老年心臟瓣膜鈣化機(jī)制研究進(jìn)展

陳洪葉 于俊民 張小波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

老年心臟瓣膜鈣化機(jī)制研究進(jìn)展

陳洪葉 于俊民 張小波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心臟瓣膜鈣化；脂代謝紊亂

心臟瓣膜鈣化(CVC)主要病理改變?yōu)轲ひ簶幼冃约爸|(zhì)聚集、鈣鹽沉積，以異位鈣化和瓣膜纖維增厚為特點(diǎn)。CVC的發(fā)生隨年齡增長而增加，有文獻(xiàn)報(bào)道主動(dòng)脈瓣鈣化(AVC)在西方國家整體人群中發(fā)病率達(dá)2.5%，75歲以上人群達(dá)13%，85歲以上人群高達(dá)48%〔1，2〕，已發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化是終末期腎病患者動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈鈣化的標(biāo)志〔3〕。有證據(jù)表明老年人暈厥、猝死的重要病因與CVC相關(guān)〔4〕，已證實(shí)瓣膜鈣化對(duì)早期診斷冠心病有預(yù)測(cè)價(jià)值，因此探討老年冠心病患者CVC相關(guān)機(jī)制尤為重要。

1 概 述

瓣膜鈣化以CVC發(fā)生最為常見，其次為二尖瓣環(huán)鈣化(MAC)。伴隨著增齡，心臟瓣膜發(fā)生的生理性退變、冠心病危險(xiǎn)因素增多，均可引起瓣膜及血管內(nèi)膜損傷、脂質(zhì)沉積，最終心臟瓣膜增厚、鈣化及冠狀動(dòng)脈斑塊形成。老年鈣化性心臟瓣膜病是不可逆退行性變，除與年齡相關(guān)，涉及機(jī)械壓力、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活、骨化反應(yīng)、鈣質(zhì)沉積等〔5〕。有文獻(xiàn)報(bào)道主動(dòng)脈瓣狹窄者出現(xiàn)癥狀后平均壽命為4年，出現(xiàn)暈厥為3年，發(fā)生心力衰竭平均僅2年〔6〕，主動(dòng)脈瓣硬化可使心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加約50%〔7〕，瓣膜鈣化已成為心血管病病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 機(jī) 制

目前CVC發(fā)生機(jī)制并不清楚，有多因素參與、多種致病機(jī)制共同作用，包括細(xì)胞信號(hào)異常表達(dá)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、病理性血管生成等，同時(shí)涉及血脂沉積、糖蛋白丟失、鈣磷調(diào)節(jié)因子失衡。

2.1脂代謝紊亂 血脂(又稱脂質(zhì))由中性脂肪(甘油三酯和膽固醇)、類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)構(gòu)成，其與載脂蛋白(Apo)結(jié)合穩(wěn)定存在于血液循環(huán)中，Apo主要分為Apo AI、ApoB等。脂質(zhì)進(jìn)入瓣膜間質(zhì)被氧化，具有高度的細(xì)胞毒性，作用于內(nèi)皮細(xì)胞及瓣膜成纖維細(xì)胞，同時(shí)激活炎性細(xì)胞并啟動(dòng)鈣化過程〔8〕。不同的血脂成分對(duì)血管及瓣膜鈣化影響不同，血脂紊亂不但是引起血管粥樣硬化病變的一個(gè)重要因素，同時(shí)與心臟瓣膜及血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Chui等〔9〕發(fā)現(xiàn)AVC并主動(dòng)脈瓣狹窄的患者體內(nèi)膽固醇濃度明顯高于心臟瓣膜無鈣化的患者，有研究表明低密度脂蛋白lt;130 mg/dl時(shí)，AVC程度顯著下降，推測(cè)降脂治療可能減少AVC、主動(dòng)脈硬化的發(fā)生〔10〕。而另一項(xiàng)薈萃分析〔11〕結(jié)果指出，低密度脂蛋白膽固醇每降低1.0 mmol/L，主要血管、冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)分別降低21%～23%。脂蛋白A是附加ApoA的低密度脂蛋白顆粒，同樣ApoAI也作為高密度脂蛋白膽固醇主要成分，可驅(qū)動(dòng)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，ApoB是低密度脂蛋白的主要Apo，Tavori等〔12〕研究結(jié)果顯示，ApoAI通過減少膽固醇沉積可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。因此CVC與動(dòng)脈粥樣硬化有相似的病理改變，脂質(zhì)代謝紊亂參與了心臟瓣膜及血管鈣化過程。

2.2蛋白代謝異常對(duì)CVC的影響 瓣膜異位鈣化以膠原蛋白和特殊的骨基質(zhì)蛋白為基礎(chǔ)，蛋白水平的變化與瓣膜鈣化密切相關(guān)。老年瓣膜長期經(jīng)受血流沖擊，瓣葉中糖蛋白與蛋白聚糖的丟失與營養(yǎng)不良也是鈣化形成的機(jī)制之一〔13〕。目前已知與CVC關(guān)系密切的糖蛋白主要有骨橋蛋白(OPN)、骨保護(hù)素(OPG)、胎球蛋白A及人骨唾液蛋白(hBSP)等。

OPN是一種調(diào)節(jié)生物鈣化蛋白質(zhì)，能夠結(jié)合大量鈣離子，對(duì)于羥基磷灰石有較強(qiáng)的吸附能力。國外有學(xué)者認(rèn)為OPN在鈣化斑塊處的高表達(dá)是防止鈣化進(jìn)一步發(fā)展的一種保護(hù)性反應(yīng)〔14〕，同時(shí)有文獻(xiàn)證實(shí)〔15〕OPN作為AVC礦化階段的一個(gè)生物標(biāo)志物，是防止異位鈣化的一個(gè)關(guān)鍵因素。OPG廣泛存在于心臟組織中，有文獻(xiàn)報(bào)道血漿OPG水平隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加明顯升高〔16〕，而Weiss等〔17〕證實(shí)OPG信號(hào)軸可抑制高膽固醇血癥小鼠的AVC進(jìn)程，保護(hù)瓣膜功能。胎球蛋白A為系統(tǒng)鈣化抑制物，動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ)為血管鈣化，Lee等〔18〕發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A低水平是瓣膜鈣化的唯一的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為胎球蛋白A可抑制全身異位鈣化，具有轉(zhuǎn)化生長因子-βⅡ型受體同源結(jié)構(gòu)，高表達(dá)和分泌可潛在下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β信號(hào)〔19〕，而轉(zhuǎn)化生長因子-β可促進(jìn)瓣膜纖維化鈣化的發(fā)生〔20〕。hBSP為在人骨中分離出的骨唾液蛋白(BSP)，白傳明等〔21〕發(fā)現(xiàn)在風(fēng)濕性CVC中hBSP高穩(wěn)態(tài)表達(dá)。hBSP與羥基磷灰石(HA)結(jié)合成初始核心參與啟動(dòng)礦化過程，有文獻(xiàn)報(bào)道BSP可抑制HA晶體生長，BSP可能在組織鈣化中表現(xiàn)為雙重調(diào)節(jié)作用〔22〕。

2.3鈣磷代謝紊亂在CVC發(fā)生發(fā)展中的作用 血清鈣、磷水平不僅與心血管疾病相關(guān)，亦與瓣膜鈣化機(jī)制關(guān)系密切。日照時(shí)間短、維生素D攝入不足、腎功能減低、性激素水平下降等均可引起甲狀旁腺激素繼發(fā)增高、敏感性增強(qiáng)，促使骨釋放鈣、磷增加，異位沉積在心臟瓣膜處致鈣化發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致的高甲狀旁腺激素(PTH)血癥成為現(xiàn)階段瓣膜鈣化的獨(dú)立影響因素〔23〕，而張麗等〔24〕通過實(shí)驗(yàn)說明PTH直接參與了瓣膜鈣化的形成。磷代謝異常可引起心臟血管的鈣化，有實(shí)驗(yàn)〔25〕觀察到血磷水平每增加 1 mg/dl，近似于透析時(shí)間增加2.5年引起的冠脈鈣化危險(xiǎn)。

3 藥物與CVC

目前認(rèn)為，CVC類似于骨組織的鈣化過程，屬于異位鈣化，為主動(dòng)調(diào)節(jié)的病理過程〔26〕，而以往則認(rèn)為CVC是一種不可調(diào)控的退行性改變。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心瓣膜組織鈣化及纖維化方面起重要作用〔27〕。O′Brien等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)在鈣化的主動(dòng)脈瓣瓣膜病變處巨噬細(xì)胞表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，主動(dòng)脈瓣鈣積聚增長顯著高于ACE抑制劑(ACEI)服藥者，表明ACEI可抑制瓣膜鈣化的進(jìn)展。他汀類藥物通過降低血脂水平及炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，減慢主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)程〔29〕；華法林為雙香豆素類維生素K拮抗劑，Mccabe等〔30〕對(duì)慢性腎病小鼠研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用華法林后血管鈣化增加，給予維生素K1后能改善鈣化進(jìn)程。對(duì)高膽固醇血癥大鼠的研究表明，吡格列酮可以通過減輕血脂在主動(dòng)脈瓣上的沉積，防止AVC的發(fā)生〔31〕。骨化三醇為調(diào)節(jié)鈣磷代謝及骨重建藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道〔32〕小劑量骨化三醇可通過抑制微炎癥反應(yīng)，阻止血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。中藥在發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的同時(shí)，參與血管鈣化的調(diào)節(jié)過程。鈣化的血管、瓣膜上均發(fā)現(xiàn)羥基磷灰石礦物晶核，由OPN等骨相關(guān)蛋白形成〔33〕。于洪偉等〔34〕研究表明血脂康膠囊可降低慢性心力衰竭患者血清OPN水平。黃芪多糖為黃芪的有效成分，高劑量可使OPN水平顯著降低〔35〕，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示〔36〕補(bǔ)腎中藥合劑含藥血清能明顯上調(diào)成骨細(xì)胞OPN表達(dá)。

綜上，冠心病是老年鈣化性瓣膜病的觸發(fā)因素之一〔37〕，CVC和動(dòng)脈粥樣硬化病變的病理變化相似，兩種疾病相互影響。有學(xué)者認(rèn)為CVC者無論是否合并動(dòng)脈粥樣硬化，其死亡率亦較無瓣膜鈣化者明顯升高〔38〕，瓣膜鈣化致瓣膜功能障礙，早期癥狀可不明顯，晚期常引起心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能等一系列變化〔39〕。CVC為多因素參與的病理過程，有文獻(xiàn)報(bào)道跨膜受體蛋白(Notch)1受體突變可加速瓣膜鈣化〔40〕，OPG/細(xì)胞核因子κB受體活化因子(RANK)配體(RANKL)/RANK系統(tǒng)，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)途徑，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、Notch、Wnt信號(hào)通路均參與了CVC的發(fā)生發(fā)展。

1Lloyd-Jones D，Adams RJ，Brown TM，etal.Heart disease and stroke statistics-2010 update a report from the American Heart Association〔J〕.Circulation，2010；121(7)：948-54.

2Stewart BF，Siscovick D，Lind BK，etal.Clinical factors associated with calcific aortic valve disease fn1〔J〕.J Am Coll Cardiol，1997；29(3)：630-4.

3Wang AY，Ho SS，Wang M，etal.Cardiac valvular calcification as a marker of atherosclerosis and arterial calcification in end-stage renal disease〔J〕.Arch Intern Med，2005；165(3)：327-32.

4von Scheidt W，Sumer C.Diagnosis and therapy of aortic stenosis in older age.When does it become critical〔J〕?MMW Fortschr Med，2003；145(51-52):21-5.

5Li YB，Hu CL，Liu J，etal.Calcific aortic valve disease should not be considered as a degenerative disease anymore〔J〕.Med Hypotheses，2007；68(6)：1233-5.

6馮 明.老年鈣化性心臟瓣膜病〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2003；23(7)：401-2.

7Merryman WD，Schoen FJ.Mechanisms of calcification in aortic valve disease：role of mechanokinetics and mechanodynamics〔J〕.Curr Cardiol Rep，2013；15(5)：355.

8朱玉文.老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病機(jī)制的研究概述〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2010；8(8)：50-2.

9Chui MC，Newby DE，Panarelli M，etal.Association between calcific aortic stenosis and hypercholesterolemia：is there a need for a randomized controlled trial of cholesterol-lowering therapy〔J〕?Clin Cardiol，2001；24(1)：52-5.

10Choi KJ，Tsomidou C，Lerakis S，etal.Lipid interventions in aortic valvular disease〔J〕.Am J Med Sci，2015；350(4):313-9.

11Baigent C,Keech A,Kearney PM,etal.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins〔J〕.Lancet,2005;366(9493):1267.

12Tavori H，Su YR，Yancey PG，etal.Macrophage apoAI protects against dyslipidemia-induced dermatitis and atherosclerosis without affecting HDL〔J〕.J Lipid Res，2015；56(3):635-43.

13李 陽，孫 軼，彭世義.老年退行性心臟瓣膜病超聲心動(dòng)圖分析〔J〕.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2010；24(4)：303-5.

14Nitta K，Ishizuka T，Horita S，etal.Soluble osteopontin and vascular calcification in hemodialysis patients〔J〕.Nephron，2001；89(4)：455-8.

15Sainger R，Grau JB，Poggio P，etal.Dephosphorylation of circulating human osteopontin correlates with severe valvular calcification in patients with calcific aortic valve disease〔J〕.Biomarkers，2012；17(2)：111-8.

16徐美林，張曉艷，張 超，等.血清骨保護(hù)素與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系研究〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志，2012；6(13)：45-8.

17Weiss RM，Lund DD，Yi C，etal.Osteoprotegerin inhibits aortic valve calcification and preserves valve function in hypercholesterolemic mice〔J〕.PLoS One，2013；8(6)：1243-6.

18Lee CT,Chua S,Hsu CY，etal.Biomarkers associated with vascular and valvular calcification in chronic hemodialysis patients〔J〕.Dis Markers，2013；34(4)：229-35.

19Thompson PD，Sakwe A，Koumangoye R，etal.Alpha-2 Heremans Schmid Glycoprotein (AHSG) modulates signaling pathways in head and neck squamous cell carcinoma cell line SQ20B〔J〕.Exp Cell Res，2014；321(2)：123-32.

20Elenkova A,Atanassova I, Kirilov G,etal.Transforming growth factor β1 is not a reliable biomarker for valvular fibrosis but could be a potential serum marker for invasiveness of prolactinomas (pilot study)〔J〕.Eur J Endocrinol，2013；169(3)：299-306.

21白傳明，丁 嵐，張志剛，等.人骨唾液蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9在風(fēng)濕性心臟病瓣膜表達(dá)的研究〔J〕.山西醫(yī)藥雜志，2012；41(15)：792-3.

22Tye CE，Rattray KR，Warner KJ，etal.Delineation of the hydroxyapatite-nucleating domains of bone Sialoprotein〔J〕.J Biol Chem，2003；278(10)：7949-55.

23王藝萍，趙 娜，覃蓮香，等.尿毒癥繼發(fā)難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者心臟瓣膜鈣化情況及影響因素〔J〕.山東醫(yī)藥，2014；54(35)：19-22.

24張 麗，黃 平，唐安戊，等.老年退行性心臟瓣膜鈣化與骨質(zhì)疏松及鈣調(diào)激素的關(guān)系〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2004；24(3)：217-8.

25Palmer SC，Andrew H，Petra M，etal.Serum levels of phosphorus，parathyroid hormone，and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease：a systematic review and meta-analysis〔J〕.JAMA，2011；305(11)：1119-27.

26袁昭順，馮 翔，廖曉波.主動(dòng)脈瓣鈣化性狹窄的異位鈣化機(jī)制〔J〕.國際心血管病雜志，2014；41(2):69-71.

27Capoulade R，Clavel M，Mathieu P，etal.Impact of hypertension and renin-angiotensin system inhibitors in aortic stenosis〔J〕.Eur J Clin Invest，2013；43(12)：1262-72.

28O′Brien KD，Probstfield JL，Caulfield MT，etal.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and change in aortic valve calcium〔J〕.Arch Intern Med，2005；165(8)：858-62.

29Moura LM，Ramos SF，Zamorano JL，etal.Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to low the progression of aortic stenosis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007；49(5)：554-61.

30Mccabe KM，Booth SL，F(xiàn)u XY，etal.Dietary vitamin K and therapeutic warfarin alter the susceptibility to vascular calcification in experimental chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int，2013；83(5)：835-44.

31Chu Y，Lund DD，Weiss RM，etal.Pioglitazone attenuates valvular calcification induced by hypercholesterolemia〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013；33(3)：523-32.

32劉繼紅，趙銀娥，李榮山，等.維持性血液透析患者口服小劑量骨化三醇對(duì)FGF-23及血管鈣化的影響〔J〕.中國血液凈化，2014；13(11)：755-8.

33尹飛挺.腹膜透析患者的心血管鈣化〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2015；24(1)：80-4.

34于洪偉，劉奇峰，江 珊.血脂康膠囊對(duì)慢性心力衰竭患者血清骨橋蛋白及心功能的影響〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013；11(6)：669-70.

35李天一，吳國琳，汪麗佩.黃芪多糖對(duì)免疫性肝損傷小鼠免疫調(diào)節(jié)的影響〔J〕.中國中醫(yī)急癥，2014；23(1)：25-7.

36郭呂華，楊 嵐，杜發(fā)亮，等.補(bǔ)腎中藥合劑促進(jìn)成骨細(xì)胞功能的機(jī)制研究〔J〕.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2013；29(1)：56-60.

37黃振平.老年退行性鈣化性心瓣膜病研究現(xiàn)狀〔J〕.中國臨床保健雜志，2005；8(1)：88-9.

38劉憲華.老年維持性血液透析患者主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015；35(14)：39-40.

39吳 靜，龔亞馳，龔念梅，等.超聲心動(dòng)圖在老年退行性心瓣膜病中的應(yīng)用價(jià)值〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015；35(13)：42-3.

40Rajamannan NM.Calcific aortic stenosis：lessons learned from experimental and clinical studies〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009；29(2)：162-8.

〔2016-05-07修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

R542.5

A

1005-9202(2017)22-5737-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.111

黑龍江省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(No.2012-704)

于俊民(1963-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管疾病診治研究。

陳洪葉(1987-)，女，在讀碩士，主要從事老年醫(yī)學(xué)研究。