吸入抗菌藥物用于非囊性纖維化支氣管擴張的臨床研究進展Δ

袁菱，童德銀，楊青，胡琴（.宿遷市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇宿遷3800；.廣州康臣藥物研究有限公司，廣州 50530）

支氣管擴張是由各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作化膿性感染的氣道慢性炎癥，主要分為囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）支氣管擴張（Cystic fibrosis bronchiectasis，CFB）和非囊性纖維化支氣管擴張（Non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）。其中，CF是一種在歐洲和北美高加索人種中高發(fā)的常染色體隱性遺傳性疾病，而在非洲及亞裔人種中CF被認為極為“罕見”[1]。由于支氣管擴張的高細菌負荷與局部和全身炎癥以及更大的惡化風(fēng)險相關(guān)[2]，且慢性銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）支氣管感染與生活質(zhì)量、支氣管擴張的嚴重程度、肺功能和死亡率相關(guān)，如同CFB一樣，NCFB如果不進行有效治療，其慢性支氣管感染可能導(dǎo)致肺功能受損及其他嚴重后果。

將吸入抗菌藥物用于治療肺部感染，較低的劑量即可直接作用于在肺部，達到高的局部抗菌藥物濃度，同時減少全身暴露，從而降低副作用[3]。而相比之下，使用口服或靜脈注射抗菌藥物的傳統(tǒng)給藥方法需要更高的全身劑量，否則肺內(nèi)無法提供足夠的藥物濃度以對抗感染。有研究在支氣管擴張急性加重期使用妥布霉素、慶大霉素、氨曲南或多粘菌素E霧化吸入，獲得了較好的臨床療效[4]。近年來國外文獻還報道，在支氣管擴張患者穩(wěn)定期長期給予霧化吸入上述抗菌藥物，療程為4周至12周不等，多數(shù)為間歇給藥或周期性給藥，可以顯著減少急性加重的次數(shù)和延長急性加重的間歇期，降低痰菌負荷量[5]。迄今為止，多種吸入抗菌藥物已被用于CFB治療[4]，已批準的吸入制劑包括美國的妥布霉素吸入溶液和氨曲南吸入溶液以及歐洲的多粘菌素E吸入溶液。而在我國CFB臨床上不常見[1]，支氣管擴張患者主要類型為NCFB，但對于NCFB，吸入抗菌藥物的安全性均未獲得確認[6]，尚未有批準上市的吸入制劑，仍處在臨床研究階段。因此，筆者通過查閱國內(nèi)外文獻，就吸入抗菌藥物治療NCFB的臨床療效及不良反應(yīng)相關(guān)研究結(jié)果進行歸納和綜述，旨在探討吸入抗菌藥物治療NCFB的有效性和安全性，為促進其進一步合理使用提供參考。

1 吸入抗菌藥物治療NCFB的有效性和安全性

1.1 氨基糖苷類

1.1.1 慶大霉素 早在1984年就有研究表明，每天2次霧化吸入慶大霉素注射液對患有CFB的兒童和青少年是有益的，可以改善PA感染患者的肺功能，而長期預(yù)防性霧化吸入慶大霉素注射液還可有效預(yù)防兒童患者PA感染[7]。目前慶大霉素注射液霧化吸入用于NCFB患者，一般都是長期用藥，長期吸入治療可以根除感染或降低細菌負荷量，降低后續(xù)感染的風(fēng)險，并改善NCFB患者的生活質(zhì)量[8]。在一項霧化吸入慶大霉素注射液治療NCFB的研究中[9]共納入58例NCFB患者，一組霧化吸入慶大霉素注射液80 mg，一組霧化吸入0.9%氯化鈉注射液，12個月后慶大霉素霧化組痰中PA密度降低了30.8%，其他病原體減少了92.8%。結(jié)果表明，長期規(guī)范霧化吸入慶大霉素注射液能降低痰液細菌密度。通過分析萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷和圣喬治呼吸問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)范霧化吸入慶大霉素注射液能減少急性發(fā)作次數(shù)和改善患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。因此，鑒于PA感染在NCFB患者中最為常見，也是慢性肺部感染的NCFB患者發(fā)病和死亡的主要原因，且容易定植呼吸道，而霧化吸入慶大霉素注射液可以有效殺滅肺部PA，減少呼吸道病原菌的定植，推薦該方案臨床用于定植菌感染的NCFB患者治療。

慶大霉素注射液霧化吸入在國外的臨床應(yīng)用范圍較窄，主要用于NCFB，一些小型的臨床對照試驗肯定了此用法的有效性和安全性[8-10]。盡管目前沒有專門的慶大霉素吸入制劑，國內(nèi)也沒有相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時存在較多的潛在不良影響（急性支氣管痙攣、耳腎毒性和耐藥菌產(chǎn)生），尤其是對于兒童和老人等高危群體，但慶大霧素注射液霧化吸入在我國臨床中的應(yīng)用非常廣泛[7，11-12]，為了避免產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)后果，對慶大霉素注射液霧化吸入的應(yīng)用需更加謹慎。據(jù)報道，目前已有更適合吸入的慶大霉素吸入制劑如慶大霉素亮氨酸干粉吸入劑正在研發(fā)中[13]。亮氨酸作為分散性增強劑可以提高粉末的流動性，噴霧干燥法制備的慶大霉素亮氨酸干粉吸入劑穩(wěn)定性好，抗菌試驗顯示，即使在氣道內(nèi)黏液存在的情況下也能夠保留抗假單胞菌活性，但其安全性及療效需仍進一步研究。

1.1.2 妥布霉素 氨基糖苷類抗菌藥物的抗菌活性呈濃度依賴性，蛋白結(jié)合率低，水溶性高，難以穿過細胞膜，因此在肺部感染時靜脈或口服給予氨基糖苷類抗菌藥物的療效有限，且有腎毒性和耳毒性風(fēng)險。為克服上述缺點，誕生了可吸入妥布霉素霧化溶液（Tobramycin Solution for Inhalation，TSI）。TSI含有高劑量的妥布霉素（300 mg），且無防腐劑，具有可調(diào)節(jié)的pH和滲透壓，于1998年被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于治療CFB患者的慢性PA支氣管感染[14]。目前，有部分臨床研究表明TSI用于NCFB患者可以減少PA定植并能降低住院風(fēng)險。BarkerAF等[15]對NCFB患者進行TSI霧化吸入（300 mg，bid）治療4周后，與安慰劑組（硫酸奎寧1.25 mg霧化吸入）相比，TSI霧化吸入可明顯降低PA菌落數(shù)（－4.45log10 CFU/g）（P＜0.01），35%的患者在第6周根除了PA。表明TSI霧化吸入增加了藥物在肺部的濃度，可以有效對抗PA，減少定植。Drobnic ME等[16]研究也證實，患者痰中的PA密度的降低與TSI霧化吸入相關(guān)（P＝0.038），同時發(fā)現(xiàn)NCFB患者給予TSI霧化吸入（300 mg）6個月，患者的入院次數(shù)和天數(shù)顯著低于對照組（P＜0.05）。然而，另一項TSI霧化吸入安全性研究中TSI霧化吸入患者的咳嗽、呼吸困難、喘息和非心源性胸痛癥狀發(fā)生較多，雖未影響治療進行，但對相關(guān)不良反應(yīng)仍需予以重視[17]。

2013年3 月，F(xiàn)DA批準了妥布霉素干粉吸入劑（Tobramycin Inhalation Powder，TIP）用于6歲及以上的CFB患者，其治療PA引起的CF、改善1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1%）、減少菌落計數(shù)方面的療效與TSI霧化吸入相當[18]。與TSI霧化吸入相比，TIP的主要優(yōu)點為：①吸入過程很快，患者可以容易地使用4個膠囊于5 min內(nèi)吸入[19]，而TSI需19.7 min；②在使用后不需要大量清潔；③容易攜帶；④膠囊以密封的水泡包裝，不需要冷藏。干粉吸入劑最主要的缺點是吸入藥物的氣溶膠特性，藥物肺沉積必須高度依賴于患者產(chǎn)生的吸入曲線，當患者強力吸氣時可以獲得非常高的吸氣流量，也可導(dǎo)致較高的口咽和中央氣道藥物沉積。因此，有文獻報道，與TSI霧化（4.3%）相比，TIP的臨床研究受試者咳嗽頻率（25.3%）更高，導(dǎo)致了更高的停藥率；但后期研究中對受試者進行的長達1年的觀察中發(fā)現(xiàn)，TIP相關(guān)咳嗽頻率有所降低（13.6%），與前期研究相比有進一步改善，可能是制造工藝改進的原因[19-20]。但迄今為止尚未有關(guān)于NCFB患者的臨床試驗，該新型的妥布霉素干粉吸入劑是否適用于NCFB患者，是否能改善NCFB患者的感染及PA定植，有待進一步研究。

1.2 氟喹諾酮類

環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類抗菌藥物具有很強的組織滲透性[21]，與口服或靜脈給藥相比，吸入給藥具有在肺中實現(xiàn)較高藥物濃度和較低的全身藥物濃度的優(yōu)點。目前，研究中主要有兩種環(huán)丙沙星吸入制劑用于氣道感染，分別為環(huán)丙沙星干粉吸入劑與環(huán)丙沙星脂質(zhì)體吸入劑。環(huán)丙沙星干粉吸入劑以乳劑為基礎(chǔ)，經(jīng)噴霧干燥而成，所得顆粒均一[22]。臨床Ⅱ期試驗對環(huán)丙沙星干粉吸入劑用于NCFB患者的安全性和有效性進行了研究[23]，受試者均存在潛在的呼吸道病原體（包括PA和流感嗜血桿菌），結(jié)果接受環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5 mg，bid）治療的40名受試者中14名（35%）報告病原體根除，而安慰劑組49名受試者中僅有4名（8%）報告病原體根除（P＝0.001）。顯然，環(huán)丙沙星干粉吸入劑具有顯著降低細菌總負荷量的作用。并且，研究中沒有報告異常安全性結(jié)果，支氣管痙攣發(fā)生率低，表明環(huán)丙沙星干粉吸入劑具有很好的耐受性。

新型制劑環(huán)丙沙星脂質(zhì)體吸入劑為雙重釋放[24]，含速釋和緩釋部分，以實現(xiàn)保持目標部位的環(huán)丙沙星有效濃度。該制劑可以進一步改善環(huán)丙沙星耐受性，抗菌藥物從脂質(zhì)體中緩慢釋放入肺局部持續(xù)保持高濃度，可增強生物膜的滲透，并且具有較長的抗菌后效應(yīng)（通常為24 h或更長），從而可減少給藥頻率，增加依從性。對NCFB患者的Ⅱ期臨床研究[25]中發(fā)現(xiàn)，每日吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體吸入劑在NCFB患者中具有更強的抗PA療效及良好的耐受性，與安慰劑組有相似的全身不良事件發(fā)生率，肺不良事件發(fā)生較少，且延遲了每個方案群體中第一次肺部癥狀加重的時間。盡管靜脈注射及口服的喹諾酮類抗菌藥物已廣泛用于臨床肺部感染，但吸入制劑能夠在支氣管擴張感染部位達到較高的抗菌濃度，同時減少藥物的全身副作用，因此值得深入研究。

1.3 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南是單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，有良好的對抗需氧革蘭氏陰性菌活性，其中包括PA。由于霧化吸入氨曲南精氨酸靜脈制劑可誘導(dǎo)氣道炎癥，因此通過主動振動篩孔霧化器（eFlow）吸入的氨曲南賴氨酸鹽溶液（Aztreonam lysine for inhalation，AZLI）被成功開發(fā)[26]。該霧化溶液給藥時間2～3 min，而使用常規(guī)噴霧器遞送其他吸入抗菌藥物需15～20 min。2010年2月，F(xiàn)DA批準AZLI（Cayston?）用于治療CFB[27]。對CFB患者，臨床研究證實了長期吸入AZLI耐受性良好，可以改善肺功能，且痰中PA密度在治療期間明顯降低[28-30]。而在NCFB患者治療中AZLI的臨床獲益尚未確立。Ocermann CM等[29]和Barker AF等[31]評估了AZLI對NCFB和革蘭氏陰性菌定植患者的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)AZLI治療患者的相關(guān)不良事件比安慰劑組更常見，因不良事件中止治療也更常見。其最常見的不良反應(yīng)是呼吸困難，咳嗽和咳痰。試驗表明，AZLI在NCFB患者治療中沒有提供顯著的臨床益處，表明需要進一步對照研究來確定其在NCFB患者中的臨床益處。另外，F(xiàn)DA批準的包裝說明書規(guī)定[27]，使用AZLI霧化須使用eFlow霧化器，給患者的使用帶來局限性，且因必須每天3次給藥，為了保持eFlow霧化器的工作效率，患者每次使用后必須小心地清潔霧化器，這增加了額外的時間耗費。雖然氨曲南已有吸入制劑上市，但鑒于其用于NCFB臨床獲益尚未確認，臨床應(yīng)用需謹慎，仍需進一步研究。

1.4 多粘菌素類

多粘菌素類通過增加細胞膜通透性使胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而起殺菌作用，對于革蘭氏陰性菌有效，在歐洲，多粘菌素E霧化吸入已經(jīng)用于氣道慢性PA感染患者多年，通常與妥布霉素交替（即使用28 d多粘菌素E，然后使用28 d妥布霉素）。歐洲藥品管理局（EMA）已批準多粘菌素E霧化吸入溶液用于治療慢性PA感染[32]，盡管給藥持續(xù)時間很長，但PA對多粘菌素E的耐藥性卻非常低。Tabernero HE等[33]評估了霧化吸入多粘菌素E用于老年NCFB患者的有效性，結(jié)果治療組（常規(guī)藥物+霧化吸入多粘菌素E）中9名（45%）患者實現(xiàn)PA根除，對照組（常規(guī)藥物）只有1名（5.26%）患者實現(xiàn)PA根除，但由于不良反應(yīng)治療組中5名（25%）患者停止了霧化治療。Haworth CS等[34]評估了多粘菌素E的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，治療組在4周（P＝0.001）和12周（P＝0.008）后PA密度降低，圣喬治呼吸問卷調(diào)查總分在26周后改善（P＝0.006）。兩項研究表明，吸入多粘菌素E是支氣管擴張和慢性PA感染患者的一種安全、有效的治療方法，但在安全性方面還需進一步研究驗證。最近在多粘菌素E干粉吸入劑（125 mg，bid）對CFB患者的有效性和安全性研究中[35]發(fā)現(xiàn)，與妥布霉素霧化吸入相比，24周治療后肺功能比較沒有太大差異，沒有出現(xiàn)PA對多粘菌素E的耐藥，具有良好的耐受性，但其是否能夠應(yīng)用于NCFB患者還需臨床研究。

2 相關(guān)安全性問題總結(jié)及注意事項

吸入抗菌藥物的優(yōu)勢[21]：（1）抗菌藥物可以達到感染的目標區(qū)域而不涉及全身循環(huán)，不良反應(yīng)輕微、耐受性好；（2）氣道中的藥物濃度可以達到超過最低抑菌濃度（MIC）的水平，從而提高臨床療效；（3）給藥方便，患者痛苦小，用藥時患者依從性好。但吸入抗菌藥物也是一把雙刃劍[36]，吸入抗菌藥物相關(guān)的常見副作用包括喘息、胸悶或咳嗽等支氣管痙攣的表現(xiàn)以及咽喉不適和嘶啞，其可能與患者特異性和敏感性、藥物制劑特性（pH、化學(xué)性質(zhì)、所用賦形劑、美學(xué)質(zhì)量）和藥物遞送方法（顆粒尺寸、霧化裝置）等有關(guān)。而相比抗菌藥物注射劑注射或霧化吸入給藥，使用抗菌藥物吸入制劑如環(huán)丙沙星干粉吸入劑、環(huán)丙沙星脂質(zhì)體吸入劑、多粘菌素E干粉吸入劑有很好的耐受性，較少引起喘息、胸悶或咳嗽等支氣管痙攣的表現(xiàn)。值得注意的是，在臨床中將非霧化吸入制劑作為霧化吸入制劑使用，即藥品的適應(yīng)證、劑量、適用人群和給藥途徑等不在藥品說明書規(guī)定范圍內(nèi)時，屬于超說明書用藥，此時往往不良反應(yīng)較多，如慶大霉素注射液霧化吸入，建議臨床應(yīng)該更加謹慎對待類似情況。另外，抗菌藥物吸入制劑屬于特殊劑型，且各種霧化裝置各有其優(yōu)缺點，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的霧化裝置，如對于機械通氣的患者，若需抗菌藥物吸入治療，可選用傳統(tǒng)的超聲、噴射和震動篩孔霧化器，亦可選用定量吸入器，但干粉吸入器在該類患者中的應(yīng)用受限。

3 結(jié)論

綜上所述，對于NCFB患者，吸入抗菌藥物主要針對的是革蘭氏陰性菌[3]，特別是PA，其在對抗肺部感染、提高生活質(zhì)量及耐受性等方面都有獨特的優(yōu)勢。吸入抗菌藥物后可能會引起咳嗽、喘息（支氣管痙攣）、呼吸困難、痰量增多、胸悶、胸痛、喉痙攣等副作用，但這些反應(yīng)往往較輕，只要及時處理并不影響治療。此外，一些正開展臨床試驗的專門的抗菌藥物吸入制劑包括環(huán)丙沙星干粉吸入劑、環(huán)丙沙星脂質(zhì)體吸入劑和妥布霉素干粉吸入劑等為NCFB患者的治療提供了新的手段，但目前的臨床報道中尚缺乏大規(guī)模多中心臨床試驗的驗證，需通過進一步研究來評價其安全性和可行性。吸入抗菌藥物治療NCFB是一種不錯的選擇，但應(yīng)進一步探索其合適的吸入劑型、制劑工藝等。當前，持續(xù)釋放的聚丙交酯-乙交酯（PLGA）納米顆粒已被用為制備抗菌藥物吸入制劑的載體，雖然PLGA抗菌藥物吸入制劑的試驗僅限于動物實驗，缺乏臨床安全性研究數(shù)據(jù)，但代表了一種新的發(fā)展方向[37]。今后，隨著更多的抗菌藥物通過霧化吸入給藥方式應(yīng)用于臨床，醫(yī)師對肺部感染性疾病將有更多的防治方案可以選擇。

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