從脈絡學說探討高同型半胱氨酸血癥的病機特點及通心絡的干預作用

位 庚 劉紅利 郭勇英 趙玉莎 何素彥

(絡病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，河北 石家莊 050035)

從脈絡學說探討高同型半胱氨酸血癥的病機特點及通心絡的干預作用

位 庚1,2,3,4劉紅利1,2,3,4郭勇英1,2,3,5趙玉莎4何素彥4

(絡病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，河北 石家莊 050035)

絡病學說；孫絡；高同型半胱氨酸血癥；通心絡

據(jù)《中國心血管病報告2014》公布數(shù)據(jù)顯示，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)至少2.9億，心肌梗死至少250萬人，腦卒中至少700萬人。同型半胱氨酸(Hcy)水平升高與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎病等疾病密切相關，中醫(yī)并無高Hcy血癥(HHcy)病名，根據(jù)其癥候中醫(yī)多歸于“心痛”、“胸痹”、“真心痛”、“厥證”、“眩暈”、“中風”等范疇〔1〕。中醫(yī)中藥對HHcy的防治已經(jīng)取得了較好療效，但對于HHcy發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預機制仍缺乏深入探討。脈絡學說〔2〕是由吳以嶺系統(tǒng)構建的，基于中醫(yī)脈絡及其逐級分支直至末端之孫絡與現(xiàn)代醫(yī)學血管系統(tǒng)直至微血管、微循環(huán)在解剖學上具有同一性，提出“脈絡-血管系統(tǒng)病”概念。血液中增高的Hcy可以刺激血管壁引起血管的損傷，因此HHcy屬于脈絡學說研究的范疇。通心絡是絡病理論指導下研制而成的復方中藥，具有保護血液—降脂、抗炎，減少阿司匹林抵抗，保護血管——保護內(nèi)皮細胞、抑制內(nèi)皮細胞凋亡、抑制穩(wěn)定斑塊、解除痙攣，防治心腦血管事件，且能保護心腦血管組織等作用。本文擬以脈絡學說為指導探討HHcy的發(fā)病機制及通心絡對HHcy的干預作用，以期為防治HHcy的發(fā)生發(fā)展提供更多的干預措施。

1 痰瘀毒交阻是HHcy主要病機

國內(nèi)外現(xiàn)已公認HHcy是冠心病，心肌梗死、腦血管病等的危險因素，而且與上述疾病的預后有關?，F(xiàn)代中醫(yī)認為痰濁、瘀血、毒邪互阻于血脈，為HHcy發(fā)病之標；先天稟賦不足、后天精微物質(zhì)缺乏為病之本，痰瘀毒交阻是病機關鍵，可累及心、脾胃、腎等多個臟腑，本虛標實相互影響，引發(fā)心痛、腦卒中、眩暈等諸病。

1.1痰濁 痰濁是津液在體內(nèi)運化輸布障礙停積于內(nèi)的病理產(chǎn)物，凡津液失常而變稠濁黏厚以形成病變者稱為痰，津液不得輸布運化，蓄積停聚而成者為飲。痰濁既是疾病過程中產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，同時也是胸痹心痛、腦卒中等病變的致病因素。張仲景提出“陽微陰弦”的胸痹心痛病因病機學說，重視痰飲的致病作用，創(chuàng)制以化痰寬胸為主要治法的系列方藥。朱丹溪也力主濕痰生熱是腦卒中病的病因病機，如《丹溪心法·論中風》云：“東南之人，多是濕土生痰，痰生熱，熱生風也”，“半身不遂，大率多痰”。孔麗君〔3〕用熒光檢測儀和高效液相色譜儀檢測44例冠狀動脈造影異?；颊叩难獫{Hcy水平，其結果明顯高于正常對照組，其中痰瘀互阻型血漿Hcy水平最高，表明Hcy水平與冠心病痰濁有關；韓秩等〔4〕以252例冠心病患者為研究對象，按中醫(yī)辨證分型，結果痰阻心脈征所占比例最高，且所有證型中痰阻心脈證患者的Hcy水平較高，所以Hcy水平的升高可作為判斷冠心病痰濁證的指標之一，臨床可用化痰法治療HHcy。

1.2瘀血 血液運行于脈中，輸布滲灌而發(fā)揮濡養(yǎng)周身的作用，脈中血液凝滯成形而為瘀血，溢出脈外的血液積聚成形也成為瘀血。瘀血的形成因素眾多，如七情內(nèi)傷致氣機逆亂可致瘀，如“陽氣者，大怒則形氣絕而血菀于上”(《素問·生氣通天論》)；氣虛可致瘀，“手少陰氣絕，則脈不通；脈不通，則血不流”(《靈樞·經(jīng)脈》)；寒邪可致瘀，“天寒日陰，則人血凝泣”(《素問·八正神明論》)；熱邪可致瘀，“血受熱，則煎熬成塊”(《醫(yī)林改錯》)等?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，李明華等〔5〕應用血府逐瘀湯與阿托伐他汀鈣聯(lián)合治療老年高血壓患者52例，治療結果顯示，聯(lián)合用藥組與單用阿托伐他汀鈣組均能降低患者Hcy水平，并且聯(lián)合用藥組Hcy水平明顯低于單用阿托伐他汀鈣組，顯示活血化瘀法對Hcy水平有很好的降低作用。津凝為痰，血滯為瘀，津血同源，痰瘀相關。如《諸病源候論·諸痰候》言：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”，痰瘀?；ハ噢D(zhuǎn)化，互為因果?！兜は姆ā吩疲骸疤祾娥鲅?，遂成窠囊”，《血證論》云：“血積既久，亦能化為痰水”均指出“痰瘀相關”、“痰瘀同源”。已有研究證實，Hcy能促進血管平滑肌增殖，損傷血管內(nèi)皮細胞，并可影響凝血功能，從而促進微血栓的形成〔6〕。以上病理改變常被認為是瘀血和痰濁的微觀病理表現(xiàn)〔7〕。黃月芳等〔8〕選擇符合中西醫(yī)診斷標準及辨證屬風痰瘀血痹阻證的急性腦梗死病人80例，用化痰通絡湯合牽正散加常規(guī)西醫(yī)治療法，降低同型半胱氨酸的水平明顯優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療組，提示祛風化痰通絡，痰瘀共治可降低Hcy水平，更有效的防治急性腦梗死。

1.3毒邪 痰瘀積聚，在體內(nèi)蘊結日久，凝聚不散，化生為內(nèi)毒。內(nèi)毒是機體病理產(chǎn)物蘊積或臟腑功能失調(diào)及氣血運行不暢導致的生理代謝產(chǎn)物不能及時有效排出化生而來。津凝為痰、血滯為瘀，痰瘀蘊結不去壅塞脈道化生為“瘀毒”或“濁毒”。Hcy是體內(nèi)一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物。各種原因?qū)е碌目崭寡獫{總Hcy水平高于10 μmol/L稱為HHcy〔9〕。Hcy損傷的靶器官之一為血管內(nèi)皮細胞，損傷過程中可產(chǎn)生大量的氧自由基和代謝產(chǎn)物，機體無法清除這些物質(zhì)，積聚體內(nèi)日久而成為有害物質(zhì)，這些物質(zhì)可誘導血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎癥反應，促進血栓的形成、促使血小板活化與聚集〔10〕。在HHcy發(fā)生發(fā)展過程中代謝產(chǎn)物的蓄積不僅是繼發(fā)性的病理產(chǎn)物，又作為致病因素加重病變損傷，成為疾病發(fā)展加重的重要因素，這與中醫(yī)學痰瘀毒等病理產(chǎn)物是類似的。

2 營衛(wèi)“由絡以通，交會生化”異常在HHcy發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1脈絡學說“營衛(wèi)理論” 脈絡學說是探討脈絡病變發(fā)生發(fā)展、基本病理變化、臨床癥候特征及辨證治療用藥規(guī)律的理論〔11〕。結合氣血相關的中醫(yī)理論，“營在脈中，衛(wèi)在脈外”(《內(nèi)經(jīng)》)，歷代醫(yī)家對于營衛(wèi)理論的論述顯示其在“脈絡—血管系統(tǒng)病”生理、病理、傳變、治療方面的重要指導價值：“血脈營衛(wèi)，周流不休”(《內(nèi)經(jīng)》)，“營衛(wèi)不通，血凝不流”(《傷寒論》)，“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)，“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”(《難經(jīng)》)〔12〕。

2.2營衛(wèi)“由絡以通，交會生化”異常與HHcy血癥 營在脈中，衛(wèi)在脈外，《素問·氣穴論》云：“孫絡三百六十五穴會……以通榮衛(wèi)”說明脈絡末端的孫絡是營衛(wèi)交會之處，明代張景岳《類經(jīng)·孫絡溪谷之應》亦注云：“表里之氣，由絡以通，故以通營衛(wèi)”。孫絡與西醫(yī)學的微血管在解剖結構上具有同一性，明代錢雷《人鏡經(jīng)附錄》言：“十二經(jīng)生十五絡，十五經(jīng)絡生一百八十系絡，系絡生一百八十纏絡，纏絡生三萬四千孫絡”顯示其數(shù)量達160多億根?！敖粫睘闀暇奂猓纭墩f文解字》釋：“交會，會合也?！敝付嗑S多向的匯聚及影響?！吧奔葱螝廪D(zhuǎn)化之意，正如《類經(jīng)》載：“化，生化也，有生化而后有萬物，有萬物而后有終始”。孫絡是向臟腑滲灌氣血的途徑，亦是營衛(wèi)交會生化的場所，為向臟腑組織滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換的場所，對維持津、液、精、血、氣相互轉(zhuǎn)化的物質(zhì)交換與能量代謝具有重要作用。

營衛(wèi)“由絡以通、交會生化”異常，當氣血津液相互轉(zhuǎn)化或互滲互換障礙時，產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，如《研經(jīng)言·原營衛(wèi)》所言：“惟血隨榮氣而行，故榮氣傷則血瘀，津隨衛(wèi)氣而行，故衛(wèi)氣衰則津停”。若營衛(wèi)交會生化異常，脈絡中血滯為瘀，正如《傷寒論》云：“營衛(wèi)不通，血凝不流”；氣不布津，津凝為痰，痰濁瘀血壅滯而損傷孫絡；其濡養(yǎng)代謝功能異常，致使臟腑組織失于濡養(yǎng)導致代謝廢物蓄積而成毒；或痰瘀在體內(nèi)蘊結日久化為熱毒，進而形成痰、瘀、毒互相膠結的惡性病理循環(huán)。

研究發(fā)現(xiàn)，各種致病因素在引起大血管損傷的同時或之前同樣會損傷微血管，最終引發(fā)微循環(huán)灌注的不足〔13〕。微血管是循環(huán)系統(tǒng)末端的基本結構，是從大循環(huán)到臟器循環(huán)直至組織細胞血流灌注的重要途徑，既承擔著血液的運輸功能，又是細胞與外環(huán)境之間物質(zhì)交換、能量代謝與信息調(diào)控的重要途徑和場所。大量實驗和臨床研究證實，人類許多重大疾病如心、腦、腎重要臟器疾病的發(fā)生發(fā)展與微血管病理改變有著密切和直接的關系。Hcy是體內(nèi)一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其水平的升高與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎病等疾病密切相關。并且HHcy與“孫絡—微血管”關系密切，吳紅光等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥組(并發(fā)糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變)Hcy水平明顯高于無微血管并發(fā)癥組。肖錦華等〔15〕也發(fā)現(xiàn)HHcy是2型糖尿病微血管病變的重要危險因素，測定糖尿病患者血漿Hcy水平有助于檢測、判斷糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展。而且糖尿病甲襞微循環(huán)障礙與血清同型半胱氨酸水平呈正相關〔16〕。另外，現(xiàn)代中醫(yī)認為痰濁、瘀血、毒邪互阻于血脈，為HHcy發(fā)病之標，痰瘀毒交阻是病機關鍵。因此，HHcy的發(fā)病機理與營衛(wèi)“由絡以通、交會生化”異常，氣血津液互滲互換或相互轉(zhuǎn)化障礙而形成生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物相吻合，從“孫絡—微血管”病變?yōu)榍腥朦c探討HHcy的發(fā)生機制將為HHcy的治療提供新的靶標。

3 通心絡對HHcy血癥的干預作用

3.1通心絡組方特點 通心絡為治療“脈絡—血管系統(tǒng)病”的代表方藥，在絡病理論指導下研制而成，以益氣活血，搜風通絡為組方原則，方中人參為君藥，補益心氣，使運血有力，心之絡脈暢通；全蝎搜風通絡、水蛭化瘀通絡同為臣藥；蜈蚣搜風解痙，土鱉蟲活血通絡合水蛭并用搜剔絡中之瘀，蟬蛻息風止痙，合全蝎搜風解痙，止絡脈絀急，赤芍涼血散血，酸棗仁養(yǎng)血安神，共為佐藥；降香、冰片芳香為使藥引諸藥入絡。以上諸藥配合，補益心氣以固本虛，通暢脈絡，搜風解痙，祛除邪氣，使正氣存內(nèi)，氣旺則血行，邪去則脈絡暢通。因此，通心絡搜剔疏通的用藥規(guī)律體現(xiàn)了“絡以通為用”的絡病治療總則。

3.2通心絡對HHcy血癥合并高血壓患者頸動脈粥樣硬化的治療作用 頸動脈粥樣硬化(CAS)與缺血性腦血管疾病密切相關，HHcy與高血壓同時存在對CAS的發(fā)生發(fā)展具有疊加作用〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18〕，通心絡聯(lián)合阿托伐他汀較單用阿托伐他汀治療HHcy合并高血壓患者頸動脈粥樣硬化療效更佳，其機制可能與通心絡具有減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷、降脂、調(diào)節(jié)凝血以及纖溶系統(tǒng)之間的平衡相關。為了進一步研究通心絡的作用機制，夏天〔19〕檢測了43例HHcy合并高血壓患者血Hcy、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)-1，發(fā)現(xiàn)通心絡聯(lián)合依那普利、葉酸和維生素B6組較單純西藥組對以上指標改善效果更明顯，說明通心絡對血管內(nèi)皮細胞起到了一定的保護作用。

3.3通心絡對心血管疾病患者Hcy水平的影響 冠心病患者存在HHcy已被許多研究所證實，方穗雄〔20〕研究表明，通心絡能降低冠心病患者的Hcy水平，并能改善患者臨床癥狀和動態(tài)心電圖。也有研究〔21〕發(fā)現(xiàn)通心絡能緩解冠心病穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀，降低血漿Hcy水平，說明通心絡對心血管疾病的治療作用可能與降低血漿Hcy水平有關。

3.4通心絡對腦血管病患者Hcy水平的影響 周雪蓮〔22〕使用通心絡聯(lián)合腦梗死一般治療藥物治療了200例腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)通心絡組較一般治療藥物組降低了腦梗死復發(fā)率，其機制可能與通心絡降低了Hcy和高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平有關。另有臨床研究〔23，24〕也證實了通心絡治療腦梗死患者可明顯改善患者Hcy、hs-CRP、凝血功能、血脂水平及生活質(zhì)量。

3.5通心絡對Hcy損傷血管內(nèi)皮細胞的干預作用 血管內(nèi)皮細胞是Hcy作用的靶器官，對內(nèi)皮細胞的保護作用是通心絡對心腦血管保護作用的重要途徑之一。梁俊清等〔25〕用3%的高蛋氨酸飼料喂養(yǎng)雄性Wistar大鼠，建立HHcy血癥模型，模型組血液中血管緊張素(Ang)Ⅱ、ET、血栓素(TXA2)含量升高，前列環(huán)素(PGI2)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力和NO含量明顯降低，而通心絡干預組明顯改善上述指標，說明HHcy可影響血管的內(nèi)皮依賴性舒縮功能，通心絡可改善上述功能異常，其機制可能與其調(diào)節(jié)內(nèi)皮舒縮因子的平衡及抑制自由基的過量生成有關。吳琳等〔26〕進一步探討了通心絡膠囊對Hcy誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用，采用Hcy誘導體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)，發(fā)現(xiàn)Hcy組細胞生存活性、SOD mRNA表達及細胞培養(yǎng)液SOD含量降低，丙二醛(MDA)含量升高，通心絡預孵育后可改善上述指標變化，說明通心絡對同型半胱氨酸誘導的HUVECs損傷有保護作用，其機制可能與其抗氧化作用有關。陳燕銘等〔27〕發(fā)現(xiàn)通心絡可導致Hcy損傷的內(nèi)皮細胞基因表達譜改變，這些改變的基因與細胞發(fā)生了氧化應激、凋亡等過程相關。

綜上，營衛(wèi)“由絡以通，交會生化”理論是脈絡學說的核心理論，對于防治復雜的血管病變具有重要意義，對HHcy的病機特點也有了新認識。通心絡為脈絡學說指導下研制而成的復方中成藥，體現(xiàn)了脈絡病變“絡以通為用”的治療總則，臨床研究已證實通心絡對HHcy具有明顯的干預作用，同時在體和離體實驗表明通心絡對血管內(nèi)皮細胞保護作用顯著。因此，以脈絡學說為指導深入探討HHcy的發(fā)病機制，可為HHcy的防治提供新思路。

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〔2017-01-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

R-1

A

1005-9202(2017)19-4918-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.103

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(No.2012CB518606)；河北省重點研發(fā)計劃項目(No.16277284)

1 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病) 2 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科 3 河北省絡病重點實驗室 4 石家莊市第二醫(yī)院 5 河北省中醫(yī)院

位 庚(1980-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病的研究。