內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥中的研究進(jìn)展

劉 斌，賓文凱*，楊 震，吳小林

·新進(jìn)展·

內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥中的研究進(jìn)展

劉 斌1，賓文凱1*，楊 震2*，吳小林1

內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管內(nèi)皮受損時(shí)通過動(dòng)員、遷移、歸巢至受損部位，增殖、分化為內(nèi)皮細(xì)胞并分泌各種細(xì)胞因子，促進(jìn)血管修復(fù)及新生。眾所周知，血管內(nèi)皮受損及微循環(huán)穩(wěn)態(tài)失調(diào)是膿毒癥的主要特點(diǎn)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥多伴有循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的變化，而內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的變化不僅可用于膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估，而且也為膿毒癥的干細(xì)胞治療提供了新思路。本文旨在綜述內(nèi)皮祖細(xì)胞的內(nèi)皮修復(fù)能力在膿毒癥中的研究應(yīng)用，為膿毒癥的干細(xì)胞治療提供新的研究方向。

膿毒癥；內(nèi)皮，血管；內(nèi)皮祖細(xì)胞；血管修復(fù)；炎性反應(yīng)；綜述

膿毒癥(Sepsis)，特別是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克伴有的缺血、酸中毒及炎性反應(yīng)均可刺激和損傷血管內(nèi)皮，加重病情的發(fā)展。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，血管內(nèi)皮受損可通過成熟內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖來修復(fù)，但成熟內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化能力有限，而內(nèi)皮祖細(xì)胞作為干細(xì)胞的一種，是具有血管生成和血管重建功能的可以自我更新和定向分化的專職干細(xì)胞，又稱為內(nèi)皮前體細(xì)胞，在體內(nèi)外各種因素的刺激下可分化為內(nèi)皮細(xì)胞。1997年，ASAHARA等[1]首次從成年人外周血中分離誘導(dǎo)分化出內(nèi)皮祖細(xì)胞，此后內(nèi)皮祖細(xì)胞在心腦血管、腫瘤及周圍血管病變等方面的研究成為熱點(diǎn)。近年來，越來越多的研究者關(guān)注內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥及膿毒性休克等方面的研究,本文就內(nèi)皮祖細(xì)胞的特征、在膿毒癥中的機(jī)制及治療進(jìn)行綜述，為膿毒癥的干細(xì)胞治療提供新的研究方向。

1 內(nèi)皮祖細(xì)胞的來源及特征

內(nèi)皮祖細(xì)胞是來源于骨髓、外周血及臍帶血的能直接分化為內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，不僅參與胚胎早期血管的形成，也參與成年血管的新生和再生[2]。內(nèi)皮祖細(xì)胞分為早期內(nèi)皮祖細(xì)胞和晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞，早期內(nèi)皮祖細(xì)胞主要參與血液系統(tǒng)的發(fā)育和炎性免疫應(yīng)答而無血管再生能力，能促進(jìn)受損血管內(nèi)皮的修復(fù)[3]；晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞通過增殖、遷移、黏附及基底膜基質(zhì)形成而具有血管再生和血管新生的特性[4]。然而，目前無特異性的內(nèi)皮祖細(xì)胞表達(dá)蛋白，大量研究發(fā)現(xiàn)CD34、CD133和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2陽性(VEGFR-2+)細(xì)胞具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)血管形成的能力[5]。因此，通常采用CD34、CD133和VEGFR-2+鑒定內(nèi)皮祖細(xì)胞。此外，無論是早期還是晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞均能吞噬稀釋DIL標(biāo)記的乙?；兔芏戎鞍?DIL-ac-LDL)和結(jié)合異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的荊豆凝集素(FITC-UEA-Lectin)，故體外擴(kuò)增培養(yǎng)的內(nèi)皮祖細(xì)胞也可以用DIL-ac-LDL和FITC-UEA-Lectin鑒定。

2 內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥中的機(jī)制研究

膿毒癥是由于感染后所致的全身炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)膿毒性休克，導(dǎo)致多器官功能不全，是重癥監(jiān)護(hù)室和急診室患者死亡的主要原因，預(yù)后極差[6-7]。膿毒癥所致循環(huán)內(nèi)皮功能的諸多免疫學(xué)事件，常伴有各種炎性因子和抗炎因子的釋放。研究表明，血管內(nèi)皮損傷，特別是微血管的損傷是創(chuàng)傷和嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生多器官功能障礙的首要原因[8-10]。廣泛內(nèi)皮功能不全可能使微血管喪失屏障功能，血管通透性增加，導(dǎo)致組織器官水腫，加重循環(huán)血流量不足，最終促進(jìn)膿毒性休克的發(fā)生，出現(xiàn)多器官功能衰竭。

2.1 膿毒癥中內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管內(nèi)皮及內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系 由于血管內(nèi)皮在膿毒癥發(fā)病中占有重要地位，膿毒癥患者臨床預(yù)后取決于內(nèi)皮的損傷程度，而內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)受損內(nèi)皮的修復(fù)[8]。已有研究證實(shí)，來源于基質(zhì)膜的內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢能夠維持血管內(nèi)皮的完整性并促進(jìn)血管修復(fù)、血管再生及血管新生[11]，而內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管受損后的再內(nèi)皮化能力，亦與急性炎性反應(yīng)有關(guān)[12]。KUNG等[12]發(fā)現(xiàn)，多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)病進(jìn)程可能與內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的下降有關(guān)，而內(nèi)皮祖細(xì)胞能否在體內(nèi)分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞直接影響MODS患者的預(yù)后。SCHLICHTING等[13]認(rèn)為，內(nèi)皮祖細(xì)胞在嚴(yán)重膿毒癥病理過程中具有高分化增殖能力，從而可修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，因此循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞水平能夠提示膿毒癥患者的預(yù)后，這為嚴(yán)重膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞的受損機(jī)制提供了新視野。

2.2 膿毒癥中內(nèi)皮祖細(xì)胞與促血管再生遞質(zhì)的關(guān)系 包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)在內(nèi)的各種促血管再生遞質(zhì)在血管再生和微血管滲出中具有重要作用，VEGF表達(dá)的下調(diào)降低了內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能[14]，因此VEGF促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員和功能的增強(qiáng)在膿毒癥的病理機(jī)制中具有重要作用。PATSCHAN等[9]研究認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞受損程度明顯相關(guān)，增加內(nèi)毒素含量可促進(jìn)膿毒癥相關(guān)性內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員而減弱其增殖能力，其機(jī)制可能與促血管再生遞質(zhì)，如VEGF、基質(zhì)細(xì)胞源因子1(SDF-1)及血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)等釋放增加有關(guān)。PAI等[15]認(rèn)為，靜脈注射谷氨酰胺能增強(qiáng)膿毒癥大鼠循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員并減少膿毒癥所致的肺損傷，可能與谷氨酰胺對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員作用與其促進(jìn)趨化因子12(CXCL-12)、VEGF和一氧化氮(NO)的釋放有關(guān)，同時(shí)通過調(diào)節(jié)血管緊張素-酪氨酸激酶免疫球蛋白表皮生長(zhǎng)因子2軸平衡而改善血管功能，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)和肺組織受損。

2.3 膿毒癥中內(nèi)皮祖細(xì)胞與相關(guān)炎性細(xì)胞、炎性因子及激素等的關(guān)系 膿毒癥患者常伴有腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等炎性因子和細(xì)胞的升高及IL-10水平的下降，同時(shí)由于炎性所致應(yīng)激亦伴有血清激素水平的變化。MAYR等[16]通過對(duì)32例志愿者靜脈注射低劑量(2 ng/kg)脂多糖造成早期急性炎性模型，發(fā)現(xiàn)早期急性炎性反應(yīng)伴有循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的下降，其原因主要是脂多糖誘導(dǎo)的血清TNF-α水平的顯著升高。FAN等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SDF-1α有利于膿毒癥動(dòng)物內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的增加，增加巨噬細(xì)胞的IL-10合成，抑制肺血管滲漏，減少肝腎的損傷，并通過上調(diào)micRNA-126和micRNA-125b表達(dá)而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和減輕炎性反應(yīng)。GULDNER等[18]研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)增的內(nèi)皮祖細(xì)胞在體內(nèi)能夠減少IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性因子的釋放而促進(jìn)血清IL-10水平的升高，進(jìn)而減少炎性反應(yīng)所致的血管損傷和肺組織受損。ZAHRAN等[19]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分及C反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，而與血清清蛋白水平呈正相關(guān)，同時(shí)認(rèn)為結(jié)合循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)與上述指標(biāo)能夠提示膿毒癥患兒的預(yù)后。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肌肉電刺激能夠顯著增強(qiáng)膿毒癥患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員能力并改善患者預(yù)后，其機(jī)制可能與激素釋放有關(guān)[20]。

3 移植內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)膿毒癥的治療

目前，臨床對(duì)膿毒癥的治療主要依賴抗生素和液體灌注，特別是液體灌注在治療過程中起重要作用，并在一定程度上能夠減少血管內(nèi)皮的損傷。事實(shí)上，藥物的干預(yù)治療加速了血管內(nèi)皮的修復(fù)并促進(jìn)受損器官和組織的血流恢復(fù)[21]，而嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克導(dǎo)致的MODS與循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的下降有關(guān)[8,10,13,22]。因此，自體移植內(nèi)皮祖細(xì)胞可作為一種新的治療選擇，為恢復(fù)缺血再灌注和改善器官功能提供了新的方向。

自體移植的內(nèi)皮祖細(xì)胞可遷移至受損的器官和組織并促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)而恢復(fù)血流，從而改善器官功能，減少M(fèi)ODS的發(fā)生[22]，顯著降低創(chuàng)傷、感染、失血導(dǎo)致的病死率。GULDNER等[18]在膿毒癥小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，移植間充質(zhì)干細(xì)胞共孵育擴(kuò)增的內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)，減輕彌漫性肺損傷和減少M(fèi)ODS的發(fā)生，降低了膿毒癥小鼠的死亡率。LAM等[23]發(fā)現(xiàn)，移植內(nèi)皮祖細(xì)胞通過恢復(fù)肺內(nèi)皮功能和保存肺泡毛細(xì)血管屏障而改善脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷兔的換氣功能。急性肺損傷兔經(jīng)內(nèi)皮祖細(xì)胞移植后動(dòng)脈血氧分壓顯著提高，且肺動(dòng)脈內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)得到恢復(fù)。MAO等[24]通過對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠靜脈輸入內(nèi)皮祖細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)植入的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至受損的肺組織，保護(hù)肺泡-毛細(xì)血管屏障的完整性，通過改善血管內(nèi)皮功能和減輕炎性反應(yīng)而減少急性肺損傷，降低死亡率。HU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，移植的內(nèi)皮祖細(xì)胞直接歸巢至受損肺血管并保持肺血管內(nèi)皮的完整性，且促紅細(xì)胞生成素改善移植內(nèi)皮祖細(xì)胞生存和增殖能力而促使內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢至受損部位，其修復(fù)功能的機(jī)制可能與PI3K/Akt上調(diào)有關(guān)。TIANHANG等[22]也發(fā)現(xiàn)，移植內(nèi)皮祖細(xì)胞促進(jìn)多器官功能修復(fù)的機(jī)制除改善血管內(nèi)皮功能外，還與內(nèi)皮祖細(xì)胞血管再生有關(guān)，移植后動(dòng)物重要臟器(如心、肝、腎、腸、肺等)毛細(xì)血管密度明顯增加。大量證據(jù)表明，移植循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠遷移至器官或肢體的受損內(nèi)皮而修復(fù)血管，同時(shí)通過誘導(dǎo)血管再生而恢復(fù)血流[23,26-27]。XU等[28]通過對(duì)膿毒癥大鼠移植內(nèi)皮祖細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞不僅修復(fù)受損血管，而且，因其具有免疫調(diào)節(jié)作用而減少炎性細(xì)胞的滲出和黏附，從而減輕炎性反應(yīng)，最終減少肺、肝、腎等多器官的損傷。FAN等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，盲腸結(jié)扎誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠24 h后循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量下降，而通過外源性內(nèi)皮祖細(xì)胞的補(bǔ)充可提高小鼠的存活率，提示提高循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量可顯著改善膿毒癥的預(yù)后。

4 內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)膿毒癥治療的展望

自體移植的內(nèi)皮祖細(xì)胞通過動(dòng)員、遷移、歸巢至受損血管，穩(wěn)定血管內(nèi)膜，促進(jìn)受損血管的修復(fù)和新生血管的形成，改善局部組織器官的缺血缺氧，減輕炎性反應(yīng)，為膿毒癥提供新的治療方法。但是，由于內(nèi)皮祖細(xì)胞自主的、無意識(shí)的增殖分化和凋亡，特別是在移植數(shù)小時(shí)后大量移植細(xì)胞的死亡限制了其臨床應(yīng)用。同時(shí)，大量的內(nèi)皮祖細(xì)胞又有促進(jìn)腫瘤血管形成及導(dǎo)致血管纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，且移植后內(nèi)皮祖細(xì)胞抗炎反應(yīng)和血管修復(fù)的細(xì)胞分子機(jī)制亦不明確，故對(duì)移植細(xì)胞的數(shù)量控制及其抗炎和血管修復(fù)的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?？傊?，隨著對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞研究的不斷深化，外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的提取和體外誘導(dǎo)培養(yǎng)擴(kuò)增將為內(nèi)皮祖細(xì)胞的移植治療提供更為充足的種子細(xì)胞，為膿毒癥的干細(xì)胞治療提供更為廣闊的前景。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以關(guān)鍵詞“Sepsis、Endothelial progenitor cells、Vascular repair、Treatment”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“膿毒癥、內(nèi)皮祖細(xì)胞、血管修復(fù)、治療”檢索萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，時(shí)間限定為建庫(kù)至2016年4月，篩選內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥中的機(jī)制及治療的相關(guān)文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：劉斌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、進(jìn)行文獻(xiàn)整理、撰寫論文；賓文凱負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；楊震進(jìn)行論文的修訂；吳小林進(jìn)行文獻(xiàn)收集。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Research Progress of Endothelial Progenitor Cells in Sepsis

LIUBin1,BINWen-kai1*,YANGZhen2*,WUXiao-lin1

1.DepartmentofEmergency,theAffiliatedNanhuaHospital,UniversityofSouthChina,Hengyang421000,China

2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

*Correspondingauthor：BINWen-kai,Chiefphysician;E-mail：syybwk@163.comYANGZhen,Associateprofessor;E-mail：yangzhen10710710@163.com

The endothelial progenitor cells promote vascular repair and neovascularization through their mobilization,migration and homing to the damaged area,proliferation and differentiation into endothelial cells and secretion of various cytokines when there are damages in vascular endothelium.It is well known that damages of vascular endothelium and steady state maladjustment of microcirculation are the main characteristics of sepsis.Recently,a growing number of studies have found that variations in numbers and function of circulating endothelial progenitor cells are often associated with sepsis,and such variations can not only used for the diagnosis and prognosis evolution of sepsis,but also provide new thoughts in stem cell treatment of sepsis.The paper aims to review the research and application of endothelial repair capacity of endothelial progenitor cells in sepsis,and provide new research directions of stem cell treatment of sepsis.

Sepsis;Endothelium,vascular;Endothelial progenitor cells;Vascular repair;Inflammatory response;Review

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31270992)；南華大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(2016XCX49)

R 631

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.026

2016-05-18；

2016-11-11)

1.421000湖南省衡陽市，南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院急診科

2.510080廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

*通信作者：賓文凱，主任醫(yī)師；E-mail：syybwk@163.com 楊震，副教授；E-mail：yangzhen10710710@163.com

劉斌，賓文凱，楊震，等.內(nèi)皮祖細(xì)胞在膿毒癥中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(5)：628-631.[www.chinagp.net]

LIU B,BIN W K,YANG Z,et al.Research progress of endothelial progenitor cells in sepsis[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：628-631.