長鏈非編碼RNA在胃癌中的研究進展*

羅 蕓，蘇 惠(綜述)，李偉松，楊慶春(審校)

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2015級碩士研究生;2.2014級碩士研究生;3.病理教研室， 江西 贛州 341000)

長鏈非編碼RNA在胃癌中的研究進展*

羅 蕓1，蘇 惠2(綜述)，李偉松3，楊慶春3(審校)

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2015級碩士研究生;2.2014級碩士研究生;3.病理教研室， 江西 贛州 341000)

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機制非常復(fù)雜。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。研究表明，多個lncRNA在胃癌中異常表達，通過影響p53、c-myc和pten等基因的功能進而參與胃癌細胞的增殖、侵襲和凋亡等生物學(xué)過程的調(diào)控。本文將參與胃癌發(fā)生的lncRNA進行綜述。

長鏈非編碼RNA；胃癌；異常表達

胃癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤分別位居第四和第二位[1]。我國是胃癌高發(fā)國家，盡管近年來胃癌的治療手段和藥物研發(fā)取得了一定的進展，但胃癌的早期診斷率、手術(shù)切除術(shù)根治率及5年以上的存活率仍很低[2]。因此，胃癌的診治仍面臨著很大的挑戰(zhàn)，胃癌的發(fā)生發(fā)展的分子機制有待闡明。近年來，多項研究證明lncRNA在胃癌中存在異常表達，在胃癌的細胞增殖與凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中起著促癌或抑癌的作用[3]。lncRNA是一類潛在的新興腫瘤標志物和預(yù)后評估指標。深入研究lncRNA與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系，對尋找胃癌早期診斷的分子標志物、預(yù)后指標和靶向治療藥物的研究有著重要的意義。

1 lncRNA的概述

長鏈非編碼RNA是一類轉(zhuǎn)錄長度超過200個核苷酸、無編碼蛋白功能的RNA[4]。數(shù)量上的優(yōu)勢和較長的核苷酸序列賦予了lncRNA豐富多樣的生物學(xué)功能。越來越多的研究表明，lncRNA能在轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后參與調(diào)控多種細胞的增殖、凋亡和分化[5]，并且已有許多文獻報道某些lncRNA表達失調(diào)與人類多種疾病密切相關(guān)，如惡性腫瘤、神經(jīng)退行性病變、心血管疾病等[6-9]。目前在胃癌中差異表達的lncRNA包括: HOTAIR、 H19、 MEG3、 GACAT1、SUMO1P3 和 BM742401等。見表1。

表1 胃癌中的特異性較高的lncRNA

2 幾種lncRNA與胃癌的關(guān)系

2.1 lncRNA HOTAIR HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA (HOX transcript antisenseRNA，HOTAIR)定位于人類染色體12q13.13 區(qū)域，為HOX 基因家族HOXC11 基因的反義鏈，是首次發(fā)現(xiàn)以反式轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控基因表達的lncRNA。HOTAIR編碼2.2 kb長鏈非編碼RNA 分子，HOTAIR高表達與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。HOTAIR的5′端招募結(jié)合多梳蛋白抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)，借助PRC2上的甲基化酶使另外一基因座HOXD上長約40 kb的序列轉(zhuǎn)錄沉默，從而使基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生變化，細胞從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)變。另有研究報導(dǎo)，HOTAIR可通過調(diào)控HOX而影響細胞增殖和定向分化[11]。有研究表明，下調(diào)HOTAIR對胃癌細胞遷移、侵襲及增殖能力的影響。HOTAIR調(diào)節(jié)胃癌細胞中CD133mRNA的表達，進而通過EMT(epithelial-mesenchymal transition)調(diào)節(jié)細胞的遷移及侵襲[12]。

2.2 lncRNA H19 lncRNA H19基因位于人類染色體11p15.5，全長2.3 kb。LncRNA H19可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)重構(gòu)、DNA甲基化、細胞內(nèi)組蛋白修飾，也可作為miRNA的前體，繼而從基因水平、轉(zhuǎn)錄水平以及蛋白質(zhì)翻譯水平調(diào)控機體的功能。lncRNA H19具有促癌作用或抑癌作用[13-14]。實時定量PCR檢測胃癌細胞株AGS、胃癌組織以及對應(yīng)lncRNA H19的表達發(fā)現(xiàn)，lcnRNA H19在胃癌組織以及胃癌細胞株AGS中的表達均有明顯的升高。降低胃癌細胞株 AGS中H19基因的表達顯著抑制腫瘤細胞的增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達H19能夠?qū)е翽53的活性降低[15]，推測lncRNA H19可能通過抑制P53的活性而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這表明H19在胃癌的分子病因?qū)W中扮演著的角色。

2.3 lncRNA CCAT1 lncRNA CCAT1(Colon cancer-associated transcript-1)基因位于人染色體8q24，位于c-myc基因上游的515 kb處，編碼由2 628堿基組成的lncRNA。lncRNA CCAT1受c-myc基因調(diào)控。有文獻報道lncRNA CCAT1在結(jié)腸腺癌和胃癌中高表達，結(jié)腸癌中l(wèi)ncRNA CCAT1高表達與患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和手術(shù)后生存時間相關(guān)，且c-Myc通過與其啟動子區(qū)域直接結(jié)合促進lncRNA CCAT1 的轉(zhuǎn)錄。lncRNA CCAT1 在結(jié)腸腺癌中高表達促進了腫瘤增殖和侵襲[16-17]，Jian-Feng Xiang研究表明，lncRNA CCAT1參與染色質(zhì)的長距離相互作用[18]。

2.4 lncRNA UCA1 lncRNA UCA1(Urothelial carcinoma associated-1，UCA1)位于19q11，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，長約1.4 kb。最新研究表明lncRNA UCA1在胃癌組織中高表達[19]，過表達lncRNA UCA1后，可以顯著提高胃癌細胞系NCI-N87增殖和克隆形成的能力。另外通過研究阿霉素與lncRNA UCA1的作用機制，發(fā)現(xiàn)阿霉素會增加細胞中l(wèi)ncRNA UCA1的表達。這對于臨床選擇阿霉素藥物治療腫瘤有一定參考意義。

2.5 lncRNA MEG3 MEG3(Maternally expressed gene3，MEG3)位于14q32號，編碼長1 855 bp的lncRNA[20]。MEG3在腫瘤中通過促進P53表達、調(diào)節(jié)VEGF以及Notch信號傳導(dǎo)通路而調(diào)控腫瘤細胞的增殖分化、凋亡等過程。MEG3在多種腫瘤組織中存在異常的低表達，其中大多研究認為MEG3在腫瘤中低表達與其啟動子區(qū)的差異性甲基化區(qū)域(DMR)異常密切相關(guān)[21-22]。而MEG3甲基化狀態(tài)與腫瘤的大小、淋巴轉(zhuǎn)移和浸潤程度是有關(guān)，與腫瘤的部位、分化程度及患者的年齡、性別是無關(guān)[23]。近年研究發(fā)現(xiàn)MEG3在胃癌中存在異常表達。Sun, M通過72例胃癌組研究發(fā)現(xiàn)，MEG3低表達的患者比MEG3高表達的患者預(yù)后差，并且體外實驗證明MEG3在胃癌細胞中是通過激活P53來發(fā)揮抑癌作用[24]。因此，MEG3的下調(diào)為胃癌預(yù)后不良的生物指標。

2.6 lncRNA AA174084 近年來，人們開始關(guān)注于胃液中的lncRNA AA174084。Shao等通過配對比較134例胃癌組織、127例正常胃粘膜組織、335份血漿樣本及130例胃液樣本中l(wèi)ncRNA AA174084的表達，揭示其在胃癌發(fā)生各個階段的表達規(guī)律。結(jié)果顯示，胃癌組織與正常臨近組織相比，AA174084在胃癌組織中表達上調(diào)，AA174084的表達水平與患者年齡、分型及神經(jīng)浸潤有關(guān)。胃癌患者在接受手術(shù)切除后15天與術(shù)前的水平相比，血漿中AA174084的水平是降低的。胃癌患者的胃液AA174084明顯高于正常粘膜組織、胃潰瘍和萎縮性胃炎[25]。這表明lncRNA AA174084可能成為早期診斷胃癌的生物標志物。

2.7 lncRNA TUSC7 lncRNA TUSC7(tumor suppressor candidate 7 )位于染色體3q13.31，在腫瘤中起抑制作用。最新研究發(fā)現(xiàn)TUSC7在胃癌中也存在異常低表達。體內(nèi)外研究表明TUSC7通過與P53相互作用抑制腫瘤細胞的生長。同時，TUSC7調(diào)控具有癌基因作用的miR-23b而參與腫瘤細胞的生長、增殖調(diào)節(jié)[26]。TUSC7在胃癌發(fā)生中的確切分子機制尚需進一步研究。

3 小 結(jié)

胃癌在全球具有高發(fā)病率和死亡率，這意味著深入研究其發(fā)生、發(fā)展的分子作用機制具有很大的臨床價值。大量研究表明了lncRNA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其與胃癌的演變密切相關(guān)，許多l(xiāng)ncRNA有望成為胃癌早期診斷的分子標志物、預(yù)后指標以及靶向治療藥物。然而，lncRNA在腫瘤中的研究還處于早期階段，我們需要進一步研究lncRNA在腫瘤中的分子機制，進行大型的病例研究。相信隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，lncRNA在腫瘤中的作用及其機制深入研究，lncRNA一定會應(yīng)用于臨床，給腫瘤患者帶來福音。

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Research Progress of lncRNA in Gastric Carcinoma

LUOYun1,SUHui2,LIWei-song3,YANGQING-chun3

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2015; 2.Master'sGraduateStudent,Grade2014;3.Dept.ofPathology,GannanMecidalUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000)

Gastric carcinoma is the common malignant tumor of digestive tract and the pathogenesis is unclear to date. Long non-coding RNA(lncRNA) plays an important role in development of malignancy. Series of studies indicate that diverse lncRNAs are dysregulated in lines and surgical tissues of gastric cancer and influence the processes of proliferation, invasion and apoptosis via interacting with p53,c-myc and pten. Herein, we will review the known findings and results of lncRNAs in gastric cancer.

long non-coding RNA; gastric carcinoma; ectopic expression

國家自然科學(xué)地區(qū)基金項目(31360274);江西省教育廳項目(GJJ08403，GJJ10582)；江西省衛(wèi)生廳(20092085)

楊慶春，男，教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail:bingli123456@sina.com

R735.2

A

1001-5779(2016)06-0964-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.044

2016-07-13)(責任編輯：敖慧斌)