特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)分析

張紅軍 顧興 劉偉 謝永宏 金發(fā)光 任志超 曹春鋒

·論著·

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)分析

張紅軍 顧興 劉偉 謝永宏 金發(fā)光 任志超 曹春鋒

目的探討特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)患者癌胚抗原(CEA)、鐵蛋白(FRT)、糖類抗原125(CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和細(xì)胞角蛋19片段(CYFRA21-1)5種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物(TM)水平的變化特點(diǎn)。方法采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科經(jīng)治的IPF患者118例、肺癌患者194例和對照組82例健康體檢者的5種血清學(xué)TM水平。結(jié)果IPF患者CEA、CYFRA21-1、CA125和NSE血清水平均高于對照組，而CEA、NSE和CYFRA21-1分別低于腺癌、小細(xì)胞癌及鱗癌(P<0.05)。IPF組CEA陽性率高于鱗癌、小細(xì)胞癌和對照組，而低于腺癌；IPF組FRT陽性率高于鱗癌、腺癌及小細(xì)胞癌；IPF組NSE陽性率高于鱗癌和對照組，而低于小細(xì)胞癌；IPF組CA125陽性率明顯高于肺癌和對照組；IPF組CYFRA21-1陽性率明顯高于小細(xì)胞癌和對照組(P<0.05)。結(jié)論IPF患者5種血清學(xué)TM水平和/或陽性率明顯異常，值得臨床重視，可用于IPF病情嚴(yán)重程度的判定和診療方案的制定。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化； 腫瘤標(biāo)志物； 陽性率

近年來，腫瘤標(biāo)記物(tumor markers, TM)檢測已經(jīng)成為篩查惡性腫瘤的一項重要無創(chuàng)性指標(biāo)[1]，對肺癌等疾病的篩查、診斷、治療、病情監(jiān)測及預(yù)后判斷等方面都發(fā)揮著巨大的作用[2-3]，在臨床中受到越來越多的重視。實際上，很多良性疾病如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、臟器衰竭等均可出現(xiàn)TM檢測值的異常[1]。對TM檢查出現(xiàn)異常者，有何變化特點(diǎn)，有無臨床意義，是否需要進(jìn)一步檢查，檢查到何種程度，是臨床醫(yī)生常常感到困惑的問題。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，關(guān)于IPF患者TM的研究比較少。因此，本研究回顧性分析了IPF患者癌坯抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、鐵蛋白(ferritin, FRT)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)5種不同TM水平，旨在探討特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者腫瘤標(biāo)志物的變化特點(diǎn)。

對象與方法

一、一般資料

統(tǒng)計時間為 2012年1月至 2015年7月。入選標(biāo)準(zhǔn)：①IPF患者118例：通過臨床癥狀和胸部高分辨率CT檢查確診，并將合并肺癌的患者予以排除；②中晚期肺癌患194例：均經(jīng)電子支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢獲取標(biāo)本，通過病理組織學(xué)確診；③對照組82例：健康體檢者及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的非IPF和非腫瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ①心腦血管病者；②有精神異常病史者；③重度貧血或肝腎功能異常者；④大量酗酒者。三組研究對象在性別方面沒有明顯差異，但年齡方面存在差異，IPF組高于肺癌組和對照組(P<0.001)，見表1。

二、 研究方法

三組研究對象均于入院第2天清晨空腹，予5 ml注射器抽取靜脈血3 ml，采用德國羅氏公司的 ELECYS 2010 型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析測定儀，并使用其公司原裝配套試劑盒，檢測CEA、FRT、CA125、CYFRA21-1和NSE 5種血清學(xué)TM水平。

三、 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組研究對象不同TM的比較

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者與肺癌組、對照組相比較，IPF組和肺癌組CEA、NSE、CA125及CYFRA21-1均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在FRT方面沒有明顯差別(P=0.055)，見表2。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，IPF組CEA、NSE和CYFRA21-1分別低于腺癌、小細(xì)胞癌及鱗癌(P<0.001)，而在FRT方面沒有明顯差別。此外，在CA125的比較中，我們發(fā)現(xiàn)IPF組和腺癌組均高于鱗癌組和小細(xì)胞癌組(P=0.002)，見表3。

二、三組研究對象不同TM陽性率比較

將三組研究對象CEA、FRT、CA125、CYFRA21-1和NSE5種TM陽性率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，IPF組CEA陽性率高于鱗癌組、小細(xì)胞癌組和對照組，而低于腺癌組(P值均<0.05)；IPF組FRT陽性率高于鱗癌、腺癌及小細(xì)胞癌(P<0.05)；IPF組NSE陽性率高于鱗癌和對照組，而低于小細(xì)胞癌組(P<0.05)；IPF組CA125陽性率明顯高于肺癌組和對照組(P<0.05)；IPF組CYFRA21-1陽性率明顯高于小細(xì)胞癌組和對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4?？梢?，IPF組的5種TM陽性率與三種不同類型的肺癌相比，差異明顯。

討 論

許多研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清中存在CA125、CEA、CYFRA21-1及NSE等多種TM異常[4-10]。其中，有關(guān)CEA水平及陽性率異常的研究較多[11]，大約50%的IPF患者CEA增高[12]。我們也發(fā)現(xiàn)，IPF患者CEA水平及陽性率高于對照組和部分類型的肺癌患者，和文獻(xiàn)具有一致性。另外，IPF患者FRT的血清水平與對照組、 肺癌組相比，沒有明顯差別，但三者的陽性率存在異常，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有關(guān)IPF患者FRT和NSE的研究甚少，而針對血清CA125研究觀點(diǎn)并不統(tǒng)一, 目前普遍認(rèn)為血清CA125在肺癌的診斷中缺乏特異性，在某些炎性疾病中也會增高[13]，其和IPF的關(guān)系仍然不十分清楚[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125僅輕度增高，但其陽性率明顯異常，這和文獻(xiàn)報道一致，其臨床意義可能在于對早期肺癌的篩查上[15]。

表1 三組研究對象的年齡及性別比較

表2 三組研究對象不同TM的比較[M(P25-P50)]

表3 肺間質(zhì)纖維化與肺癌亞組比較[M(P25-P50)]

表4 三組研究對象各腫瘤標(biāo)志物與正常值比較[n(%)]

CYFRA21-1是癌細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的片段物質(zhì)，廣泛存在于腸、胰管及肺泡等部位上皮細(xì)胞中，在鱗癌中呈高表達(dá)，被認(rèn)為是肺鱗癌檢測的首選TM[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清CYFRA21-1水平高于對照組，而低于肺癌組，其陽性率也具有相似的特點(diǎn)。那么，血清CYFRA21-1水平和陽性率增高的IPF患者與肺鱗癌的發(fā)生是否有相關(guān)性，答案尚不清楚，相關(guān)文獻(xiàn)極少，需進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于IPF患者TM異常的具體機(jī)制尚不十分清楚。普遍認(rèn)為IPF的主要致病因素是上皮細(xì)胞持續(xù)損害、過度修復(fù)及凋亡持續(xù)存在。在此過程中，肺成纖維細(xì)胞的異常或惡性增生與惡性腫瘤細(xì)胞具有一定的相似性[4, 17-18]。IPF實質(zhì)上是一種增殖性肺部疾病，研究發(fā)現(xiàn)，確實在終末肺泡腔中存在鱗狀化生、上皮分層及不典型增生，這些區(qū)域的上皮細(xì)胞高表達(dá)CEA，而纖維化嚴(yán)重的區(qū)域并沒有CEA表達(dá)。日本一項研究也顯示，健康志愿者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CEA濃度明顯低于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者。且肺組織免疫組化發(fā)現(xiàn)，IPF患者CEA染色陽性在呼吸性細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生的區(qū)域尤其明顯[18]。在IPF患者中，還發(fā)現(xiàn)增殖的Ⅱ型肺泡細(xì)胞高度表達(dá)角蛋白19，成纖維灶中成纖維細(xì)胞高表達(dá)CA153，肺泡灌洗液中CYFRA21-1、NSE水平明顯增高[7]。這說明相關(guān)腫瘤標(biāo)志物可能產(chǎn)生于鱗狀化生、上皮分層及不典型增生的呼吸性細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞[6]，但產(chǎn)生的具體機(jī)制不明，有待進(jìn)一步研究。

本研究回顧性分析了IPF患者5種血清腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)，但由于樣本量少、沒有收集肺間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度及患者預(yù)后相關(guān)信息，存在缺陷，尚不能明確回答IPF患者TM異常的臨床意義、是否需要進(jìn)一步檢查以及檢查到何種程度等都是臨床醫(yī)生十分關(guān)切的問題，所有這些，也是我們今后研究的方向。

綜上所述，IPF患者CEA、CYFRA21-1血清水平及陽性率明顯增高，而FRT僅陽性率異常。臨床應(yīng)高度重視這些特點(diǎn)，進(jìn)一步研究其在IPF患者癌變風(fēng)險篩查中，以及在疾病嚴(yán)重程度判定中的價值，從而服務(wù)于臨床，讓患者獲益。

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(本文編輯：張大春)

張紅軍，顧興，劉偉，等. 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 621-624.

Clinical feature of abnormal tumor markers in patients with idiopathic pulmonary fibrosis

ZhangHongjun,GuXing,LiuWei,XieYonghong,JinFaguang,RenZhichao,CaoChunfeng.

DepartmentofRespiratoryDisease,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

JinFaguang,Email:jinfag@fmmu,edu.cn

Objective Levels of the carcino-embryonic antigen(CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125 (CA125), neuron-specific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) were studied in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(IPF), to explore their feature of different tumor markers(TM). Methods 118 cases of patients with IPF were recruited in Department of Respiratory Medicine Tang Du Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CYFRA21-1 were measured by Electro-Chemiluminescence Immunoassay (ECLI). Results Serum levels of CEA, CYFRA21-1, CA125 and NSE in patients with IPF were significantly higher than those in controls group, while serum levels of CEA, NSE and CYFRA21-1 in IPF group were significantly lower than those in adenocarcinoma, small cell carcinoma and squamous cell carcinoma, respectively (P<0.05). For the positive rate, CEA in IPF group was significantlyhigher than that in squamous cell carcinoma, small cell carcinoma and control group, while it wassignificantly lower than that in adenocarcinoma group; FRT in IPF group was significantly higher than that in squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and small cell carcinoma; NSE in IPFgroup was significantly higher than that in squamous cell carcinoma and control group, while itwas significantly lower than that in small cell carcinoma; CA125 in IPF group was significantly higher than that in lung cancer and control group; and CYFRA21-1 in IPF group was significantly higher than that in small cell carcinoma and control group (P<0.05). Conclusion Five kinds of significantly abnormal TM levels of patients with IPF are worthy of clinical attention and having further research value.

Idiopathic pulmonary fibrosis; Tumor markers; Positive rate

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.009

國家自然科學(xué)基金資助項目(81071933) 校軍事醫(yī)學(xué)提升計劃面上項目資助(2014TSB-0403)

710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科

金發(fā)光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

R563

A

2015-10-08)