血小板減少癥在急性冠狀動脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期中的研究進(jìn)展

劉明名綜述，梁巖審校

血小板減少癥在急性冠狀動脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期中的研究進(jìn)展

劉明名綜述，梁巖審校

對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術(shù)期患者，血小板減少可增加缺血及出血并發(fā)癥的風(fēng)險，從而影響臨床結(jié)局。但由于血小板減少在PCI圍術(shù)期發(fā)生率較低，未能在臨床實踐中得到足夠重視，目前在處理ACS合并血小板減少的患者中缺乏經(jīng)驗。本文圍繞血小板減少的定義、分類及預(yù)測因素等方面進(jìn)行綜述，回顧了相關(guān)臨床研究中血小板減少對于結(jié)局的影響，以期指導(dǎo)臨床實踐。

綜述；血小板減少；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；急性冠狀動脈綜合征

血小板聚集在急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術(shù)期急性或慢性并發(fā)癥的發(fā)生中有不容忽視的作用?？寡“逯委熓荘CI圍術(shù)期減少再發(fā)缺血事件以及改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后等治療的基石[1]。在PCI圍術(shù)期出現(xiàn)血小板減少可增加缺血和出血并發(fā)癥的風(fēng)險，從而影響臨床結(jié)局。在引起血小板減少的原因中，除免疫因素導(dǎo)致的血小板破壞，如原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）外，PCI圍術(shù)期還存在與治療相關(guān)的血小板減少，如肝素、低分子肝素（LMWH）、直接凝血酶抑制劑等抗凝藥物，噻吩并吡啶類、血小板糖蛋白抑制劑（GPI）等抗血小板藥物，以及進(jìn)行主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）置入等均影響血小板計數(shù)和功能。

然而，目前對于PCI圍術(shù)期血小板減少還缺乏全面系統(tǒng)的評估方案，個體化治療尚處于嘗試階段，無法確?；颊吣苓_(dá)到最大獲益，還需要大規(guī)模的隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步探索。

1 血小板減少癥（TP） 的定義

不同研究中對TP的定義有所差異。大多數(shù)研究將TP定義為血小板計數(shù)絕對值小于150×109/L[2-5]。部分研究根據(jù)血小板計數(shù)減少的相對值進(jìn)行定義，即小于基線水平的50%定義為TP[6]。De Labriolle 等[7]通過受試者工作曲線（ROC）考察出血和不良事件，建議將血小板計數(shù)下降（DPC）作為評估是否出現(xiàn)獲得性血小板減少的指標(biāo)，DPC主要根據(jù)公式：（基線血小板計數(shù)-PCI后血小板最低值）/基線血小板計數(shù)×100%得出。TP根據(jù)病因大致分為假性血小板減少，基線血小板減少和獲得性血小板減少。根據(jù)血小板減少的嚴(yán)重程度不同分為輕度（100～150）×109/L，中度（50～100）×109/L，重度＜50×109/L。一般而言，當(dāng)血小板計數(shù)絕對值＜50×109/L時PCI或外科手術(shù)屬于相對禁忌，血小板計數(shù)絕對值小于30×109/L或有相關(guān)出血并發(fā)癥發(fā)生時需要相應(yīng)的臨床干預(yù)。

2 TP的分類

2.1 假性血小板減少

假性血小板減少一般在抗凝劑乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝時出現(xiàn)，其主要原因是EDTA與血液中的鈣離子結(jié)合成螯合物，誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致儀器上測定的血小板計數(shù)比實際中血小板計數(shù)偏少。如果考慮血小板減少跟EDTA相關(guān)，建議行血涂片檢測，或?qū)⒖鼓齽┨鎿Q為肝素或檸檬酸鈉抗凝。在一些臨床試驗中，假性血小板減少可占血小板減少的32.2%，因而識別假性血小板減少對于治療和處理有重要意義[6]。

2.2 基線血小板減少

主要包括ITP、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等。ITP是一種自身免疫性疾病，在成人中的發(fā)病率為（5～10）/10萬，其特征為原因不明的正常血小板發(fā)生的免疫性破壞[8]。ITP可能是原發(fā)的或繼發(fā)的。原發(fā)性ITP被國際工作小組（IWG）定義為無明確原因的血小板減少，血小板計數(shù)低于 100×109/L。該定義中將界值定在100×109/L主要基于以下考慮：對于血小板計數(shù)在（100～150）×109/L的人群中，10年隨訪中僅有6.9%的患者出現(xiàn)持續(xù)的血小板減少；在一些非西方人群中，正常人的血小板計數(shù)可能介于（100～150）×109/L之間，因而定義100×109/L的界值可減少妊娠相關(guān)的生理性血小板減少的顧慮。繼發(fā)性ITP原因包括自身免疫性疾病、病毒感染（包括人類免疫缺陷病毒和丙肝病毒） 以及某些藥物等。TTP是一種包括溶血性貧血、血小板減少、血栓相關(guān)的多器官缺血損害，常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟。既往研究中，TTP患者中合并繼發(fā)性的心臟缺血事件占9.5%～77.0%。

2.3 獲得性血小板減少

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）：抗凝藥物如肝素、低分子肝素可誘導(dǎo)血小板減少，發(fā)病率為0.5%～5.0%，血小板減少的發(fā)生與肝素使用的種類與時間相關(guān)。HIT分為經(jīng)典型、急性型和遲發(fā)型。多數(shù)情況下發(fā)生HIT時血小板計數(shù)降低≥50%，血小板計數(shù)最低值20×109/L，合并彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）時血小板數(shù)目可能低于20×109/L；皮膚黏膜等處的出血比較罕見，但可出現(xiàn)動靜脈血栓、皮膚壞死，過敏等不良反應(yīng)[7，10]。

GPI相關(guān)的TP：阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽都能導(dǎo)致血小板減少，發(fā)生概率分別為1%～2%，0.5%～1.2%，0.2%～1.0%。GPI相關(guān)的血小板減少是免疫介導(dǎo)的，一般發(fā)生在應(yīng)用藥物的最初數(shù)小時內(nèi)，因體內(nèi)存在天然的藥物依賴的抗血小板抗體。與HIT不同，GPI相關(guān)的血小板減少導(dǎo)致血小板降低比較明顯，一般低于20×109/L，極少數(shù)可發(fā)生在使用藥物后5～8天。延遲的血小板減少主要跟阿昔單抗相關(guān)，由于體內(nèi)出現(xiàn)阿昔單抗依賴的IgG抗體，直接攻擊同阿昔單抗結(jié)合的血小板，使得血小板容易被新生成的抗體破壞[7，10，11]。

IABP導(dǎo)致的血小板減少：一些研究發(fā)現(xiàn)，IABP是PCI圍術(shù)期患者中導(dǎo)致血小板減少的重要原因。IABP可誘導(dǎo)血小板黏附于球囊表面，導(dǎo)致臨近的血小板減少和消耗，破壞內(nèi)皮系統(tǒng)，還可影響骨髓中產(chǎn)板型巨核細(xì)胞的生成，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少。也可以增加血小板的破壞，可能與IABP使用過程中延長肝素應(yīng)用時間相關(guān)。休克和IABP導(dǎo)致的血小板減少，一般在拔管4天后恢復(fù)穩(wěn)定，不影響之后的抗血小板治療。以往報道置入IABP患者中43.0%～57.9%出現(xiàn)血小板減少[12，13]，并且IABP是增加缺血事件的獨(dú)立危險因素（OR=4.39， 95% CI：1.08～17.76）[7]。

其他原因?qū)е碌难“鍦p少：一些病例報道描述TP和TTP同噻吩并吡啶類抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、他汀等藥物相關(guān)。一些非心血管藥物如非甾體類抗炎藥，降糖藥或特定的抗生素等引起的血小板減少在PCI圍術(shù)期應(yīng)被重視[7]。

3 血小板減少對臨床結(jié)局的影響

血小板減少對于臨床結(jié)局的影響主要包括出血和缺血兩方面。一方面，血小板減少可導(dǎo)致大出血及其他相關(guān)出血并發(fā)癥的發(fā)生；另一方面，血小板減少也可引起血栓栓塞，這與血小板減少直接相關(guān)；一些導(dǎo)致血小板減少的疾病如HIT、TTP等，本身可導(dǎo)致動脈栓塞事件增加；而PCI后相關(guān)的血小板減少，因減量或停用抗凝或雙聯(lián)抗血小板藥物，也增加了血栓栓塞事件的風(fēng)險。冠狀動脈栓塞時，缺血、心肌梗死和心血管相關(guān)死亡率都將會增加。

3.1 血小板減少的發(fā)生率

2)受應(yīng)力波傳播和固液界面力耦合作用的影響，變截面活塞結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致產(chǎn)生壓力載荷歷程的變化；但載荷歷程的變化僅延遲了碰撞初期載荷沖量的上升過程，對載荷沖量大小、載荷沖量的上升速率和載荷沖量的分布均勻性的影響較小。

回顧了2008年～ 2016年的有關(guān)急性冠狀動脈綜合征及PCI圍術(shù)期研究中報道的基線血小板減少為4.2%～11.4%，獲得性血小板減少發(fā)生率為1.6%～6.8%[3-5，7，14-17]。既往研究中對于基線及獲得性血小板減少的發(fā)生率不一致，造成差異的原因可能同血小板減少的定義方法、納入人群的基線特征、以及PCI圍術(shù)期應(yīng)用藥物和操作方式等有關(guān)。

3.2 基線血小板減少的預(yù)測因子

在多元回歸分析中，男性是基線血小板減少最強(qiáng)的預(yù)測因素（OR=3.2；95%CI：2.47～4.15；P＜0.01）。其他預(yù)測因子還包括既往冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）、糖尿病、高齡。血紅蛋白水平跟基線血小板降低呈負(fù)相關(guān)（每升高1 g/dl；OR=0.92；95% CI：0.87～0.98；P＜0.01）[3]。

3.3 獲得性血小板減少的預(yù)測因子

已有研究證實IABP是院內(nèi)獲得性TP的獨(dú)立預(yù)測因子[12]，原因如前所述。對于休克患者，IABP導(dǎo)致血小板破壞機(jī)制不清，在拔除IABP的4天后血小板數(shù)目恢復(fù)穩(wěn)定。此外，在IABP使用過程中間接延長了肝素的使用時間，兩者是否為協(xié)同因素導(dǎo)致血小板減少尚不明確。肝素也是獲得性TP的預(yù)測因子，有研究發(fā)現(xiàn)，PCI圍術(shù)期應(yīng)用肝素比應(yīng)用比伐盧定發(fā)生獲得性TP的風(fēng)險增加67%，GPI在單變量分析中強(qiáng)烈相關(guān)，但在校正后無明顯關(guān)聯(lián)。其他預(yù)測因素包括高齡、基線血小板數(shù)值、腎功能不全、ST段抬高型心肌梗死、卒中、輸注紅細(xì)胞、應(yīng)用抗生素等；但性別是否為獨(dú)立預(yù)測因子在以往研究中結(jié)果矛盾[2，7]。

3.4 TP對PCI患者30天預(yù)后的影響

3.5 TP患者長期死亡率

Sinkovic等[14]隨訪6個月后，發(fā)現(xiàn)TP組死亡率比對照組增加2倍多。ACUITY研究中[5]，1年時死亡率在非TP組，輕度、中度及重度TP患者中分別為3.4%、6.1%、9.9%及9.1%（log-rank P＜0.001）。1年時心肌梗死與復(fù)合缺血事件在輕度、中度和重度血小板減少的患者中的發(fā)生率分別是對照組的2倍、3倍和4倍。De Labriolle等[7]也發(fā)現(xiàn)1年時死亡等不良結(jié)局在中重度血小板減少組顯著增加。HORIZONS-AMI研究兩年隨訪中[4]，基線血小板減少組與對照組相比，有更高的死亡率、大出血、MACE和NACE，該研究還發(fā)現(xiàn)基線TP不是2年MACE事件的預(yù)測因子。Roy等[13]的單中心研究在中位隨訪2.6年后，非TP組死亡率為10.3%，中重度基線TP和獲得性TP組死亡率分別為28.0%和42.1%。各研究中隨訪時間的差異性可能對結(jié)局造成影響，但無論是基線或獲得性的中重度血小板減少都是長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

4 原發(fā)性TP的治療現(xiàn)狀

回顧分析1999以來19例PCI圍術(shù)期的ITP患者的報道。這些報道中，患者平均年齡為（60.8±16.0）歲。其中男性13例，女性6例。這些ITP患者入院時血小板計數(shù)波動于5×109/L～275×109/L [平均值（52.9±59.5）×109/L]。其中13例（68.4%）患者接受激素治療，9例（47.3%）患者接受注射免疫球蛋白（IVIG），5例（26.3%）患者院內(nèi)曾輸注血小板治療。行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)、置入裸金屬支架、藥物洗脫支架分別占27.2%、40.9%和22.7%。圍術(shù)期抗栓以阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素為主。出血并發(fā)癥方面，除1例為股動脈穿刺血腫外，其余5例均為小出血。出院時有14例患者給予雙聯(lián)抗血小板治療[17-25]。

ITP患者出血風(fēng)險增加是不言而喻的，在合并ACS擬行PCI的患者中，我們既需要抑制血小板功能確保PCI后結(jié)局的安全性，又需要相應(yīng)控制出血風(fēng)險。目前來說，治療措施上有幾點(diǎn)需要考慮：（1）回顧的病例中經(jīng)股動脈途徑更易出現(xiàn)穿刺處瘀斑或血腫，目前除了手動止血外，還有一些經(jīng)皮閉合裝置協(xié)助止血。相對而言，橈動脈途徑出血更易壓迫和控制。（2）支架選擇上，更傾向于選取裸金屬支架，因支架內(nèi)皮化時間較短，故術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時間縮短至1個月，而藥物洗脫支架雙聯(lián)抗血小板時間一般在3～6個月。（3）肝素是PCI中應(yīng)用廣泛的抗凝劑。但由于肝素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)作用，如不能滅活纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，肝素誘導(dǎo)的血小板活化以及HIT的風(fēng)險都限制了肝素的臨床應(yīng)用。跟肝素不同，比伐盧定不與除凝血酶外的血漿蛋白結(jié)合，也不促進(jìn)血小板活化和聚集。并且可以抑制纖維蛋白結(jié)合以及游離的凝血酶。根據(jù)指南推薦，比伐盧定可作為STEMI患者普通肝素的替代，尤其適用于接受鏈激酶造成纖溶蛋白的溶解以及HIT患者中。（4）ITP等基線血小板減少的患者，入院后根據(jù)血液科醫(yī)師意見，給予激素、輸注血小板、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等治療。但有報道提及IVIG輸注可增加血漿黏稠度，可增加血栓形成及ACS的風(fēng)險。

5 小結(jié)

血小板減少在PCI圍術(shù)期并不常見。然而這一問題在臨床中并未得到重視，在處理血小板減少合并ACS患者上缺乏經(jīng)驗。大規(guī)模的觀察性研究已經(jīng)證實TP對于增加臨床不良結(jié)局有不可忽視的作用。識別圍術(shù)期血小板減少的原因、嚴(yán)重程度，密切有效地監(jiān)測和管理，以及采取恰當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，都可以潛在改善患者PCI結(jié)局和預(yù)后

[1] Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46: 517-592 .

[2] Ali ZA, Qureshi YH, Karimi GK, et al. Effects of baseline and early acquired thrombocytopaenia on long-term mortality in patients undergoing percutaneous coronary intervention with bivalirudin. EuroIntervention, 2016, 11: e1627-1638.

[3] Yadav M, Genereux P, Giustino G, et al. Effect of Baseline Thrombocytopenia on Ischemic Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention. Can J Cardiol, 2016, 32: 226-233.

[4] Hakim DA, Dangas GD, Caixeta A, et al. Impact of baseline thrombocytopenia on the early and late outcomes after ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty: analysis from the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) trial. Am Heart J, 2011, 161: 391-396.

[5] Caixeta A, Dangas GD, Mehran R, et al. Incidence and clinical consequences of acquired thrombocytopenia after antithrombotic therapies in patients with acute coronary syndromes: results from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial. Am Heart J, 2011, 161: 298-306.

[6] Shenoy C, Harjai KJ, Thrombocytopenia following percutaneous coronary intervention. J Interv Cardiol, 2011, 24: 15-26.

[7] De Labriolle A, Bonello L, Lemesle G, et al. Decline in platelet count in patients treated by percutaneous coronary intervention: definition, incidence, prognostic importance, and predictive factors. Eur Heart J, 2010, 31: 1079-1087.

[8] Thrombsis and Hemostasis Group. Consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia (version 2016)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2016, 37: 89-93.

[9] Takimoto T, Nakao M, Nakajo T, et al. Acute myocardial infarction as the initial thrombotic event of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis, 2016, 27: 948-951.

[10] Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141( Suppl): 495S-530S.

[11] 谷宏勤. 替羅非班誘導(dǎo)的血小板極重度減少癥臨床分析.中國循環(huán)雜志, 2015, 30（z1）: 52.

[12] Bream-Rouwenhorst HR, Hobbs RA, Horwitz PA. Thrombocytopenia in patients treated with heparin, combination antiplatelet therapy, and intra-aortic balloon pump counterpulsation. J Interv Cardiol，2008，21: 350-356.

[13] Roy SK, Howard EW, Panza JA, et al. Clinical implications of thrombocytopenia among patients undergoing intra-aortic balloon pump counterpulsation in the coronary care unit. Clin Cardiol， 2010，33: 30-35.

[14] Sinkovic A, Majal M. The Impact of thrombocytopenia on outcome in patients with acute coronary syndromes: A Single Center Retrospective Study. Biomed Res Int，2015， 2015: 907304.

[15] Gore JM, Spencer FA, Gurfinkel EP, et al. Thrombocytopenia in patients with an acute coronary syndrome (from the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am J Cardiol. 2009, 103: 175-180.

[16] Overgaard CB，Ivanov J，Seidelin PH，et al. Thrombocytopenia at baseline is a predictor of inhospital mortality in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am Heart J，2008，156: 120-124.

[17] Takimoto T，Nakao M，Nakajo T， et al. Acute myocardial infarction as the initial thrombotic event of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis，2016, 27: 948-951.

[18] Li-Sha G, Peng C, Yue-Chun L. Recurrent acute coronary syndrome and restenosis after percutaneous coronary intervention in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura: a case report and literature review.BMC Cardiovasc Disord， 2015, 15: 101.

[19] Varghese K, Viegas L, Adhyapak SM. A Therapeutic dilemma -coronary artery stenting in the setting of thrombocytopaenia. Heart Lung Circ. 2015, 24: e214-216.

[20] Demircelik B, Altinsoy M, Bozduman F, et al. Coronary intervention for acute coronary syndrome in a 51-year-old man with immune thrombocytopenic purpura: a case report. J Med Case Rep, 2014, 8: 214.

[21] Zaid G, Dawod S, Rosenschein U. Immune thrombocytopenic purpura and myocardial infarction: a dilemma of management. Isr Med Assoc J, 2013, 15: 775-776.

[22] Tabata R, Tabata C, Kita Y. Management of myocardial infarction in immune thrombocytopenic purpura with anti-phospholipid antibodies. J Thromb Thrombolysis, 2013, 35: 115-118.

[23] Yagmur J, Cansel M, Acikgoz N, et al. Multivessel coronary thrombosis in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura. Tex Heart Inst J. 2012, 39: 881-883.

[24] Chan Wah Hak CM, Tan YO, Chan C. Coronary artery stenting in a patient with chronic immune thrombocytopenic purpura: a clinical conundrum. BMJ Case Rep, 2012, 24: 2012.

[25] Krolick MA. Successful percutaneous coronary intervention using bivalirudin in a patient with chronic lymphocytic leukemia and thrombocytopenia. Eur J Haematol，2006, 77: 355-337.

2016-09-23）

（編輯：常文靜）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 急重癥中心

劉明名 碩士研究生 研究方向為心血管內(nèi)科學(xué) Email:lucyliu086@163.com 通訊作者：梁巖 Email：fwliangyan2016@163.com

R54

A

1000-3614（2017）01-0096-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.023