淺談我院靜脈用藥調(diào)配中心細胞毒藥物調(diào)配和安全使用

朱愛江

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300211)

淺談我院靜脈用藥調(diào)配中心細胞毒藥物調(diào)配和安全使用

朱愛江

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300211)

目的：探討本院靜脈用藥調(diào)配中心細胞毒藥物調(diào)配方法，加強細胞毒藥物調(diào)配的質(zhì)量控制。方法：查閱藥學(xué)相關(guān)文獻和藥物說明書，同時結(jié)合本院靜脈用藥調(diào)配中心細胞毒藥物用藥醫(yī)囑，分析總結(jié)出細胞毒藥物調(diào)配適宜的溶解和稀釋用溶媒、溶媒量與藥物濃度、藥物穩(wěn)定性、給藥順序等。結(jié)果：重視細胞毒藥物調(diào)配過程的每個環(huán)節(jié)，可減少藥物的毒副作用，保證藥物的療效。結(jié)論：選擇正確的細胞毒性藥物調(diào)配和使用方法，是保證病人用藥安全和自我防護的關(guān)鍵。

細胞毒性藥物，靜脈用藥調(diào)配中心，合理使用

危害性藥物是指能產(chǎn)生職業(yè)暴露危險或危害的藥物，即具有遺傳毒性、致畸性，或?qū)ι袚p害作用以及在低劑量下可產(chǎn)生嚴重的器官或其他方面毒性的藥物。用于治療腫瘤病人的危害藥物多為細胞毒藥物。目前經(jīng)臨床驗證的超過50多種的細胞毒藥物用于治療腫瘤，此類藥物在人體內(nèi)作用強大，刺激性強，在發(fā)揮治療作用的同時也影響了正常細胞的生長繁殖。在操作過程中若不注意規(guī)范操作和個人防護有可能進入體內(nèi)，依據(jù)其吸入量可引起肝臟損害、白細胞減少、自然流產(chǎn)率增高。在操作中頻繁接觸，雖然每次接觸藥物很少，但藥物在體內(nèi)有一定的蓄積作用，所以必須重視，要按規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進行操作。

目前資料表明，全世界惡性腫瘤病死率僅次于心腦血管類疾病[1]，腫瘤患者日益增多，細胞毒性藥物也被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。細胞毒性藥物在靜脈用藥過程中，藥物穩(wěn)定性受多種因素的影響，可能會導(dǎo)致藥物含量變化、療效降低或發(fā)生藥物不良反應(yīng)等，這要求臨床藥師及靜脈藥物調(diào)配中心(PIVAS)的藥師們要做好細胞毒藥物的藥學(xué)監(jiān)護，對細胞毒藥物的配伍穩(wěn)定性及使用安全性有全面的了解與認識。本院靜脈藥物調(diào)配中心建立于 2004年，每日調(diào)配輸液 3 500余袋，其中細胞毒藥物20多袋。為了保證細胞毒藥物調(diào)配方法的正確性和靜脈用藥的安全性，本文結(jié)合本院PIVAS病人醫(yī)囑審核，參照藥物說明書，對本院PIVAS所用的細胞毒藥物的溶解和稀釋用溶媒、溶媒量與藥物濃度、藥物穩(wěn)定性、給藥順序等進行匯總分析。

1 資料和方法

1.1 資料來源 本院靜脈用藥調(diào)配中心調(diào)配細胞毒性藥物。

1.2 分析方法 參照《靜脈藥物配置中心實用手冊》、《新編藥物學(xué)》(第17 版)、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》以及相關(guān)藥物說明書等文獻進行匯總、分類統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 溶媒選擇 本院靜脈用藥調(diào)配中心調(diào)配細胞毒藥物29種。溶媒選擇不當(dāng)會影響化療藥的穩(wěn)定性和酸堿度， 選擇適宜的溶媒，不但有利穩(wěn)定性，也降低化療藥毒副作用。故應(yīng)根據(jù)每種細胞毒藥物的藥學(xué)特性，正確地選擇適宜的溶媒。溶媒和稀釋劑的選擇情況見表1。

其中奧沙利鉑用5%葡萄糖注射液作稀釋劑，是因為不能用氯化鈉注射液溶解，奧沙利鉑對溶媒中含有離子(Cl-)敏感。順鉑用氯化鈉注射液溶解，因為順鉑在低氧或無氧的環(huán)境中不穩(wěn)定；細胞外液氯離子濃度偏低，將有一部分順鉑分子中的氯離子代謝發(fā)生在細胞外，形成順鉑二聚體復(fù)合物，增加腎小管的損傷。輸入高氯液體可使細胞外形成高氯環(huán)境，減少順鉑二聚體復(fù)合物形成，減輕腎小管損傷[2]。吉西他濱和依托泊苷在5%葡萄糖注射液中不穩(wěn)定，可形成微細沉淀[3]。 長春瑞濱為堿性藥物，不宜用5%葡萄糖注射液GS等偏酸性溶液稀釋，用堿性溶液稀釋易沉淀。絲裂霉素不與低pH值溶液配伍，在pH 7.0以下時，隨pH值下降其穩(wěn)定性也降低[4]。表柔比星用 5%葡萄糖注射液作溶媒會在短時間內(nèi)使藥效降低50%，建議使用氯化鈉注射液[5]。重組人血管內(nèi)皮抑制素勿與可能影響本品酸堿度的溶液混合使用 ，所以用氯化鈉注射液作溶媒。

表1 細胞毒藥物溶媒及稀釋溶劑選擇

2.2 溶媒量與藥物濃度 溶媒量過大，易導(dǎo)致某些藥物作用時間延長而增加藥物的毒性。例如吉西他濱，其溶媒劑量必須選擇氯化鈉注射液100 ml，并保證在30 min內(nèi)滴完，最大濃度為40 mg/ml。溶媒量過少，易導(dǎo)致藥物濃度過高，有的甚至可能會導(dǎo)致藥物溶解不充分。例如異環(huán)磷酰胺終濃度超過4%時，若不增加溶媒量直接給患者輸注，藥物濃度過高，會增加其刺激性，極易導(dǎo)致患者靜脈炎發(fā)生[6]。依托泊苷注射液稀釋后濃度不能超過0.25 mg/ml，否則可能會導(dǎo)致藥物晶體析出。細胞毒藥物與溶媒量和藥物濃度的要求見表2。

表2 細胞毒藥物與溶媒量和藥物濃度的要求

2.3 藥物的穩(wěn)定性 藥物的給藥時間受期望藥效發(fā)揮的時間、藥物起效時間、藥物相互作用以及調(diào)配后藥物穩(wěn)定性因素影響。見表3。

表3 細胞毒藥物輸液保存時間和滴注時間

2.4 細胞毒藥物的使用順序 細胞毒藥物聯(lián)合用藥常見，由于其特殊的危害性，藥師審方時要以細胞增殖動力學(xué)為理論依據(jù)，注意處理好輸液批次的順序，合理的用藥順序能產(chǎn)生協(xié)同作用，不合理的順序則會產(chǎn)生拮抗或增大副作用。細胞毒藥物不宜安排在第一批和最后一批輸注，以免引起患者血管和皮膚的傷害。止吐類藥應(yīng)在細胞毒藥物之前輸注，以免增加不良反應(yīng)。常用聯(lián)合用藥的給藥順序如下：異環(huán)磷酰胺-順鉑、甲氨蝶呤-亞葉酸鈣、亞葉酸鈣-氟尿嘧啶、給予甲氨蝶呤4～6 h后再予氟尿嘧啶、奧沙利鉑-氟尿嘧啶、長春新堿-甲氨蝶呤、長春新堿-環(huán)磷酰胺、給予吉西他濱90 min后再給予培美曲賽、依托泊苷-順鉑[7，8]，順鉑干擾多西他賽對癌細胞的捕獲和細胞凋亡，并影響多西他賽誘導(dǎo)的bcl-2磷酸化，多西他賽與順鉑具有高度給藥順序依賴性，先多西他賽后再順鉑[9]。

2.5 輸液裝置 某些細胞毒藥調(diào)配時對容器的選擇有特殊要求。如：紫杉醇不能使用聚氯乙烯(PVC)材料的輸液瓶和輸液管，紫杉醇制備過程中用到的乙醇和表面活性劑聚氧乙基蓖麻油，易使PVC輸液器中的增塑劑二-(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯溶解到藥物中，造成藥液渾濁而導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，須用玻璃容器或聚烯烴、聚丙烯類容器。輸注替尼泊苷注射液時應(yīng)采用聚乙烯材質(zhì)的輸液器。奧沙利鉑、奈達鉑在調(diào)配和輸注時應(yīng)避免接觸鋁制品，否則產(chǎn)生黑色沉淀和氣體，降低藥效[10]。

通過對本院29種細胞毒藥物調(diào)配過程中溶解和稀釋用溶媒、溶媒量與藥物濃度、藥物穩(wěn)定性、給藥順序等配置信息的歸納分析，提高了本院PIVAS藥師對細胞毒藥物的配伍穩(wěn)定性及使用安全性全面的了解與認識，保證了本院靜脈用細胞毒藥物使用的合理性和安全性。一直以來本院PIVAS藥師嚴格遵循相關(guān)規(guī)定，嚴格審核使用細胞毒藥物的患者醫(yī)囑，綜合考慮各方面配置信息，為臨床及病人提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，從而體現(xiàn)藥學(xué)服務(wù)的價值。

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2 王超，劉亞萍，李丹. 靜脈用藥調(diào)配中心對細胞毒類抗腫瘤藥物使用干預(yù)的效果分析[J].臨床合理用藥，2015，8(11)：24-25

3 陳碧艷．靜脈配置抗腫瘤藥物信息匯總分析[J]. 海峽藥學(xué) ，2015， 27(12):224-226

4 謝崢，郭苗苗，阮祥梅.靜脈藥物調(diào)配中心(PIVAs)細胞毒性藥物的質(zhì)量控制及安全防護[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2015，35(18)：1703-1705

5 柯秀芬，文娛．靜脈藥物調(diào)配中心細胞毒藥物不合理用藥分析[J].臨床合理用藥，2015，8(2C)：117-118

6 黃玉宇， 秦媛媛， 宋如珺，等．靜脈用藥調(diào)配中心抗腫瘤藥物的不合理應(yīng)用分析[J]. 中成藥，2013，35(8):1824-1825

7 張佐慧，劉晨. 靜脈用藥調(diào)配中心抗腫瘤藥物質(zhì)量管理[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，34(s)：200-201

8 胡瑞霞，鄭小蕾，康麗，等．配置化療藥物時護士的自我防護[J].現(xiàn)代護理，2008，5(2)：129-130

9 陶巧鳳，曾蘇.體外評價多西紫杉醇與順鉑給藥順序依賴性的相互作用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2002,19(4):253-256

10 廖華. 藥師對靜脈用藥調(diào)配中心抗腫瘤藥物的質(zhì)量管理[J]. 藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13(4)：313-314

2016-10-18

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