重視血管介入診療中對比劑腎病的診斷與防治

王征宇,王永利,王振常

·新進展·

重視血管介入診療中對比劑腎病的診斷與防治

王征宇1,王永利1,王振常2*

對比劑腎病作為對比劑使用中最嚴重的并發(fā)癥之一，已經成為常見的醫(yī)源性腎損傷，甚至可以導致腎衰竭。隨著介入診療技術的不斷發(fā)展，血管內特別是動脈內碘對比劑的用量逐漸增加，對比劑腎病診斷和治療的重要性日益增強。本文就血管介入診療中對比劑腎病的診斷與防治進行評述，旨在引起臨床重視。

腎??；對比劑腎?。辉\斷；治療

近年來，血管內介入診療技術不斷發(fā)展，涉及了心腦血管、外周血管、腫瘤等多學科疾病的診斷與治療，隨之而來的是碘對比劑使用的不斷增加，作為一把雙刃劍，可能會導致對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)發(fā)病率的升高。CIN是指動脈或靜脈內使用碘對比劑后發(fā)生與之相關的急性腎功能不全的復雜綜合征，是對比劑使用中最嚴重的并發(fā)癥之一，已上升到醫(yī)源性腎損害的第3位，嚴重者導致腎衰竭[1]。目前CIN在介入診療中的數(shù)據(jù)主要來自于冠狀動脈介入診療(percutaneous coronary intervention，PCI)，發(fā)生率為2%～50%，當基礎血清肌酐高于2 mg/dl(176 μmol/L)時可達20%～50%[2-3]，使患者的治療時間延長，永久腎功能損傷的風險增大，因此CIN的診斷與防治需要引起足夠重視。

1 CIN的診斷

目前CIN的診斷標準尚未統(tǒng)一，中華醫(yī)學會放射學分會對比劑安全使用工作組推薦的CIN的診斷標準是：血管內途徑應用碘對比劑后2～3 d內血清肌酐水平升高至少0.5 mg/dl(44 μmol/L)或超過基礎值25%并排除其他原因引起的血清肌酐水平升高[4]。也有學者認為血管內途徑應用碘對比劑后48 h內血清肌酐水平升高至少0.3 mg/dl可以診斷[5]。然而肌酐的靈敏度及特異度較低，只有在腎小球濾過率下降至低于參考值50%時才能夠升高，24～48 h后才發(fā)生變化[6-7]，不能早期、準確地反映腎功能損傷及其程度，采用較敏感的生化指標可能會更早地診斷CIN。

當前研究最多的生化指標是胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、腎損傷因子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)。Cys-C比血清肌酐靈敏度更高，在與對比劑接觸后24 h內達到高峰，可以早期診斷CIN[8]。有學者在血管介入治療中發(fā)現(xiàn)CIN時血清Cys-C比血清肌酐變化更早并更容易達到穩(wěn)態(tài)，認為24 h內Cys-C水平升高在10%以下時可排除CIN，而24 h內Cys-C水平升高超過10%是1年內發(fā)生嚴重不良事件的獨立預測因素[9]。KIM-1產生于腎近曲小管上皮細胞，腎功能正常時幾乎檢測不到，冠狀動脈造影后6 h CIN患者尿KIM-1水平就可以升高[10]，介入術后12 h CIN患者KIM-1水平高于非CIN患者[6]。NGAL正常情況下在腎組織中很少表達，在急性腎缺血性或毒性損傷時明顯升高，變化比肌酐、Cys-C更早[11]，血NGAL和尿NGAL分別在與對比劑接觸后2 h和4 h升高，且與血清肌酐水平升高一致[12]，靈敏度為71%～100%，特異度為58%～100%[13]。有學者認為與對比劑接觸后6 h尿NGAL≥20 μg/L、血NGAL≥179 μg/L可能會發(fā)生CIN，同時血NGAL≥179 μg/L可以作為1年后死亡、透析、慢性腎功能損傷等重要不良事件的獨立預測因素[14]。另外中期因子(midkine，MK)、炎性細胞因子白介素18(interleukin-18，IL-18)等標志物可在腎小管急性缺血性損傷時生成增多，在尿液中的含量增加[15]，但尚未得到臨床試驗證實。

盡管新的生化指標為早期診斷CIN提供了可能，但目前的結果均是基于單中心研究，樣本量較小，沒有足夠的證據(jù)使其成為公認的CIN的理想診斷方法，大部分患者在24～48 h后并未達到基于血清肌酐診斷CIN的標準，而且沒有腎組織病理結果相對照，因此診斷CIN的閾值難以確定，故目前仍不能代替血清肌酐水平作為CIN的診斷標準，但可以作為排除標準使發(fā)生CIN可能性較小的患者早期出院。多中心、大樣本的研究應該成為未來的研究趨勢，并且需要有臨床表現(xiàn)和病理結果進行支撐，能夠明確早期診斷CIN的閾值，使新的標志物真正能夠發(fā)揮其臨床價值，在介入診療過程中可以采用早期診斷CIN的生化指標，也可以聯(lián)合使用幾種標志物進行診斷，并不斷觀察其變化趨勢，避免漏診和誤診。

2 CIN的防治

在臨床實際工作中CIN的預防并未引起足夠重視，最常用的方法是使用等滲對比劑，雖然大部分CIN是短暫發(fā)生的，程度較輕，通常在1周左右恢復正常，可以不進行針對性處理，但患有糖尿病腎病、心功能不全、術前血清肌酐≥1.5 mg/dl(132 mmol/L) 或腎小球濾過率<60 ml/1.73 m2的患者可能會發(fā)生較重的腎功能損傷，需要長時間住院治療或發(fā)生與之相關的心血管疾病、慢性腎病甚至死亡，而CIN發(fā)生后并無有效的治療方法，必須進行CIN的預防[16]。當前常用的預防方法包括水化預防、藥物預防和物理預防，同時需要注意對比劑類型的選擇和劑量的控制。

目前臨床普遍認同且容易操作的防治方法是水化預防，可以使腎血流量和尿量增加，稀釋并促進對比劑代謝，減少對比劑與腎小管的接觸。水化預防方式和具體時間尚存在爭議。一般推薦經靜脈使用0.9%氯化鈉溶液進行水化，從對比劑使用前6～12 h開始，以1.0～1.5 ml·kg-1·h-1的速度進行靜脈滴注，持續(xù)到使用后12～24 h，有腎功能損傷者使用時間更長[4，17]。有Meta分析表明，口服水化的方式與靜脈水化效果相當，一般需要飲水4 h左右[18]，但需要患者能夠進食、不需要術前禁食水并配合良好。水化作為一種保護腎功能的基本方法，在腫瘤化療中廣泛應用，可以看做是CIN防治的基石，在中國、美國及歐洲CIN相關防治指南中得到推薦，但對于老年患者或心功能不全的患者有引起心力衰竭的風險，有學者采用監(jiān)測左心室舒張末期壓的方法控制靜脈水化速度，與常規(guī)水化組相比，水化時間相同而流速不同的試驗組CIN發(fā)生率降低9.5%，不良反應發(fā)生率降低6.4%[19]。也有學者提出監(jiān)測中心靜脈壓可以使0.9%氯化鈉溶液用量明顯增加，CIN發(fā)生率減少13.6%，而急性心力衰竭的發(fā)生率沒有差異[20]。雖然對不同水化監(jiān)測方法進行探討，但仍無法形成共識，目前為止沒有大規(guī)模的隨機對照試驗證明水化多長時間和使用多少液體才能在不影響心功能的前提下使CIN的發(fā)生率降到最低，因此實時監(jiān)測下的多中心、大樣本的臨床試驗解決這一問題應該是未來的研究方向，在臨床工作中可以在使用上述方法的同時，不斷觀察總結，根據(jù)患者的個體情況制定水化策略并逐漸得到比較普適的水化預防方法。

目前藥物預防方法多采用碳酸氫鈉、N-乙酰半胱氨酸、維生素C、他汀類藥物等，使用對比劑48 h之前需要停用二甲雙胍、非甾體類抗炎藥等易造成腎功能損傷的藥物，同時避免使用高滲透壓藥物[4，9，21-24]。碳酸氫鹽一般在術前1 h進行3 ml/kg的靜脈團注，然后以1 ml·kg-1·h-1的速度進行靜脈滴注，持續(xù)到使用后6 h[22]。N-乙酰半胱氨酸一般600～1 200 mg/次，2次/d，術前和手術當天口服，隨著劑量的增加，療效可以增強，也可經靜脈途徑使用[9，21]。但近期一個對22篇相關文獻的Meta分析顯示，碳酸氫鈉在降低CIN發(fā)生率和病死率方面并不優(yōu)于0.9%氯化鈉溶液[22]，N-乙酰半胱氨酸與維生素C、0.9%氯化鈉溶液相比也未見優(yōu)勢[23-24]。有學者認為大劑量他汀類藥物通過抗炎和抗氧化作用可以預防CIN[25-26]，但目前為止尚未證實CIN發(fā)生率的降低與他汀類藥物的應用存在相關性。血管介入診療中建議采用碳酸氫鈉聯(lián)合0.9%氯化鈉溶液進行靜脈水化，大劑量他汀類藥物、維生素C、別嘌呤醇、茶堿類藥物[25-27]，因無確切療效沒有得到相關指南的明確推薦，可以根據(jù)具體情況進行使用，CIN防治相關藥物的選擇與使用需要進一步探討，并且要有長期的大樣本研究來觀察和證實。

物理預防方法仍處于動物實驗或臨床初步觀察階段，未見相關指南明確推薦，遠端肢體缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種物理預防CIN的方法，采用血壓計袖帶等使肢體遠端多次短時間缺血減輕腎功能損傷，特別是對于高風險患者，可能與腎胺酶抗體升高有關[28-29]。血液濾過作為一種腎臟替代療法，可降低血清肌酐，補充電解質溶液，減輕腎功能損傷，降低病死率[30]。RenalGuardTM自動水化匹配系統(tǒng)可以通過持續(xù)監(jiān)測尿量調節(jié)靜脈液體灌注量，能夠精確到毫升，從而安全有效地進行水化，減少了CIN的發(fā)生[31]。物理預防方法可以在血管內介入治療中酌情使用。

對比劑的類型和劑量與CIN的發(fā)生密切相關。目前血管內介入診療均采用非離子型對比劑，分為高滲對比劑、次高滲對比劑和等滲對比劑，高滲對比劑已很少使用。次高滲對比劑過去稱為低滲對比劑，由于其并不比人體滲透壓低，因而中華醫(yī)學會放射學分會對比劑安全使用工作組《碘對比劑使用指南(第2版)》改稱為次高滲對比劑，其中碘帕醇和碘佛醇優(yōu)于碘海醇，等滲對比劑碘克沙醇優(yōu)于次高滲對比劑[4]。有研究表明，等滲對比劑使用后CIN發(fā)生率略低于低滲對比劑，二者剛達到有統(tǒng)計學差異，但無臨床意義[32]。中華醫(yī)學會放射學分會和美國心臟病協(xié)會建議使用非離子型對比劑，包括等滲對比劑或次高滲對比劑[4,33]，而歐洲心臟病協(xié)會建議使用等滲對比劑[34]。但等滲對比劑和次高滲對比劑仍然會引起腎功能損傷，滲透壓的降低帶來的是對比劑黏度的增加，從而使血漿黏滯性增加，導致腎血流緩慢、腎髓質灌注不足和腎小管阻塞，造成腎小管損傷。大劑量(>5 ml/kg)使用對比劑會增加CIN發(fā)病率，72 h內重復應用診斷劑量對比劑是CIN發(fā)生的獨立危險因素[4]，而血管內介入診療通常需要反復多次進行，劑量控制易被忽視，使CIN發(fā)生風險增大，因此應盡量減少對比劑用量并避免反復應用。目前推薦最大對比劑用量=5 ml×體質量(kg)/基礎血清肌酐(mg/dl)，兩次對比劑應用間隔時間最好≥14 d[5]。

CIN有多種預防方法，但目前為止，仍然沒有一種公認的療效肯定的方法，也沒有一種方法優(yōu)于采用0.9%氯化鈉溶液靜脈水化，仍然需要大樣本隨機對照試驗來尋找一種可靠的預防方法，目前推薦以中華醫(yī)學會放射學分會對比劑安全使用工作組《碘對比劑使用指南(第2版)》[4]為標準進行對比劑的使用與CIN的防治，在實際臨床工作中可以將兩種或多種方法聯(lián)合使用，最大限度地避免CIN的發(fā)生。

3 未來研究方向及其對指南的影響

經動脈途徑使用對比劑與靜脈途徑相比，發(fā)生CIN的風險增加，因此在血管介入診療中需要重視CIN的診斷與防治，加強CIN的預防就應該對所有接觸對比劑的患者進行評估，可以根據(jù)腎小球濾過率及基礎疾病進行風險分層，做到早預測、早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，目前不能使用對比劑的血清肌酐或腎小球濾過率的閾值仍未達成共識，確診為CIN的患者發(fā)生持續(xù)的腎功能損傷比例仍不明確，如果對高?；颊哌M行CIN的預防，在隨訪期內是否確實可以避免或減少對比劑相關腎功能損傷的發(fā)生仍然有待研究。值得關注的不僅是圍術期CIN的診斷和防治，更要關注對比劑對腎功能的長期影響，這就需要在未來的研究或臨床工作中進一步尋找早期診斷CIN的可靠生化指標，并且可以對CIN患者的長期預后進行評估，同時應該找到更好的防治方法來改善患者的長期預后。目前包括中華醫(yī)學會、美國放射學會、歐洲泌尿生殖放射學會等組織的對比劑應用相關指南實質性的更新較少，對重復使用對比劑的時間、對比劑種類的選擇、腎功能的監(jiān)測、水化預防時間和方法等方面均缺乏明確的推薦，主要是由于近年來CIN診斷和防治的研究并未取得突破性進展，結果類似或相互矛盾。根據(jù)目前的研究，傳統(tǒng)的診治方法仍是主流，未來的研究和新取得的共識會促進指南的更新和診治策略的轉變，從而使介入診療中對比劑的應用更加安全，避免永久性腎功能損傷。

本文文獻檢索策略：

關鍵詞：對比劑腎病，contrast-induced nephropathy，contrast agent and acute kidney injury，contrast media and acute kidney injury；檢索數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，中國知網(wǎng)，PubMed，OVID，Elsevier，Springer Link；檢索時間：2007—2017年，檢索結果為近十年國內外關于對比劑腎病的文獻；文獻納入標準：主要為近7年，特別是近5年關于對比劑腎病病理、診斷和治療的綜述、Meta分析及有價值的研究，與介入治療有關的對比劑腎病的單中心或多中心研究；文獻排除標準：較為陳舊的文獻或研究質量不高的文獻，與介入治療無關而且參考價值不大的文獻。

作者貢獻：王征宇進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；王征宇、王永利進行文章的可行性分析，論文的修訂；王征宇、王振常負責文章的質量控制及審校；王振常對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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2017-05-09；

2017-08-01)

(本文編輯：陳素芳)

ImportanceofDiagnosesandPreventionofContrast-inducedNephropathyinIntravascularInterventionalRadiology

WANGZheng-yu1，WANGYong-li1，WANGZhen-chang2*

1.DepartmentofInterventionalRadiology,theSixthPeople′sHospitalSouthCampus,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai201400,China2.DepartmentofRadiology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

Contrast-induced nephropathy (CIN) is one of the most severe complications during procedures utilizing intravascular iodinated contrast media.This iatrogenic acute kidney injury may lead to advanced chronic renal failure.Diagnoses and prevention of CIN become main concerns with the increase utility of intra-arterial iodinated contrast media associated with the development of interventional radiology.The most recent studies dealing with its prevention and potential therapeutic interventions are discussed in this article for arousing the attention from clinicians and radiologist.

Nephrosis；Contrast-induced nephropathy；Diagnosis；Therapy

上海市奉賢區(qū)科學技術委員會科學技術發(fā)展基金項目(奉科20131302)

1.201400上海市，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院南院介入放射科

2.100050北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院影像中心

*通信作者:王振常，主任醫(yī)師，教授，主要研究方向：影像醫(yī)學與核醫(yī)學；E-mail：cjr.wzhch@vip.163.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.020

王征宇,王永利,王振常.重視血管介入診療中對比劑腎病的診斷與防治[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(32)：4086-4090.[www.chinagp.net]

WANG Z Y，WANG Y L，WANG Z C.Importance of diagnoses and prevention of contrast-induced nephropathy in intravascular interventional radiology[J].Chinese General Practice，2017，20(32)：4086-4090.

*Correspondingauthor:WANGZhen-chang，ChiefPhysician,Professor,Mainresearcharea:imagingandnuclearmedicine；E-mail：cjr.wzhch@vip.163.com