腸道菌群與B細(xì)胞發(fā)育的相互調(diào)節(jié)作用①

陳毅秋 石春衛(wèi) 姜延龍 葉麗萍 王春鳳

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，長(zhǎng)春130118)

腸道菌群與B細(xì)胞發(fā)育的相互調(diào)節(jié)作用①

陳毅秋 石春衛(wèi) 姜延龍 葉麗萍 王春鳳

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，長(zhǎng)春130118)

動(dòng)物腸道是一個(gè)棲息著大量菌群、開(kāi)放的生態(tài)系統(tǒng)，這些腸道菌群與宿主之間建立了穩(wěn)定的互利共生關(guān)系，維持腸道內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡。黏膜免疫學(xué)的發(fā)展揭示了在正常生理狀態(tài)下腸道菌群可以促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育。 由于B淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的建立及維持腸道菌群內(nèi)平衡中具有重要作用，因此本文將就生命早期B細(xì)胞的發(fā)育，免疫球蛋白的產(chǎn)生和腸道菌群之間的相互影響進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的組成及建立

微生物進(jìn)化有著數(shù)千年的歷史，這也導(dǎo)致腸道菌群和宿主間復(fù)雜的關(guān)系。腸道內(nèi)共生的菌群約有1014個(gè)，歸于30屬，500種[1]。腸道菌群的多樣性與物種、內(nèi)環(huán)境、生命周期、生活環(huán)境等多種因素有關(guān)。

人類(lèi)和小鼠腸道中以厚壁菌門(mén)(Firmicutes) 和擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes) 為主；雞腸道中主要以厚壁菌門(mén)為主， 其次為變形菌門(mén)(Proteobacteria)、擬桿菌門(mén)和放線菌門(mén)(Actinobacteria)[2]；而在反芻動(dòng)物腸道中，厚壁菌門(mén)占主導(dǎo)地位，擬桿菌門(mén)和變形菌門(mén)次之[3]。消化道不同部位的蠕動(dòng)速度和微環(huán)境的不同， 也導(dǎo)致其中定植的細(xì)菌數(shù)量與組成存在著顯著差異，從消化道的近端到遠(yuǎn)端， 細(xì)菌的數(shù)量和多樣性逐漸遞增[4]。腸道菌群的多樣性也與機(jī)體的生命周期有關(guān)[5]，胎兒時(shí)期腸道處于無(wú)菌狀態(tài)，出生后細(xì)菌開(kāi)始快速定植于腸道，且分娩和喂養(yǎng)方式均會(huì)影響胎兒生長(zhǎng)早期的腸道微生物種類(lèi)。自然分娩的胎兒具有較多的陰道菌群，包括乳酸菌屬、普氏菌屬、阿托波氏菌等；而剖腹產(chǎn)胎兒更多的是皮膚類(lèi)菌群，包括葡萄球菌等[6]。腸道菌群多樣性也與個(gè)體間親緣關(guān)系有關(guān)，與非親緣關(guān)系的個(gè)體相比， 來(lái)自于同一個(gè)家族的個(gè)體具有更相似的細(xì)菌結(jié)構(gòu)和功能。飼糧和生活環(huán)境等也會(huì)影響腸道微生物區(qū)系組成。研究發(fā)現(xiàn)，與正常飼喂小鼠相比，飼喂高糖飲食的小鼠糞便中含有大量的Firmicutes，而高糖組Bacteroidetes的數(shù)量顯著低于正常組[7]。此外，不同地區(qū)的人其腸道菌群不同，例如馬拉維人或印第安人與美國(guó)人相比具有更多元化的菌群[5]。

2 腸道中早期B細(xì)胞的發(fā)育

微生物和早期B細(xì)胞發(fā)育之間可能存在著一定的相關(guān)性，這一現(xiàn)象首先是在禽類(lèi)的法氏囊中被發(fā)現(xiàn)的。法氏囊是禽類(lèi)特有的免疫器官，在幼年時(shí)期發(fā)育成熟并隨著年齡的增長(zhǎng)在性成熟后逐漸消失。雛雞在接受了沙門(mén)氏菌免疫后，相對(duì)于正常對(duì)照組，摘除法氏囊的雛雞B細(xì)胞數(shù)量明顯減少，抗體產(chǎn)生能力明顯下降，說(shuō)明法氏囊對(duì)早期B細(xì)胞的發(fā)育及抗體的產(chǎn)生至關(guān)重要[8]。與禽類(lèi)法氏囊類(lèi)似，腸相關(guān)濾泡組織(gut-associated follicular structures)僅僅在幼年的兔子和羊中存在，表明這類(lèi)組織很可能與法氏囊具有相似的功能[9]。與禽類(lèi)相似的是，兔子早期B細(xì)胞的發(fā)育和初級(jí)Ig的分化均發(fā)生在初級(jí)淋巴組織且僅存在少量的基因重排現(xiàn)象。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，早期動(dòng)物腸道微生物的內(nèi)環(huán)境可能對(duì)早期B細(xì)胞的發(fā)育及抗體的產(chǎn)生有一定的影響作用。

在小鼠早期B細(xì)胞發(fā)育階段如斷奶期，RAG調(diào)節(jié)的V(D)J基因重排是引起Ig多樣性的主要驅(qū)動(dòng)力。研究表明，在小鼠斷奶期(18～24 d)內(nèi)表達(dá)RAG2的CD19+B220lowB細(xì)胞大約占總CD19+B細(xì)胞數(shù)量的4%。與之形成顯著對(duì)比的是，在小鼠出生后1周內(nèi)及5～6周齡以后，表達(dá)RAG2的細(xì)胞幾乎檢測(cè)不到。值得注意的是，小鼠在斷奶期不能從母乳中得到IgA而使得腸道菌群的數(shù)量顯著增多，這與表達(dá)RAG2的B細(xì)胞數(shù)量增多在時(shí)間上是重合的，表明腸道菌群與早期B細(xì)胞發(fā)育成熟有潛在的聯(lián)系[10]。在另一項(xiàng)研究中，將3～4周齡的無(wú)菌鼠與正常飼養(yǎng)的小鼠共同飼養(yǎng)后，無(wú)菌鼠的小腸固有層中pro-B細(xì)胞的含量明顯增多[11]，也表明腸道菌群的變化對(duì)B細(xì)胞的發(fā)育成熟有一定的影響。

腸道菌群除了影響小鼠腸道早期B細(xì)胞的數(shù)量，也導(dǎo)致無(wú)菌鼠在正常環(huán)境下飼養(yǎng)后其小腸固有層中Igλ/Igκ的比率明顯升高，而在其他組織(例如在脾臟或骨髓)中保持不變[11]。Igλ比例的增加是一種B細(xì)胞表面受體編輯頻率增加的標(biāo)志[12]，這與之前報(bào)道的共生菌通過(guò)影響腸道LP中不成熟B細(xì)胞的表面受體BCR的編輯來(lái)干預(yù)Ig的分化不謀而合。一些其他的證據(jù)也支持這種在腸道內(nèi)可以發(fā)生受體編輯的觀點(diǎn)，比如在斷奶仔豬小腸LP中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)具有編輯細(xì)胞特性的B細(xì)胞系，命名為RAG2+B220lowIgMlowB細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道固有層RAG2+B細(xì)胞和骨髓RAG2+B細(xì)胞在Ig分化過(guò)程中對(duì)于Vκ基因片段的使用頻率明顯不同，盡管在VH的使用頻率上并無(wú)明顯差別[11]。因此，腸道菌群不僅能夠影響小鼠固有層中早期B細(xì)胞的數(shù)量，還能夠影響小鼠小腸固有層中Igλ/Igκ的比率。

3 腸道菌群對(duì)免疫球蛋白的影響

3.1 腸道菌群對(duì)IgA的影響 IgA是人體最多的免疫球蛋白，占人體免疫球蛋白總量的3/4。腸道黏膜系統(tǒng)是大量活化B細(xì)胞最大的集結(jié)地，包含了全身至少80%的主要產(chǎn)生二聚體IgA的漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞。已有研究表明無(wú)菌動(dòng)物產(chǎn)生IgA的水平極低，說(shuō)明IgA的產(chǎn)生依賴(lài)于腸道菌群的存在[13]。關(guān)于腸道菌群如何影響IgA產(chǎn)生的機(jī)制還不太清楚，但菌群數(shù)量無(wú)疑是其中一個(gè)影響因素。低劑量(108)的大腸桿菌HA107不會(huì)誘發(fā)小鼠產(chǎn)生可檢測(cè)的IgA而高劑量(109,1010)的HA107則可誘導(dǎo)產(chǎn)生持久的特異性IgA[14]。此外， IgA的產(chǎn)生也與腸道優(yōu)勢(shì)菌群有關(guān)，特異性IgA的種類(lèi)隨著腸道菌群的變化而迅速改變[14]。

Ig發(fā)生類(lèi)型轉(zhuǎn)換產(chǎn)生IgA的過(guò)程主要發(fā)生在黏膜相關(guān)淋巴組織，尤其是淋巴集結(jié)(Peyer′s patches PPs)、孤立淋巴濾泡和腸系膜淋巴結(jié)[15]。研究表明，共生細(xì)菌可以誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞(Intestinal epithelial cells ,IEC)和腸道單核吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如B細(xì)胞活化因子TNF家族、增殖誘導(dǎo)配體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)，從而促進(jìn)IgA類(lèi)型轉(zhuǎn)換[15]。Kruglov等[16]的研究表明固有淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells,ILCs)通過(guò)可溶性淋巴毒素(soluble lymphotoxin α，sLTα3)來(lái)控制固有層中T細(xì)胞依賴(lài)性IgA的產(chǎn)生。與之相反的是，ILCs產(chǎn)生的膜結(jié)合型淋巴毒素(membrane-bound lymphotoxin β，LTα1β2) 對(duì)固有層中T細(xì)胞非依賴(lài)性IgA的產(chǎn)生至關(guān)重要。

此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Tregs和Th17兩種類(lèi)型的輔助型T細(xì)胞對(duì)于腸道內(nèi)IgA的產(chǎn)生也有重要作用。CD4(+)CD25(+) Tregs缺失小鼠體內(nèi)產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞數(shù)量和腸道內(nèi)總IgA含量均顯著降低，而通過(guò)人為手段補(bǔ)償CD4(+)CD25(+) Tregs細(xì)胞后小鼠腸道IgA的含量顯著增加，表明Treg是機(jī)體對(duì)微生物抗原做出反應(yīng)產(chǎn)生IgA的主要輔助性細(xì)胞[17]。PP結(jié)中存在的Th17細(xì)胞可以誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性的IgA抗體反應(yīng)，Th17細(xì)胞缺陷型小鼠則無(wú)法產(chǎn)生特異性IgA反應(yīng)，表明Th17細(xì)胞對(duì)抗原特異性IgA的產(chǎn)生具有重要作用[18]。不同種類(lèi)的腸道菌群是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，對(duì)T細(xì)胞依賴(lài)性腸道sIgA的產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)作用。上述研究表明，黏膜IgA的產(chǎn)生受腸道菌群及多種淋巴細(xì)胞的綜合作用。

3.2 腸道菌群對(duì)IgE的影響 IgA的產(chǎn)生需要腸道菌群，但I(xiàn)gE則相反。無(wú)菌鼠的IgE分泌量高于基準(zhǔn)水平，但隨著共生菌的定植，IgE的含量反而減少[19,20]。與傳統(tǒng)飼養(yǎng)的64日齡小鼠相比，無(wú)菌鼠斷奶后1周內(nèi)如果沒(méi)有外源微生物定植，很快便產(chǎn)生1 000～10 000倍水平的IgE并一直維持在這個(gè)水平[19]。值得注意的是，當(dāng)腸道內(nèi)僅定植一種或兩種菌種時(shí)，即使灌胃高劑量單一的菌株(109～1010CFU)也不足以降低高IgE的表達(dá)量，但如果給予無(wú)菌鼠更多樣化的腸道菌群，如7～40不同類(lèi)群的腸道菌群，則能夠使小鼠高IgE降低到正常水平[19]。此外，無(wú)菌鼠IgE的高表達(dá)需要CD4+T細(xì)胞、IL-4和黏膜淋巴組織，但不受食物中抗原的影響[19]。而微生物依賴(lài)性的IgE水平的降低則依賴(lài)于B細(xì)胞與微生物的直接接觸以及細(xì)胞內(nèi)的myd88信號(hào)通路[20]。

無(wú)菌條件下小鼠IgE水平升高的原因還不清楚， 但確定的是IgE水平的升高促進(jìn)了Th2型炎癥性反應(yīng)的發(fā)生[19,20]。在抗生素壓力下或無(wú)菌培養(yǎng)條件下導(dǎo)致的小鼠體內(nèi)定植的共生菌數(shù)量的減少，增加了IgE抗體依賴(lài)性循環(huán)嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)量及Th2型T細(xì)胞的活化。高表達(dá)的IgE也增加了嗜堿性粒細(xì)胞IL-3的表達(dá)，從而促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞前體的成熟[20]。同時(shí)，肥大細(xì)胞的狀態(tài)也受IgE水平的調(diào)節(jié)[21]，無(wú)菌狀態(tài)下高表達(dá)的IgE導(dǎo)致肥大細(xì)胞表面結(jié)合的IgE數(shù)量增加并引起全身性過(guò)敏反應(yīng)。綜上所述，腸道菌群不但能夠影響腸道IgA產(chǎn)生，而且對(duì)IgE的表達(dá)也具有一定的影響。

4 B細(xì)胞對(duì)腸道菌群及功能的影響

盡管對(duì)腸道中B細(xì)胞和免疫球蛋白之間的作用沒(méi)有一個(gè)完整的認(rèn)識(shí)，但清楚的是，B細(xì)胞能夠通過(guò)分泌黏膜IgA在調(diào)節(jié)機(jī)體菌群穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用。IgA除了能限制細(xì)菌接近上皮細(xì)胞[22]，還能夠調(diào)節(jié)微生物代謝并促進(jìn)某些種類(lèi)微生物的存活，從而維持腸道菌群多樣性的穩(wěn)定[23]。此外，IgA還能通過(guò)影響腸道菌群來(lái)干預(yù)腸上皮細(xì)胞以促進(jìn)機(jī)體新陳代謝活動(dòng)。研究表明，B細(xì)胞缺陷型小鼠的腸上皮細(xì)胞上調(diào)與免疫防御、炎癥反應(yīng)及誘導(dǎo)干擾素反應(yīng)的相關(guān)基因，而與代謝相關(guān)的基因如參與氧化還原反應(yīng)和類(lèi)固醇、膽固醇新陳代謝反應(yīng)的基因則顯著下調(diào)，從而影響腸道菌群[24]。此外，腸道駐留的IgA+漿細(xì)胞，對(duì)腸道菌群的刺激也能夠做出應(yīng)答，如表達(dá)腫瘤壞死因子α或誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)[25]。這些IgA+漿細(xì)胞有助于宿主抵抗檸檬酸桿菌的感染；同時(shí)在小鼠缺乏腫瘤壞死因子α和iNOS的表達(dá)時(shí)，防止IgA的生產(chǎn)及其腸道菌群的失調(diào)[25]。因此，IgA+B細(xì)胞可通過(guò)分泌IgA或其他抗菌因素來(lái)影響腸道菌群。

免疫屏障的存在，能夠使腸黏膜和共生菌、病原菌之間保持一定的距離，而一旦B細(xì)胞不能夠分泌IgA，上皮細(xì)胞就會(huì)犧牲新陳代謝功能以啟動(dòng)防護(hù)機(jī)制，比如IgA缺乏的小鼠不能有效地從食物中攝取營(yíng)養(yǎng)成分，這與一些臨床上常見(jiàn)的免疫缺陷性疾病(Common variable immune deficiency,CVID)相類(lèi)似。CVID病人的小腸組織檢測(cè)表明， 其中與誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生相關(guān)的基因明顯增多，而參與脂質(zhì)和碳水化合物代謝的基因有所減少[24]。免疫球蛋白能夠促進(jìn)新陳代謝，而患有抗體缺乏綜合征的病人，例如CIVD患者，確實(shí)存在營(yíng)養(yǎng)吸收不良和體重丟失方面的問(wèn)題。當(dāng)前的免疫球蛋白的替換治療方法僅僅給CIVD患者提供體液性IgG的替換，而基于上述發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者進(jìn)行腸道IgA的替換療法應(yīng)該是一種更為可行的治療手段[24]。Wei等[26]的研究表明，IgA和體細(xì)胞超突變?cè)诰S持機(jī)體共生菌穩(wěn)態(tài)中有重要作用。AID缺陷鼠出現(xiàn)腸道IgM漿細(xì)胞聚集及腸道菌群依賴(lài)性濾泡腫大。腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，類(lèi)似于抗生素治療一樣[27]，使腸道濾泡恢復(fù)正常。此外，IgA在塑造腸道菌群生態(tài)學(xué)方面也扮演著重要角色，比如在AID缺陷鼠的小腸中厭氧菌數(shù)量顯著增多。值得注意的是，IgA對(duì)微生物群落的調(diào)節(jié)作用似乎僅僅存在于小腸中。

5 展望

已有的數(shù)據(jù)表明，腸道環(huán)境(尤其腸道菌群)對(duì)編碼免疫球蛋白有極其重要的作用，但也可能只是局限于生命早期這一特定的時(shí)間段[28]。此外，一些特定的腸道菌群可直接或間接地通過(guò)多種細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，這有助于宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟，以抵抗疾病保持腸道健康[29，30]。但要想證明生命早期腸道菌群在體液免疫應(yīng)答形成時(shí)期的具體作用，還需要進(jìn)一步深入的研究。因此，研究B細(xì)胞在建立、維持宿主和腸道菌群之間關(guān)系中的作用，如何保持宿主健康狀態(tài)，將是未來(lái)新的研究方向。

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[收稿2015-12-23 修回2016-04-25]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.030

①本文為國(guó)家863計(jì)劃項(xiàng)目(2013AA102806，2011AA10A215)和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31272552，31272541)。

陳毅秋(1989年-)，女，碩士，主要從事動(dòng)物微生態(tài)與黏膜免疫學(xué)研究，E-mail:313011124@qq.com。

及指導(dǎo)教師：王春鳳(1972年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事動(dòng)物微生態(tài)與黏膜免疫學(xué)研究，E-mail: wangchunfeng@jlau.edu.cn。

Q939.91

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