脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的研究進(jìn)展

任怡稚、朱灝、樊仲國(guó)、高亞立綜述，田乃亮審校

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的研究進(jìn)展

任怡稚、朱灝、樊仲國(guó)、高亞立綜述，田乃亮審校

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，可以水解氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）產(chǎn)生炎癥介質(zhì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。Lp-PLA2存在于不穩(wěn)定斑塊以及破裂斑塊中，與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Lp-PLA2作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子而受到廣泛關(guān)注。Darapladib是一種特異性Lp-PLA2抑制劑，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果對(duì)于以粥樣硬化炎癥成份為新型治療靶點(diǎn)的探索提出了新的挑戰(zhàn)。

綜述；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；磷脂酶類

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）主要發(fā)病機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓導(dǎo)致急性心肌供血減少，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的臨床表現(xiàn)[1]。相關(guān)研究表明急性缺血事件的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化的狹窄程度有關(guān)，但更加取決于斑塊自身的特征，如炎癥反應(yīng)累及的范圍、纖維帽的厚度以及炎癥因子在斑塊中的表達(dá)[2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種血管特異性炎癥因子與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、心血管事件發(fā)生等相關(guān)。Darapladib是一種特異性Lp-PLA2抑制劑，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果對(duì)于以粥樣硬化炎癥成份為新型治療靶點(diǎn)的探索提出了新的挑戰(zhàn)。

1 Lp-PLA2的生物學(xué)特性

1.1 Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化

Lp-PLA2亦被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAFAH），是磷脂酶A2（PLA2）超家族成員。Lp-PLA2由進(jìn)入血管內(nèi)膜的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等分泌，是一種血管特異性的炎癥指標(biāo)[3]。Lp-PLA2可以水解在低密度脂蛋白（LDL）表面的磷脂甘油支架sn-2位上的乙酰基，生成溶血磷脂（lysoPC）和游離的氧化脂肪酸（oxFA），這兩種較強(qiáng)的致炎和致動(dòng)脈粥樣硬化因子通過(guò)上調(diào)黏附因子、細(xì)胞因子和CD40配體的表達(dá)水平，削弱內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張功能，同時(shí)刺激巨噬細(xì)胞的增殖和炎癥細(xì)胞的趨化，并產(chǎn)生金屬蛋白酶，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的形成和動(dòng)脈壁的特性改變[4]。同時(shí)，被Lp-PLA2水解后的LDL更易被氧化為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，從而產(chǎn)生更多的Lp-PLA2釋放入血液循環(huán)，重復(fù)上述過(guò)程。

1.2 Lp-PLA2與血脂代謝

Lp-PLA2是血脂代謝與炎癥反應(yīng)的交叉點(diǎn)。一些研究表明Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用與其血清載體有關(guān)[5]。Lp-PLA2在血清中與脂蛋白結(jié)合，因此被稱為脂蛋白相關(guān)磷脂酶。在血脂正常的人群中，約三分之二的Lp-PLA2通過(guò)載脂蛋白B與LDL結(jié)合，三分之一通過(guò)其他載脂蛋白與高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合，形成的HDL-Lp-PLA2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[6]，然而與HDL結(jié)合的Lp-PLA2酶活性僅為總活性的4.9%[7]。因此在血脂正常的人群中，僅有極少的與HDL結(jié)合的Lp-PLA2酶具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在血脂異常的人群中，Lp-PLA2在LDL與HDL的分布不同。當(dāng)血清中的脂蛋白a[Lp（a）]大于30 mg/dl時(shí)，Lp-PLA2在LDL與HDL中的分布可被影響，同時(shí)大部分的Lp-PLA2將與Lp（a）結(jié)合。有研究表明，將Lp-PLA2加入心血管病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在血脂異常的患者中獲益更大[8]。

2 Lp-PLA2在ACS發(fā)病機(jī)制中的作用

近十年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)斑塊破裂是60%～70%急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的重要原因。但傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如血脂水平、心臟影像學(xué)檢查等并不能直接反應(yīng)斑塊的破裂傾向，因此尋找能夠識(shí)別斑塊易損性的生物學(xué)指標(biāo)是目前心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。Kolodgie等[9]對(duì)心原性猝死患者的冠狀動(dòng)脈節(jié)段進(jìn)行Lp-PLA2免疫定位分析，結(jié)果顯示：Lp-PLA2在進(jìn)展病理性內(nèi)膜增生、纖維斑塊等早期斑塊中很難檢測(cè)到，而在易損斑塊和破裂斑塊等進(jìn)展期斑塊中表達(dá)顯著，其中破裂斑塊中表達(dá)最強(qiáng)，主要集中在的壞死核以及巨噬細(xì)胞周圍。同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)與早期斑塊相比，巨噬細(xì)胞程序性凋亡在易損斑塊和破裂斑塊中更顯著，而Lp-PLA2在凋亡的巨噬細(xì)胞中存在表達(dá)，提示Lp-PLA2及其產(chǎn)物可能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡。通過(guò)這些研究結(jié)果可推測(cè)Lp-PLA2在斑塊不穩(wěn)定性進(jìn)展中發(fā)揮潛在推動(dòng)作用。此后有大量臨床研究，通過(guò)血管內(nèi)超聲（IVUS）虛擬組織學(xué)檢查和光學(xué)相干斷層掃描技術(shù) （OCT）檢查在活體組織中對(duì)上述觀點(diǎn)加以驗(yàn)證。

朱雁洲等[10]分析ACS、穩(wěn)定型冠心病及非冠心病患者的Lp-PLA2水平及其IVUS檢出的組織學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與動(dòng)脈粥樣斑塊壞死核心的體積呈正相關(guān)，同時(shí)與IVUS確定的斑塊易損指標(biāo)相關(guān)。由此推測(cè)Lp-PLA2水平可能成為易損斑塊的替代指標(biāo)。Liu等[11]發(fā)現(xiàn)斑塊破裂組與斑塊非破裂組相比，Lp-PLA2水平存在顯著差異，通過(guò)回歸分析在納入吸煙、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)后提示Lp-PLA2水平為斑塊破裂的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（風(fēng)險(xiǎn)比為1.11，95%可信區(qū)間：1.04～1.19）。有關(guān)研究進(jìn)一步檢測(cè)Lp-PLA2水平以及OCT顯示的纖維帽厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平不僅與斑塊壞死核心的體積相關(guān)，同時(shí)與纖維帽厚度顯著相關(guān)（r=-0.56，P=0.006）[12]。這一結(jié)論結(jié)合先前Kolodgie等的研究結(jié)果，即Lp-PLA2在薄纖維帽、壞死核及凋亡的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，可推測(cè)Lp-PLA2在薄纖維帽斑塊向破裂斑塊進(jìn)展中起到推動(dòng)作用。另外在糖尿病及高脂血癥豬模型中發(fā)現(xiàn)Darapladib可以明顯減緩斑塊的進(jìn)展[13]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Darapladib可以明顯減少壞死核的大小，以上研究結(jié)果均為L(zhǎng)p-PLA2在斑塊穩(wěn)定性中的作用提供有力證據(jù)。因此，Lp-PLA2與ACS發(fā)病機(jī)制有關(guān)，有望成為增加斑塊穩(wěn)定性的干預(yù)靶點(diǎn)[14]。

3 Lp-PLA2的基因多態(tài)性與ACS

Lp-PLA2編碼基因PLA2g7位于染色體6p21.2-p12，有12個(gè)外顯子，分子量為45 kDa，由441個(gè)氨基酸組成。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示高加索人群與拉美裔美國(guó)人、非洲裔美國(guó)人相比，Lp-PLA2活性更強(qiáng)，這表明Lp-PLA2活性可能受其基因型的影響[15]。Lee等[16]研究不同種族的健康老年人Lp-PLA2的含量及活性在男性高于女性。張紹艷等[17]發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2在GG基因型中活性最高，GT次之，TT最低；在GG和GT基因型中，吸煙者酶活性顯著高于不吸煙者；男性Lp-PLA2活性在GG基因型中隨年齡升高，在GT基因型中隨年齡降低。

相關(guān)研究表明在Lp-PLA2基因研究分析中Ala379Val基因多肽位點(diǎn)與冠心病的嚴(yán)重程度及急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]。另一項(xiàng)最新發(fā)布的隊(duì)列研究表明Arg92His與Lp-PLA2活性有關(guān)，增加1.75倍的急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。但2015年P(guān)olfus等[20]在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，編碼Lp-PLA2的PLA2G7基因功能缺失突變對(duì)Lp-PLA2活性有較大的影響，但變異基因與冠心病發(fā)病率或心血管死亡率并無(wú)相關(guān)性。造成上述差異的原因可能包括：不同研究人群的基因多態(tài)性、研究人群樣本量不同以及研究終點(diǎn)選取的差異性。

4 Lp-PLA2與ACS的預(yù)后

在PROVE IT-TIMI 2研究中O'Donoghue等[21]對(duì)ACS患者檢測(cè)基線Lp-PLA2水平以及使用他汀治療30天后的Lp-PLA2水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：基線Lp-PLA2水平與心血管事件發(fā)生無(wú)顯著關(guān)系，而在ACS 30天后發(fā)現(xiàn)檢測(cè)到的高Lp-PLA2水平組（45.3～105.2 nmol/ml）與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)。回歸分析在納入心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、治療方案、LDL水平等因素后，高Lp-PLA2水平仍然與心血管事件發(fā)生顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比=1.33，95%可信區(qū)間為1.01～1.74），提示急性期的Lp-PLA2水平不能作為ACS危險(xiǎn)分層的指標(biāo)，而在非急性期的Lp-PLA2水平是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在LIPID研究中White 等[22]對(duì)ACS患者予以一年他汀治療后Lp-PLA2的下降幅度在調(diào)整其它23個(gè)危險(xiǎn)因素后，仍與最終心血管事件發(fā)生顯著相關(guān)（P＜0.001），由此提示Lp-PLA2的下降幅度可作為心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在THROMBO研究中，檢測(cè)無(wú)糖尿病心肌梗死后患者的Lp-PLA2水平，結(jié)果顯示Lp-PLA2水平是無(wú)糖尿病心肌梗死后患者再發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（風(fēng)險(xiǎn)比為1.90，95%可信區(qū)間為1.31～2.75）[23]。

但是Oldgren等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究納入來(lái)自FRISC-II研究和GUSTO-IV-ACS I研究中的ACS患者，檢測(cè)基線Lp-PLA2濃度結(jié)果顯示在FRISC-II研究中，1年后死亡率在低、中、高Lp-PLA2水平組間無(wú)顯著差異（4.2% vs 4.2% vs 4.8%，P=0.8）；在GUSTO-IV-ACS I研究中，一年后死亡率在低、中、高Lp-PLA2水平組間無(wú)顯著差異（7.0% vs 8.3% vs 9.6%，P=0.5）。因此作者認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2作為預(yù)測(cè)ACS患者的心血管預(yù)后的指標(biāo)仍有待驗(yàn)證。

在JUPITER研究中入選無(wú)冠心病及糖尿病患者檢測(cè)基線以及1年后的Lp-PLA2水平，結(jié)果顯示安慰劑組升高的Lp-PLA2活性與1年后心血管事件發(fā)生有關(guān)（P=0.04），但是瑞舒伐他汀20 mg組Lp-PLA2活性與1年后心血管事件發(fā)生不再相關(guān)。因此作者認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2水平在使用他汀治療人群中無(wú)預(yù)測(cè)作用[25]。

研究間存在分歧的原因可能有以下幾個(gè)方面：（1）研究人群不同，如Lp-PLA2升高的糖尿病患者有更大心血管死亡及急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.75（95%可信區(qū)間： 1.05～2.92）[26]，因此是否納入糖尿病人群各研究并不一致；在JUPITER研究中入選人群為無(wú)冠心病及糖尿病并且血脂正常的健康人群，目前大量證據(jù)顯示Lp-PLA2的預(yù)測(cè)價(jià)值主要體現(xiàn)在已經(jīng)患有冠心病或處于中、高危的人群，同時(shí)在使用他汀后血脂水平及Lp-PLA2水平進(jìn)一步下降，更加削弱了其預(yù)測(cè)作用。（2）對(duì)于ACS的定義不同，有的納入不穩(wěn)定性心絞痛，有的僅包含急性心肌梗死或僅包含急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死其中之一。（3）檢測(cè)效能不同，在各研究間Lp-PLA2的平均水平差異很大，使其分析前的穩(wěn)定性受到質(zhì)疑。同時(shí)，檢測(cè)Lp-PLA2濃度與活性不同，檢測(cè)活性可能優(yōu)于檢測(cè)濃度。（4）Lp-PLA2檢測(cè)時(shí)間窗不同，有研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死組與非冠心病對(duì)照組或穩(wěn)定性心絞痛組相比的基線Lp-PLA2水平并無(wú)明顯差異，甚至低于對(duì)照組水平[27]。急性期Lp-PLA2與LDL一樣在急性期被抑制，有研究表明Lp-PLA2在急性冠脈綜合征發(fā)生的數(shù)小時(shí)至數(shù)周可能被抑制，因此不能起到預(yù)測(cè)預(yù)后的作用。在Oldgren等的回顧性研究中，患者的Lp-PLA2的采血時(shí)間從癥狀發(fā)生起至癥狀發(fā)后84 h不等（P＜0.01），在此基礎(chǔ)上的Lp-PLA2分組可能會(huì)影響Lp-PLA2對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)結(jié)果。

5 Lp-PLA2及其抑制劑與ACS的治療

目前在ACS標(biāo)準(zhǔn)化治療中，有大量數(shù)據(jù)顯示他汀治療可以明顯降低Lp-PLA2水平。他汀類藥物對(duì)于Lp-PLA2水平的影響與LDL-C的降低有關(guān)。CTT研究的結(jié)果顯示他汀的治療效果，除了用降低LDL膽固醇水平來(lái)解釋以外，依然存在空間。同時(shí)他汀降低Lp-PLA2的程度并不能單純用LDL膽固醇的下降來(lái)解釋，這預(yù)示著Lp-PLA2有望成為他汀抗炎效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

Darapladib是一種口服Lp-PLA2抑制劑。其主要藥理作用為減少溶血磷脂的含量和在巨噬細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Darapladib表現(xiàn)出了較強(qiáng)的炎癥抑制作用。研究表明，Darapladib降低Lp-PLA2的作用是劑量依賴性的，這種作用獨(dú)立于脂蛋白水平及他汀類治療策略。高劑量的Darapladib聯(lián)合他汀治療，具有更明顯的抗炎作用，并且未見(jiàn)不良反應(yīng)[28]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)，STABILITY研究中未能達(dá)到其心血管死亡的主要終點(diǎn)，但在次要終點(diǎn)中減少了主要冠狀動(dòng)脈事件（風(fēng)險(xiǎn)比為0.9，95%可信區(qū)間，0.82～1.00；P=0.045）以及總體冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生（風(fēng)險(xiǎn)比為0.1，95%可信區(qū)間，0.84～0.98；P=0.02）[29]。在SOLID-TIMI52研究中立足于ACS人群，同樣主要終點(diǎn)未見(jiàn)明顯差異。出現(xiàn)以上結(jié)果的可能原因包括：研究對(duì)象大部分接受了他汀治療，他汀類藥物降低了 Lp-PLA2 的水平。同時(shí)研究沒(méi)有選取Lp-PLA2基線水平較高的患者、耐受他汀類藥物的患者以及有高水平氧化應(yīng)激的患者，以上兩種原因均導(dǎo)致Darapladib底物不足，抗炎作用受到限制。因此不能排除以上人群從這種藥物獲益。

6 總結(jié)與展望

Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，與ACS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有大量研究證實(shí)Lp-PLA2為ACS后再發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜，阻斷某一特定的靶點(diǎn)的效果則被削弱。Lp-PLA2抑制劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗對(duì)于以動(dòng)脈粥樣硬化炎癥成份為新型治療靶點(diǎn)的探索提出了新的挑戰(zhàn)。

[1] Abbate R, Cioni G, Ricci I, et al. Thrombosis and acute coronary syndrome. Thromb Res, 2012, 129: 235-240.

[2] Maiolino G, Bisogni V, Rossitto G, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 prognostic role in atherosclerotic complications. World J Cardiol, 2015, 7: 609-620.

[3] Zalewski A, Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 923-931.

[4] Ikonomidis I, Kadoglou NN, Tritakis V, et al. Association of Lp-PLA2 with digital reactive hyperemia, coronary flow reserve, carotid atherosclerosis and arterial stiffness in coronary artery disease. Atherosclerosis, 2014, 234: 34-41.

[5] Tellis CC, Tselepis AD. The role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasma. Biochim Biophys Acta, 2009, 1791: 327-338.

[6] 徐瑞霞, 李莎, 郭遠(yuǎn)林, 等. 高密度脂蛋白顆粒與穩(wěn)定型冠心病的相關(guān)性研究. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2013, 28: 352-355.

[7] Gazi I, Lourida ES, Filippatos T, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is a marker of small, dense LDL particles in human plasma. Clin Chem, 2005, 51: 2264-2273.

[8] Anderson JL. Lipoprotein-associated phospholipase A2: an independent predictor of coronary artery disease events in primary and secondary prevention. Am J Cardiol, 2008, 101: 23-33.

[9] Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26: 2523-2529.

[10] 朱雁洲, 陳良龍, 羅育坤. 等. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)斑塊特征的關(guān)系及臨床意義. 臨床心血管病雜志, 2010, 26: 287-290.

[11] Liu CF, Qin L, Ren JY, et al. Elevated plasma lipoprotein-associated phospholipase A activity is associated with plaque rupture in patients with coronary artery disease. Chin Med J (Engl), 2011, 124: 2469-2473.

[12] Gu X, Hou J, Yang S, et al. Is lipoprotein-associated phospholipase A2 activity correlated with fibrous-cap thickness and plaque volume in patients with acute coronary syndrome. Coron Artery Dis, 2014, 25: 10-15.

[13] Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, et al. Inhibition of lipoproteinassociated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development. Nat Med, 2008, 14: 1059-1066.

[14] Serruys PW, García-García HM, Buszman P, et al. Effects of the direct lipoprotein-associated phospholipase A(2) inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation, 2008, 118: 1172-1182.

[15] Gregson J, Stirnadel-Farrant HA, Doobaree IU, et al. Variation of lipoprotein associated phospholipase A2 across demographic characteristics and cardiovascular risk factors: a systematic review of the literature. Atherosclerosis, 2012, 225: 11-21.

[16] Lee KK, Fortmann SP, Varady A, et al. Racial variation in lipoproteinassociated phospholipase A2in older adults. BMC Cardiovasc Disord, 2011, 11: 38.

[17] 張紹艷, 王濱有. 老年人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2活性與其基因型、性別和年齡的關(guān)系. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志, 2007, 17: 854-856.

[18] Liu PY, Li YH, Wu HL, et al. Platelet-activating factoracetylhydrolase A379V (exon 11) gene polymorphism is an independent and functional risk factor for premature myocardial infarction. J Thromb Haemost, 2006, 4: 1023-1028.

[19] Maiolino G, Lenzini L, Pedon L, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 single-nucleotide polymorphisms and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2015, 16: 29-36.

[20] Polfus LM, Gibbs RA, Boerwinkle E. Coronary heart disease and genetic variants with low phospholipase A2 activity. N Engl J Med, 2015, 372: 295-296.

[21] O'Donoghue M, Morrow DA, Sabatine MS, et al. Lipoproteinassociated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) trial. Circulation, 2006, 113: 1745-1752.

[22] White HD, Simes J, Stewart RA, et al. Changes in lipoprotein-Associated phospholipase A2 activity predict coronary events and partly account for the treatment effect of pravastatin: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study. J Am Heart Assoc, 2013, 2: 360.

[23] Corsetti JP, Rainwater DL, Moss AJ, et al. High lipoprotein-associated phospholipase A2 is a risk factor for recurrent coronary events in postinfarction patients. Clin Chem, 2006, 52: 1331-1338.

[24] Oldgren J, James SK, Siegbahn A, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 does not predict mortality or new ischaemic events in acute coronary syndrome patients. Eur Heart J, 2007, 28: 699-704.

[25] Ridker PM, MacFadyen JG, Wolfert RL, et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Clin Chem, 2012, 58: 877-886.

[26] Hatoum IJ, Hu FB, Nelson JJ, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and incident coronary heart disease among men and women with type 2 diabetes. Diabetes, 2010, 59: 1239-1243.

[27] 何晨, 唐曉芳, 袁晉青, 等. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2011， 26: 355-358.

[28] Mohler ER, Ballantyne CM, Davidson MH, et al. The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 1632-1641.

[29] White HD, Held C, Stewart R, et al. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease. N Engl J Med, 2014, 370: 1702-1711.

2016-05-10）

(編輯：梅平)

210006 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 心血管內(nèi)科

任怡稚 碩士研究生 主要從事心血管內(nèi)科學(xué)研究 Email: xz418804381@163.com 通訊作者：田乃亮 Email: tiannailiang@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）01-0093-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.022