包括血液灌流(HP)、血液濾過(guò)(CVVH)、血漿置換(PE)等。有研究表明血液凈化可快速降低血脂、去除炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子[35]。

4.2.4.1 HP 即將患者血液導(dǎo)入灌流器中，吸附血液中的有毒物質(zhì)、炎性遞質(zhì),清除各種毒素，凈化血液。CVVH是利用半透膜原理，通過(guò)濾過(guò)壓作用補(bǔ)充電解質(zhì)溶液，同時(shí)濾出超濾液。有研究表明單獨(dú)使用CVVH 或HP療法可明顯降低血清TG，患者臨床癥狀有所緩解，預(yù)后也得到改善，但仍未達(dá)到理想效果[36]。ZHANG等[37]研究顯示：HP聯(lián)合CVVH治療HLP效果明顯優(yōu)于單純采用CVVH，HP聯(lián)合CVVH能更有效地清除TG，降低多種促炎因子，從而迅速達(dá)到穩(wěn)定內(nèi)外環(huán)境、改善預(yù)后的目的。

4.2.4.2 PE PE常用于快速降低血清TG和預(yù)防HLP復(fù)發(fā)，已經(jīng)獲美國(guó)血液凈化協(xié)會(huì)Ⅲ類認(rèn)證。但部分患者在置換過(guò)程中會(huì)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，如低血壓等，PE一般單次治療需要輸注2 500 ml血漿,大量輸注異體血漿可致發(fā)熱、過(guò)敏、傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn)[38]。因此，PE的安全性和治療時(shí)機(jī)尚需進(jìn)一步研究。而目前提出了雙重濾過(guò)血漿置換(DFPP)，即對(duì)初次分離后的致病血漿進(jìn)行二次分離,而后將清除致病因子后的血漿與血液有形成分一起輸注體內(nèi)的一種選擇性血漿分離療法。周恒杰等[39]比較了PE與DFPP在HLP的療效，發(fā)現(xiàn)DFPP較PE清除TG的效率更高，且能防止大量輸注異體血漿引起的并發(fā)癥。但DFPP治療后患者會(huì)出現(xiàn)纖維蛋白原和清蛋白的下降[38]，故DFPP對(duì)患者免疫功能影響如何，還需要進(jìn)一步臨床觀察。HLP病理機(jī)制復(fù)雜，任何一種單一治療均難以完全解決這個(gè)醫(yī)學(xué)難題,關(guān)于血液凈化治療開(kāi)始與結(jié)束的時(shí)機(jī)、治療量的選擇以及選擇何種方法清除炎性遞質(zhì)等問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。

4.2.5 基因治療 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,基因治療HLP備受關(guān)注。其中對(duì)于14位S447X基因突變所致的遺傳性LPL缺乏患者，有研究通過(guò)免疫抑制治療后經(jīng)過(guò)3～12周，50%患者血清TG下降40%[40-41]，因此基因治療可能有效。目前基因治療的療效和價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)和運(yùn)用。

4.2.6 其他 MINAMBRES等[42]文獻(xiàn)報(bào)道，由于高脂血癥與各種胰腺疾病相關(guān)聯(lián)，研究人員正進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，試圖闡明這種關(guān)聯(lián)機(jī)制并為治療提供新思路。且GERASIMENKO等[43]的一項(xiàng)研究揭示，阻斷胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+電流，有效阻止了鈣超載的發(fā)生，也許是潛在的治療方向。這些研究結(jié)果均提示在分子水平的防治手段將是理想目標(biāo)。

5 HLP的防治

HLP的病理生理機(jī)制是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，目前尚不完全清楚。以降脂治療為中心并控制誘發(fā)HLP的各種風(fēng)險(xiǎn)因素，才能早期防治、改善預(yù)后。限制高脂飲食和改變生活模式是避免高脂血癥患者發(fā)生或誘發(fā)AP的長(zhǎng)期措施。

6 展望

AP是臨床常見(jiàn)急危重癥，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變，HLP的發(fā)病率逐年上升，但與其他病因的AP相比，HLP的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生率更高，同時(shí)因?yàn)镠LP診治的特異性使得HLP病死率較高，故掌握HLP的臨床特點(diǎn)、診斷和治療可降低HLP的誤診率和病死率。HLP的發(fā)生由多基因、多因素參與，因此HLP的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，近年來(lái)NF-κB在AP發(fā)病機(jī)制中的作用已成為研究熱點(diǎn)，抑制NF-κB 的活化能否減輕SAP炎癥程度仍需進(jìn)一步探討研究。HLP病理機(jī)制復(fù)雜，任何一種單一治療均難以完全解決這個(gè)醫(yī)學(xué)難題,關(guān)于血液凈化治療開(kāi)始與結(jié)束的時(shí)機(jī)、治療量的選擇以及選擇何種方法清除炎性遞質(zhì)等問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：左麗婷進(jìn)行資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；陳建進(jìn)行資料收集；張海蓉進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

本文檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、外文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。

檢索詞：pancreatitis，acute pancreatitis，hyperlipidemic pancreatitis，hyperlipidemia，hypertriglyceridemia，enteral nutrition，tumor necrosis factor-alpha，interleukin-6，interleukin-1，NF-kappa B，NF-κB，TNF-α，IκBα，SIRS，systemic inflammatory response syndrome，EGDT，early goal-directed therapy，SCLS，capillary leak syndrome，free fatty acid，probiotics，antibiotics，hemopurification，hemoperfusion，hemofiltration，plasma exchange；急性胰腺炎，高甘油三酯，高三酰甘油血癥，高脂血癥性胰腺炎，游離脂肪酸，乳糜微粒血癥，補(bǔ)液，液體復(fù)蘇，毛細(xì)血管滲漏綜合征，早期目標(biāo)靶向治療，全身炎癥反應(yīng)綜合癥，脂肪乳劑廊清試驗(yàn)，核轉(zhuǎn)錄因子，腫瘤壞死因子α，白介素-1，白介素-6，營(yíng)養(yǎng)支持，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)，抗生素，益生菌，腸道微生態(tài)，降脂，胰島素，低分子肝素，脂肪乳劑，血液凈化血液灌流血液濾過(guò)血漿置換，雙重濾過(guò)血漿置換，基因治療。

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(本文編輯：趙躍翠)

Recent Developments in the Management of Hyperlipidemic Pancreatitis

ZUOLi-ting,CHENJian,ZHANGHai-rong*

DepartmentofGastroenterology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

*Correspondingauthor:ZHANGHai-rong,Professor,Chiefphysician;E-mail:zhr919@sina.com

Hyperlipidemia has become one of the leading causes of acute pancreatitis.Although the incidence of hyperlipidemic pancreatitis(HLP) increases year by year,its management is likely to be delayed due to clinical insufficient understanding of its pathogenesis and management as well as the specificity in its incidence and treatment.Lipid-lowering drugs,blood purification,1ow molecular heparin,insulin as well as molecular biotherapy,are the main measures which have been widely used for the treatment of HLP.Changing the lifestyle and controlling risk factors are the keys to preventing HLP.The exact pathogenesis of HLP remains unclear,but with the development of the research,further consensus has been achieved in its pathogenesis.Furthermore,with the development of blood purification technique,innovation of molecular biotherapy,the management of HLP has been improved greatly.In view of this,this article reviewed the recent developments in the management of HLP.

Hyperlipidemias；Triglycerides；Pancreatitis

R 576

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.09.023

2016-11-20；

2017-01-20)

650032云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

*通信作者：張海蓉,教授，主任醫(yī)師；E-mail:zhr919@sina.com