乳腺癌超聲、MRI、X線征象與分子分型的相關(guān)性

楊 歡綜述，彭玉蘭審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

乳腺癌超聲、MRI、X線征象與分子分型的相關(guān)性

楊 歡綜述，彭玉蘭*審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

超聲、MRI、X線是臨床對乳腺癌進行診斷、分期及隨訪的重要方法。隨著乳腺癌個體化治療的發(fā)展，乳腺癌各分子分型的劃分對治療方案的選擇具有重要參考價值。對影像學(xué)檢查方法的要求也從依據(jù)乳腺影像形態(tài)學(xué)特征檢出乳腺癌發(fā)展為利用功能影像學(xué)檢查對乳腺癌進行更為準(zhǔn)確的判斷，超聲、X線和MRI的乳腺影像學(xué)特征與乳腺癌分子分型的相關(guān)性逐漸成為研究熱點。本文對乳腺癌各分子亞型與超聲、MRI、X線特征的相關(guān)性進行綜述。

乳腺腫瘤；分子分型；超聲檢查；磁共振成像；乳房X線攝影術(shù)

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤，即使組織形態(tài)學(xué)相同，其分子表達也可能并不一致。不同分子亞型乳腺癌的生物學(xué)特征、臨床治療和預(yù)后差異顯著。腫瘤分子生物學(xué)因素決定了其病理組織學(xué)改變，而病理組織改變是影像學(xué)表現(xiàn)的基礎(chǔ)，故乳腺癌影像學(xué)表現(xiàn)與分子生物學(xué)之間存在一定的相關(guān)性。依據(jù)腫瘤影像學(xué)的不同表現(xiàn)可判斷其受體的表達及分子分型，進而指導(dǎo)乳腺癌的臨床診斷、治療及預(yù)后評估。本文對乳腺癌的超聲、MRI、X線征象與其分子分型的相關(guān)性進行綜述。

1 乳腺癌分子分型

2000年P(guān)erou等[1]率先提出乳腺癌的分子分型，包括管腔型、基底細胞樣型、HER2過表達型、正常乳腺樣型。此后，眾多學(xué)者以此為基礎(chǔ)對乳腺癌的分子分型進行進一步的研究。2013年St Gallen國際乳腺癌治療專家共識[2]根據(jù)相關(guān)免疫組化標(biāo)志物將乳腺癌分4個亞型：Luminal A-like型[ER和PR(+)，HER2(-)，Ki-67低表達(指數(shù)<14%)]、Luminal B-like型[ER和/或PR(+)，HER2(±)，Ki-67高表達(指數(shù)>14%)]、HER2過表達型[ER和PR(-)、HER2(+)]和三陰型[ER和PR(-)，HER2(-)]。乳腺癌分子分型的提出及改進，有助于進一步加深對乳腺癌生物學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識，從而推動乳腺癌個體化治療的發(fā)展。

2 乳腺癌分子分型與超聲表現(xiàn)

超聲檢查因其簡便易行、圖像分辨率高、無輻射、高性價比、可重復(fù)性強等優(yōu)勢成為目前診斷乳腺癌的重要方法之一。二維超聲、彩色多普勒超聲、CEUS、超聲彈性成像及超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等檢查技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用使超聲對乳腺癌的診斷更為準(zhǔn)確。

2.1二維超聲及彩色多普勒超聲 二維超聲是超聲診斷乳腺癌的基礎(chǔ)，乳腺腫瘤聲像圖特征包括：腫塊大小、位置、形狀、邊緣、后方回聲、內(nèi)部微小鈣化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血供等情況。腫瘤的聲像圖特征與其免疫組化標(biāo)志物的相關(guān)性主要包括：腫瘤的大小和Ki-67陽性表達呈顯著正相關(guān)，與ER陽性表達呈極顯著負(fù)相關(guān)；腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ki-67陽性表達呈正相關(guān)，與PR陽性表達呈顯著負(fù)相關(guān)[3]。各分子亞型乳腺癌的二維聲像圖表現(xiàn)不同。張曉曉等[4]認(rèn)為HER2過表達型乳腺癌微鈣化率較其他3型乳腺癌更高。Luminal A-like和Luminal B-like型乳腺癌超聲特征多為形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊不清、邊緣毛刺征、后方回聲衰減，三陰型乳腺癌多表現(xiàn)為邊界清晰，邊緣光滑，后方回聲多增強，微鈣化少見[5]。

腫瘤細胞本身及腫瘤組織內(nèi)或周圍的炎細胞可產(chǎn)生血管生成因子，如血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)，可誘導(dǎo)新血管生成，是腫瘤組織中血管生成的重要因素。通過彩色多普勒超聲可了解腫瘤內(nèi)部及周邊血管的分布情況。根據(jù)Adler半定量法分級，可將腫瘤內(nèi)血流豐富程度分為4級:0級，無血流；Ⅰ級，少量血流(1、2處點狀血流)；Ⅱ級，中量血流(可見1條主要血管或數(shù)條小血管)；Ⅲ級，血流豐富(可見4條以上血管或血管交織成網(wǎng)狀)[6]。但目前對乳腺癌各分子亞型血流分級的研究尚未達到較好的一致性。錢超文等[7]發(fā)現(xiàn)血流分級Ⅱ～Ⅲ級者HER2陽性多見，提示HER2過表達型腫瘤血流較豐富。陳慧琪等[8]認(rèn)為三陰型乳腺癌血流分級為Ⅲ級。而朱慶莉等[9]的研究表明乳腺癌免疫組化標(biāo)志物的表達與彩色多普勒血流程度無關(guān)。

2.2超聲彈性成像 彈性成像技術(shù)是近年來迅速發(fā)展的超聲新技術(shù)，可實時、無創(chuàng)評價病灶的彈性值，病灶的彈性值取決于其分子構(gòu)成，此為通過彈性值與腫瘤分子生物學(xué)特征相結(jié)合來判斷其分子亞型的理論基礎(chǔ)。Balleyguier等[10]認(rèn)為超聲彈性成像可分為2種模式，徒手助力成像模式和剪切波聲力成像模式。后者通過測量組織的密度獲得楊氏模量或組織彈性，可測量彈性模量的最大值、平均值和最小值。但目前業(yè)界對該方法的可行性還持有不同觀點。Chang等[11]研究顯示三陰型和HER2過表達型乳腺癌的彈性平均值大于Luminal A-like和Luminal B-like型。而Ganau等[12]認(rèn)為乳腺癌的分子分型與腫瘤的彈性值之間并無明顯相關(guān)性。

2.3 CEUS 乳腺癌是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是判斷分期、制定治療方案及評估預(yù)后的重要因素。由于乳腺不同部位的淋巴均引流至同一區(qū)域淋巴結(jié)，為通過乳腺腫塊周圍皮下注射超聲造影劑檢測有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了生理和解剖依據(jù)。CEUS檢查可提高超聲對乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率[13]。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在CEUS條件下多傾向于表現(xiàn)為非均勻增強，也可出現(xiàn)不增強的情況。有研究[14]表明乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者ER、PR及HER2表達相關(guān)，其中HER2是參與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。乳腺癌各分子分型中Luminal B-like型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)率最高，HER2過表達型次之，再者為三陰型，Luminal A-like型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低[15]。

3 乳腺癌分子分型與MRI表現(xiàn)

MRI具有良好的軟組織分辨力且無輻射，對乳腺疾病的診斷有較高的敏感度。MRI有多種功能成像方法，如彌散加權(quán)成像、動態(tài)增強灌注成像、波譜成像等，可從單純的形態(tài)學(xué)診斷向形態(tài)與功能并重的方向發(fā)展，結(jié)合分子生物學(xué)，可在細胞和分子水平檢測病變特征，從而在乳腺癌的早期診斷、生物學(xué)及療效評估等方面顯現(xiàn)出優(yōu)勢。

3.1 MR平掃 乳腺癌MR平掃圖像特征主要表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、分葉狀或類圓形結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)邊緣有毛刺，邊界模糊，部分病灶內(nèi)部見壞死；多數(shù)病灶T1WI呈略低信號，脂肪抑制T2WI呈不均勻高信號。乳腺癌MRI征象與免疫組化標(biāo)記物之間存在一定的相關(guān)性。Uematsu等[16]研究發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌的特征多表現(xiàn)為腫塊型，邊緣光滑。國內(nèi)研究[17]報道Lumianl A-like型乳腺癌MRI多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則腫塊樣病變，邊緣常有毛刺，邊界模糊；Lumianl B-like型乳腺癌MRI多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則腫塊樣病變，強化多不均勻，邊緣可有毛刺；HER2過表達型乳腺癌多表現(xiàn)為非腫塊樣病變或形態(tài)較規(guī)則腫塊，病變范圍較大，邊緣較光滑。

3.2 MR動態(tài)增強掃描 動態(tài)增強MRI可通過對比劑在病灶組織內(nèi)的分布來反映病灶的血流灌注情況。測定ROI隨時間改變的信號強度并繪制時間-強度曲線(time-intensity curve， TIC)，按其形態(tài)可分為3種類型：Ⅰ型(持續(xù)上升型)，在觀察時間內(nèi)信號強度曲線持續(xù)上升；Ⅱ型(平臺型)，早期信號強度逐漸增加，中晚期信號強度曲線上升或下降維持在平臺(信號強度升高或降低在峰值強度±10%以內(nèi))；Ⅲ型(流出型)，早期信號強度增加，中晚期信號強度降低(信號強度降低超過峰值強度10%及以上)。因不同分子亞型乳腺癌病灶內(nèi)微血管密度存在差異，故其TIC的形態(tài)也不相同，三陰型乳腺癌在MRI增強掃描上更易表現(xiàn)為環(huán)形強化，TIC為持續(xù)上升型[18]。除TIC外，動態(tài)增強MRI還可通過藥代動力學(xué)模型計算出動態(tài)增強定量參數(shù)，如細胞外血管外間隙容積比(extravascular extracellular volume fraction, Ve)、容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant, Ktrans)及速率常數(shù)(rate constant, Kep)來反映腫瘤的微循環(huán)以對不同分子分型的乳腺癌進行定量分析。趙莉蕓等[19]研究表明在乳腺癌各亞型中三陰性乳腺癌的Ktrans和Kep值最大，Ve值最小，Luminal A-like型的Ktrans和Kep值最小，Ve值最大；然而也有研究[20]認(rèn)為三陰型乳腺癌的Ktrans值與Luminal A-like型Ktrans值之間的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

4 乳腺癌分子分型與X線表現(xiàn)

乳腺X線檢查是目前診斷乳腺癌的常規(guī)方法，已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的篩查。乳腺癌X線可表現(xiàn)為單純鈣化型、單純腫塊型、鈣化伴腫塊型以及結(jié)構(gòu)扭曲型。

乳腺腫塊的惡性鈣化X線表現(xiàn)為線樣分支狀或顆粒點狀改變，鈣化的密度、形態(tài)和大小不均質(zhì)，簇狀分布呈圓形、不規(guī)則形。研究[21]報道乳腺癌鈣化與HER2陽性呈正相關(guān)，與ER和PR陽性呈負(fù)相關(guān)。腫塊型乳腺癌X線常呈浸潤、小分葉和毛刺狀邊緣等惡性表現(xiàn)。有研究[22]報道ER陽性乳腺癌毛刺狀腫塊更為多見，但孫清慧等[23]認(rèn)為腫塊有無毛刺與ER、PR及HER2的表達無明顯相關(guān)性。結(jié)構(gòu)扭曲是乳腺癌X線表現(xiàn)中的一種特殊征象，指正常乳腺結(jié)構(gòu)被扭曲但未見確切的腫塊，包括從一點發(fā)出的放射狀影、局灶性收縮亦或是在實質(zhì)邊緣的扭曲。結(jié)構(gòu)扭曲與ER表達狀態(tài)有關(guān)，ER陰性乳腺癌表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲的可能性更大[22]。李睿等[24]認(rèn)為Lumianl A-like型、Luminal B-like型及三陰型乳腺癌在X線多表現(xiàn)為腫塊型，HER2過表達型則常無確切的腫塊影。

5 小結(jié)

乳腺癌分子分型的提出為認(rèn)識乳腺癌提供了一個新視角，不同分子亞型乳腺癌的臨床特征、對治療的反應(yīng)及預(yù)后存在較大差異，對乳腺癌個體化治療方案的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。通過乳腺癌的超聲、MRI及X線特征判斷所屬分子亞型以指導(dǎo)乳腺癌的臨床治療是無創(chuàng)、易行的方法。由于3種影像學(xué)檢查的優(yōu)勢不同，對乳腺癌各分子亞型的診斷符合率也有所差異，其中MRI敏感度較高，但特異度較低，X線的特異度較高但敏感度較低[25]。不同檢查技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高乳腺癌亞型診斷的準(zhǔn)確性。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進一步發(fā)展和臨床應(yīng)用，結(jié)構(gòu)影像學(xué)與功能影像學(xué)相結(jié)合將進一步提高對乳腺癌分子亞型診斷的符合率。

[1] Perou CM, Sodie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 2000,406(6797)：747-752．

[2] Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol, 2013,24(9):2206-2223.

[3] 黃巍，程文,向佳兵,等．乳腺癌聲像圖征象與分子生物學(xué)之間的相關(guān)性研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2010，11(26)：970-973.

[4] 張曉曉，周建橋,朱櫻,等．乳腺癌超聲征象與分子亞型相關(guān)性的研究.診斷學(xué)理論與實踐,2012,10(2):153-157．

[5] Filiz C, Kezban NP, Cetin O, et al. The role of ultrasonographic findings to predict molecular subtype histologic grade, and hormone receptor status of breast cancer. Diagn Interv Radiol, 2015,21(6):448-453.

[6] Adler DD, Carson PL, Rubin JM, et al. Doppler ultrasound color flow imaging in the study of breast cancer: Preliminary findings. Ultrasound Med Biol, 1990,16(6):553-559.

[7] 錢超文，徐棟,邊曄萍,等．乳腺癌彩色多普勒超聲顯像與ER、PR、CerbB-2的表達及意義.中國腫瘤，2005，14(5)：339-341．

[8] 陳慧琪，郭順華，過新民.乳腺癌超聲征象與分子分型相關(guān)性分析.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(6):498-500.

[9] 朱慶莉,姜玉新,孫強,等．乳腺癌彩色多普勒血流顯像的多因素分析.中華超聲影像學(xué)雜志，2006，15(2)：109-113．

[10] Balleyguier C, Ciolovan L, Ammari S, et al. Breast elastography: Technical process and applications. Diagn Interv Imaging, 2013,94(5):503-513．

[11] Chang JM, Park IA, Lee SH, et al. Stiffness of tumours measured by shear-wave elastography correlated with subtypes of breast cancer. Eur Radiol, 2013,23(9):2450-2458.

[12] Ganaua S, Andreub FJ, Escribanoa F, et al. Shear-wave elastography and immunohistochemical profiles ininvasive breast cancer: Evaluation of maximum and mean elasticity values. Eur J Radiol, 2015,84(4):617-622.

[13] Turtle TM, Zogakis TG, Dunst CM, et al. A review of technical aspects of sentinel lymph node identification for breast cancer. Am Coil Surg, 2002,195(2):261-268.

[14] Huang HJ, Neven P, Drijkoningen M, et al. Association between tumour characteristics and HER-2/neu by immunohistochemistry in 1 362 women with primary operable breast cancer. J Clin Pathol, 2005,58(6)：611-616.

[15] 王琰娟,米成嶸,王文.經(jīng)皮下注射超聲造影劑對不同分子分型乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2013,29(10):890-893.

[16] Uematsu T, Kasami M, Yuen S. Triple-negative breast cancer： Correlation between MR imaging and pathologic findings. Radiology, 2009,250(3):638-647.

[17] 徐曄,張修石,張紅霞,等.乳腺癌分子亞型與MRI表現(xiàn)的相關(guān)性.中國介入影像與治療學(xué),2014,11(8):497-501.

[18] 徐慧，賈文霄,周梅．三陰性乳腺癌MR征象與病理學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性分析．中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2010，26(增刊)：31-34．

[19] 趙莉蕓，周純武,張仁知,等.動態(tài)增強MRI定量參數(shù)與乳腺癌分子亞型的關(guān)系.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2013，29(7)：1126-1130.

[20] Li SP, Padhaniv AR, Taylor NJ, et al. Vascular characterisation of triple negative breast carcinoma using dynamic MRI. Eur Radiol, 2011,21(7):1364-1373.

[21] 張嫣,郭慶祿,張江宇,等.乳腺癌鉬靶X線表現(xiàn)與ER、PR及Her-2因子表達的相關(guān)性研究.影像診斷與介入放射學(xué),2007,16(5):207-211.

[22] 耿進朝,周玉榮,劉晉紅,等.乳腺癌的ER、PR、C-erbB-2和P53表達與鉬靶X線表現(xiàn)相關(guān)性研究.中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志,2006,26(5):486-489.

[23] 孫清慧,任立軍,郭峰.乳腺癌的鉬鈀X線表現(xiàn)與ER、PR及c-erbB-2表達的相關(guān)性.山東醫(yī)藥,2008,48(23):65-66.

[24] 李睿,陳穎.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌各分子亞型X線表現(xiàn)及臨床特征.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2011,27(3):565-568.

[25] Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA, 2008,299(18):2151-2163.

Correlation of molecular subtypes of breast cancer with ultrasound, MRI and mammography features

YANGHuan,PENGYulan*

(DepartmentofUltrasound,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Ultrasound, MRI and mammography play significant roles in diagnosis, staging and follow-up of patients with breast cancer. With the development of individualized treatment of breast cancer, the molecular classification of breast cancer has vital reference value for treatment protocols. The requirements of medical imaging evolve from detecting breast cancer by morphological characteristics to making more accurate diagnosis using functional imaging for breast cancer. Correlations between molecular subtypes and ultrasonic, mammographic and MRI features of breast cancer attract broad attention. The correlation of molecular subtypes with ultrasound, MRI and mammography features in breast cancer patients were reviewed in this article.

Breast neoplasms; Molecular classification; Ultrasonography; Magnetic resonance imaging; Mammography

國家自然科學(xué)基金面上項目(81571694)。

楊歡(1992-)，女，四川冕寧人，在讀碩士。研究方向：淺表器官超聲。E-mail: yghx2n@126.com

彭玉蘭，四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，610041。

E-mail: yulanpeng@163.com

2016-10-17

2017-01-18

10.13929/j.1003-3289.201610069

R737.9; R445

A

1003-3289(2017)05-0675-04