常規(guī)生化指標(biāo)在結(jié)核性和癌性胸腔積液鑒別診斷中的臨床價(jià)值

張明武 張明周 王關(guān)嵩

·論著·

常規(guī)生化指標(biāo)在結(jié)核性和癌性胸腔積液鑒別診斷中的臨床價(jià)值

張明武1張明周2王關(guān)嵩2

目的探討常規(guī)生化指標(biāo)在結(jié)核性和癌性胸腔積液鑒別診斷中的價(jià)值及閾值設(shè)定。方法選擇2014年7月至2015年12月第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科初診為胸腔積液的患者66例，依據(jù)病檢結(jié)果分為結(jié)核性胸腔積液組(n=30)和癌性胸腔積液組(n=36)，采用病例對(duì)照的研究方法進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果結(jié)核性胸腔積液組結(jié)核組血沉(ESR)、胸腔積液總蛋白(TP)、血清腺苷脫氨酶(SADA)、胸水腺苷脫氨酶(PADA)均高于癌性胸腔積液組。ROC曲線下面積依次為(AUC 0.97)、總蛋白(AUC 0.74)、ESR(AUC 0.71)、SADA(AUC 0.68)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將PADA與SADA比值(PADA/SADA)、血沉與胸水總蛋白合并后計(jì)算顯示：結(jié)核性胸水患者PADA/SADA比值升高，AUC值0.97，其他指標(biāo)與胸水腺苷脫氨酶(PADA)ROC曲線分析結(jié)果相似。ESR與TP合并后AUC提升至0.79，其他指標(biāo)如靈敏度及特異度有不同程度升高。結(jié)論P(yáng)ADA有較好的特異性和敏感性，在結(jié)核性和癌性胸腔積液的鑒別診斷中有重要的參考價(jià)值；ESR、TP、SADA等常規(guī)生化指標(biāo)特異性和敏感性較差，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)亦有一定診斷參考意義。

結(jié)核性胸腔積液; 癌性胸腔積液; 鑒別診斷

結(jié)核性胸膜炎是重要的肺外結(jié)核疾病，其致病機(jī)制目前認(rèn)為由近胸膜的原發(fā)病灶直接感染、經(jīng)淋巴道或血行播散至胸膜所致。由于病理標(biāo)本獲取困難，與腫瘤性胸腔積液的鑒別存在難度，多數(shù)情況下通過(guò)血液及胸腔積液生化指標(biāo)及腫瘤標(biāo)記物測(cè)定作出臨床診斷。以腺苷酸脫氨酶(ADA)檢測(cè)為例，既往國(guó)內(nèi)外均有研究證實(shí)其對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷有肯定的臨床意義，但也存在各地區(qū)在測(cè)定方法、單位及閾值(cut-off)的設(shè)定等均存有差異，給臨床應(yīng)用帶來(lái)混亂，難以避免漏診、誤診[1-6]。隨著電視胸腔鏡的普及，胸膜疾病能通過(guò)鏡下直視活檢明確，其靈敏度、特異度及安全性等指標(biāo)均優(yōu)于經(jīng)胸壁盲活檢(closed blind pleural biopsy, CBPB)，在此基礎(chǔ)上對(duì)常規(guī)生化指標(biāo)的鑒別診斷價(jià)值重新評(píng)估及規(guī)范成為現(xiàn)實(shí)[7]。本研究對(duì)我院經(jīng)胸腔鏡病理活檢確診腫瘤及結(jié)核性胸腔積液的病例進(jìn)行回顧性分析，探討和評(píng)估血液及胸腔積液生化指標(biāo)在良惡性胸腔積液鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

選擇第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科2014年7月至2015年12月收治的初始診斷為“胸腔積液”的患者。排除心力衰竭、低蛋白血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尿毒癥等全身性病因?qū)е滦厍环e液外，共有66例患者納入研究。所有病例均在胸腔鏡下直視活檢，并經(jīng)病理確診。依據(jù)病檢結(jié)果分為結(jié)核性胸腔積液組、癌性胸腔積液組。

二、研究方法

收集患者臨床資料包括：一般資料、血液及胸腔積液的生化指標(biāo)、胸腔鏡病理活檢結(jié)果等，并進(jìn)行回顧性分析；其中血液生化指標(biāo)包括：C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)金標(biāo)法、血沉(blood sedimentation, ESR)魏氏法、血清腺苷脫氨酶(serum adenylate deaminase, SADA)酶顯色法；胸腔積液生化指標(biāo)包括：總蛋白(total protein, TP)雙縮脲法、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)丙酮酸法、腺苷脫氨酶(pleural effusion adenylate deaminase, PADA)。上述生化檢驗(yàn)均由新橋醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 19.0軟件進(jìn)行錄入和處理，其中非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和上下四分位數(shù)即：Md (P25，P75)表示，多組比較用多獨(dú)立樣本Kruskal-Walis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)；對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析。

結(jié) 果

一、人口學(xué)資料

納入研究病例66例中結(jié)核性胸腔積液組患者30例，均經(jīng)病理活檢或組織活檢結(jié)核桿菌DNA檢測(cè)證實(shí)為結(jié)核感染；癌性胸腔積液組36例，經(jīng)胸腔鏡活檢病理學(xué)證實(shí)：肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移30例，淋巴瘤胸膜浸犯1例、卵巢腺癌轉(zhuǎn)移1例、肉瘤轉(zhuǎn)移1例、小細(xì)胞肺癌3例；合并癥、基礎(chǔ)疾病等，見表1。

表1 人口學(xué)資料(n)

注：COPD：慢性阻塞性肺疾病

二、臨床資料

初步分析顯示各組指標(biāo)呈非正態(tài)分布，因此采用Md (P25，P75)表示，多組比較結(jié)果顯示結(jié)核組ESR、SADA、PADA、胸腔積液TP幾項(xiàng)指標(biāo)高于癌性胸水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、吸煙指數(shù)、CRP、胸腔積液LDH及性別構(gòu)成組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、ROC曲線分析

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的計(jì)量資料進(jìn)行ROC曲線分析并計(jì)算出最佳臨界值(Cut-off)，見圖1，結(jié)果顯示依據(jù)曲線下面積依次為胸水PADA(AUC 0.97)、總蛋白(AUC 0.74)、血沉(AUC 0.71)、血清SADA(AUC 0.68)，并且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但除胸水PADA較高外，其余三種AUC值均在0.7左右，因此將胸水PADA與血清SADA比值(PADA/SADA)、血沉與胸水總蛋白合并后計(jì)算，結(jié)果顯示：PADA/SADA比值升高，其AUC為0.97，其他指標(biāo)與胸水PADA ROC曲線分析結(jié)果接近。ESR與TP合并后AUC提升至0.79，其他指標(biāo)如靈敏度及特異度有不同程度升高，見表3、圖2。

圖1 PADA、ESR、TP、SADA ROC曲線

圖2 指標(biāo)合并后ROC曲線

討 論

電視胸腔鏡檢查的應(yīng)用使醫(yī)生能通過(guò)直視獲取活檢組織(金標(biāo)準(zhǔn))，從而明確胸膜病變的診斷。但因費(fèi)用昂貴，對(duì)醫(yī)療設(shè)備要求高等原因在基層醫(yī)院難以普及。鑒于部分胸腔積液患者有胸膜腔粘連或因全身情況差而不能耐受麻醉或手術(shù)等禁忌， 并非所有胸腔積液患者適合胸腔鏡檢查，因此常用的生化指標(biāo)即使在腔鏡普遍開展的今天仍有重要的臨床診斷價(jià)值。

表2 結(jié)核性和癌性胸水患者的臨床資料

注：CRP: C反應(yīng)蛋白；ADA：腺苷脫氨酶；LDH：乳酸脫氫酶

表3 結(jié)核預(yù)估分組ROC曲線分析

注： AUC：受試者工作特征曲線下面積；ESR:血沉；PADA：腺苷脫氨酶；TP:總蛋白;SADA:血清腺苷脫氨酶

腺苷脫氨酶(PADA)在人體的淋巴組織特別是T淋巴細(xì)胞內(nèi)含量最高。結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液ADA升高的機(jī)制可能因?yàn)樵诮Y(jié)核感染時(shí)參與了機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答和淋巴細(xì)胞增殖、分化的過(guò)程。以往的大量研究已證實(shí)，胸腔積液ADA在胸腔結(jié)核診斷中有一定的價(jià)值[8]。各地區(qū)由于測(cè)定方法及地域差異，其臨界值仍有不同劃分。國(guó)內(nèi)普遍認(rèn)為“結(jié)核性胸膜炎ADA值高于45 U/L表明其敏感度較高”[9]。本研究顯示胸水ADA臨界值為23 U/L時(shí)其靈敏度和特異度分別為100%、92.9%，與羅虎等[10]類似研究結(jié)果相近。需值得注意的是，本研究?jī)H限于結(jié)核性與癌性胸腔積液比較，未納入其他感染性或炎性疾病，例如膿胸、肺炎旁積液等，因此上述結(jié)果仍值得商榷，尚需更大規(guī)模、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)支撐。

以往研究證實(shí)血清中ADA與淋巴細(xì)胞數(shù)量無(wú)關(guān)，而與淋巴細(xì)胞激活與分化有關(guān)[11]。本研究也證實(shí)血清ADA在結(jié)核性胸膜炎患者中亦有升高，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在其后的相關(guān)性分析亦顯示：血清ADA與胸腔積液ADA相關(guān)系數(shù)值為0.485、P<0.01，但系數(shù)低于0.5，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)結(jié)果也證實(shí)隨著PADA/SADA升高結(jié)核性胸膜炎可能性增加，分析認(rèn)為兩組指標(biāo)在結(jié)核患者中可能有同步升高，但在胸腔內(nèi)病變淋巴細(xì)胞明顯增多，激活后ADA在胸腔積液中含量升高幅度更大，導(dǎo)致PADA/SADA升高。

國(guó)外研究認(rèn)為，與惡性胸腔積液相比，總蛋白含量越高越有可能為結(jié)核性胸腔積液[12]。研究證實(shí)在所有的滲出性胸腔積液中也存在這種趨勢(shì)，本研究ROC曲線分析結(jié)果提示其有一定的結(jié)核性胸膜炎診斷價(jià)值。與此類似的還有血沉，作為臨床診斷和監(jiān)測(cè)結(jié)核活動(dòng)的傳統(tǒng)重要指標(biāo)之一，應(yīng)用十分普遍，但本研究結(jié)果顯示兩者單獨(dú)評(píng)估時(shí)靈敏度及特異度均低，但將上述指標(biāo)兩兩聯(lián)合后分析可見靈敏度及特異度均有顯著提升，因此推薦多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合分析更有臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，胸腔積液中ADA有較好的特異性和敏感性，在結(jié)核性和癌性胸腔積液的鑒別診斷中有重要的參考價(jià)值；血沉、胸腔積液總蛋白、血清ADA等常規(guī)生化指標(biāo)特雖然特異性和敏感性較差，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)亦有一定診斷參考意義。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA等指標(biāo)與現(xiàn)通行的參考標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異，不排除與地域、試劑、度量單位等原因相關(guān)。本研究樣本量較小，PADA的診斷價(jià)值尚需多中心、大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

1 Ogata Y, Aoe K, Hiraki A, et al. Is adenosine deaminase in pleural fluid a useful marker for differentiating tuberculosis from lung cancer or mesothelioma in Japan, a country with intermediate incidence of tuberculosis?[J]. Acta Med Okayama, 2011, 65(4): 259-263.

2 Daniil ZD, Zintzaras E, Kiropoulos T, et al. Discrimination of exudative pleural effusions based on multiple biological parameters[J]. Eur Respir J, 2007, 30(5): 957-964.

3 Shen Y, Yang T, Jia L, et al. A potential role for D-dimer in the diagnosis of tuberculous pleural effusion[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(2): 201-205.

4 Chung JH, Kim YS, Kim SI, et al. The diagnostic value of the adenosine deaminase activity in the pleural fluid of renal transplant patients with tuberculous pleural effusion[J]. Yonsei Med J, 2004, 45(4): 661-664.

5 Liang QL, Shi HZ, Wang K, et al. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy: a meta-analysis[J]. Respir Med, 2008, 102(5): 744-754.

6 Greco S, Girardi E, Masciangelo R, et al. Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a meta-analysis[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(8): 777-786.

7 Sakuraba M, Masuda K,Hebisawa A, et al. Thoracoscopic pleural biopsy for tuberculous pleurisy under local anesthesia[J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2006, 12(4): 245-248.

8 Jiménez Castro D, Díaz Nuevo G, Pérez-Rodríguez E, et al. Diagnostic value of adenosine deaminase in nontuberculous lymphocytic pleural effusions[J]. Eur Respir, 2003, 21(2): 220-224.

9 葛均波, 徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M]. 北京，人民衛(wèi)生出版社，第八版, 2013: 118-119.

10 羅虎, 宮亮, 周向東. 胸腔積液ADA值在結(jié)核性胸膜炎中的診斷價(jià)值及臨界值探討[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2012, 41(35): 3718-3722.

11 Lamsal M, Gautam N, Bhatta N, et al. Diagnostic utility of adenosine deaminase(ADA)activity in pleural fluid and serum of tuberculous and non-tuberculous respiratory disease patients[J]. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2007, 38(2): 363-369.

12 Liam CK, Lim KH, Wong CM, et al. Differences in pleural fluid characteristics, white cell count and biochemistry of tuberculous and malignant pleural effusions[J]. Med J Malaysia, 2000, 55(1): 21-28.

(本文編輯：張大春)

張明武，張明周，王關(guān)嵩. 常規(guī)生化指標(biāo)在結(jié)核性和癌性胸腔積液鑒別診斷中的臨床價(jià)值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 613-616.

Clinical values of routine biochemical factors in the differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusion

ZhangMingwu1,ZhangMingzhou2.

1DepartmentofRespiratory,KaixianChineseMedicalScienceHospital,Chongqing405400,China;2DepartmentofRespiratory,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

ZhangMingzhou,Email:mingzhou06@163.com

Objective To explore the value of routine biochemical factors in the differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusion. Methods It was selected that the first diagnosis of pleural effusion patients in Department of Respiratory, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University from July 2014 to December 2015. According to the etiology, patients with pleural effusion were divided into tuberculous pleural effusion and carcinoma pleural effusion group. All cases were screened to analyze retrospectively by a case-control study method. Results Tuberculosis group had higer erythrocyte sedimentation rate (ESR), thoracic fluid total protein (TP), serum adenosine deaminase (SADA), thoracic fluid adenosine deaminase (PADA) than malignant pleural effusion group. Then the above factors were analyzed and calculated cut-offs by using ROC(receiver operating characteristic curve), and the area under the curve as follow: ADA (AUC 0.97), total protein (AUC 0.74), ESR (AUC 0.71), serum ADA (AUC 0.68). It was merger calculated that pleural effusion ADA and serum ADA ratio (PADA/SADA), ESR and total protein showed that: PADA/SADA increased in tuberculosis group and AUC is 0.97. Merger calculation of ESR and TP showed that AUC increased to 0.79, and sensitivity and specificity increased simultaneously. Conclusion ADA in pleural fluid in the study has best specificity，sensitivity and important reference value in differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusions. Although ESR, TP, serum ADA have poor specificity and sensitivity, it also shows good specificity and sensitivity when them were merger calculated.

Tuberculous pleural effusion; Malignant pleural effusion; Differential diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.007

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81670047) 衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)(201402024)

405400 重慶開縣中醫(yī)院肺病科1400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

張明周，Email: mingzhou06@163.com

R734.2，R563

A

2016-07-27)