心臟交感神經功能檢測方法的評價

宋麒麟綜述，蔣桔泉審校

心臟交感神經功能檢測方法的評價

宋麒麟綜述，蔣桔泉審校

心臟神經系統(tǒng)對心臟電、生理活動具有重要的調節(jié)作用，心臟神經系統(tǒng)功能異常與心律失常、心肌梗死等心血管疾病密切相關。心臟交感神經是心臟自主神經系統(tǒng)的重要組成部分，交感神經功能測定對于研究心血管病發(fā)病機制、指導相關心臟疾病治療具有重要意義。本文從心率變異性、心臟交感神經成像、免疫組織化學神經纖維染色、心臟局部血漿去甲腎上腺素含量測定、QT間期及復極離散度等方面介紹目前心臟交感神經功能評價的常用方法。

綜述；交感神經系統(tǒng)；心臟功能試驗

越來越多的研究發(fā)現，許多心臟疾病伴有心臟自主神經功能的改變，心臟神經功能也影響著高血壓、心力衰竭、心肌缺血、心律失常等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后[1,2]。因此進行心臟神經功能檢測，對早期評估、診斷相關心血管疾病都有非常重要的意義。心臟是神經分布較為密集的器官，受交感和副交感雙重神經支配，兩者既相互拮抗又相互協調，共同調節(jié)維持心臟正常功能狀態(tài)。交感神經過度激活可以觸發(fā)惡性心律失常，而副交感神經調控會產生一種保護作用，相對而言，交感神經的功能狀態(tài)對于心臟功能影響更為顯著[3]。心臟交感神經的功能，一定程度上可以反映出心臟的生理功能狀態(tài)，因而交感神經功能評價對于臨床應用具有重要的參考價值。本文對目前常用的心臟交感神經功能評價方法進行綜述。

1 心臟交感神經的分布及其生理功能

心臟由豐富的自主神經支配，包括交感神經和副交感神經，心臟交感神經在心內和心外均有分布。心外的交感神經包括節(jié)前纖維、頸上神經節(jié)、頸中神經節(jié)、星狀神經節(jié)和胸神經節(jié)等神經元及其發(fā)出支配心臟的節(jié)后纖維。心內交感神經是指心外脂肪墊和心壁內的神經節(jié)叢及相關神經末梢。心內交感神經沿著出入心臟的大血管根部走行至神經節(jié)叢，經過心房，跨過房室溝后由基底到心尖方向分布在心室肌表面心外膜層，隨后伴行冠狀動脈穿過心室壁并支配心內膜。其中右側交感神經主要支配心臟右側和心室前壁，尤以右心房特別是竇房結為主,左側交感神經主要支配心臟左側和心室后壁。交感神經從心房到心室、從心底到心尖密度呈梯度改變，心房的交感神經支配最密集，心室也有一定的交感神經支配[3-5]。

心臟交感神經可通過釋放神經遞質作用于心肌細胞，改變心肌細胞膜離子通道的通透性發(fā)揮正性肌力、正性頻率及正性傳導的作用[3]。心臟交感神經分布不均勻，其支配功能也不對稱[6]，刺激左側星狀神經節(jié)或切除右側星狀神經節(jié)，使心肌收縮增強、血壓升高、QT間期延長、T波振幅增加，室性心律失常的閾值降低；刺激右側星狀神經節(jié)或切除左側

星狀神經節(jié)，可以發(fā)揮其增加竇性心率的作用，T波反向振幅增大，但無明顯QT間期變化，使得室性心律失常的閾值降低。心臟的交感神經支配也并非完全不對稱,Brandys等[7]研究發(fā)現，刺激右側交感神經,79%的實驗犬同時出現心室收縮加強、心率加快；刺激左側交感神經，62%的實驗犬表現為心室收縮加強,但無心率加快現象發(fā)生。而在房室結傳導阻滯后,刺激兩側交感神經都能夠誘導室性心動過速（室速）、心室顫動的發(fā)生[8]。

2 心臟交感神經功能的檢測方法

2.1 心率變異性

心率變異性（HRV）是指心臟正常搏動過程中連續(xù)R-R間期之間的微小差異。交感神經興奮增加心率、降低心率變異性，副交感神經興奮降低心率、增加心率變異性，因此HRV能夠評價竇房結水平的自主神經調控功能，從而反映心臟自主神經整體平衡狀態(tài)[9]。HRV分析包括時域分析、頻域分析和非線性分析。目前常用的是時域分析和頻域分析。時域分析是用統(tǒng)計學及幾何學方法對竇性心律R-R間期的變異性進行測定分析。其常用指標中均值標準差（SDANN）、均值標準差指數（SDNNI）能夠反映交感神經張力大小，值越小，表明交感神經的張力越大，總體標準差（SDNN）則反映交感神經和副交感神經之間的平衡性；頻域分析法是對由竇性心律的R-R間期時間序列信號所形成的頻譜曲線進行分析。其中低頻功率（LF）主要反映交感神經張力，其值升高說明交感神經活性增強，也有認為是交感神經和副交感神經的共同作用，但交感神經起主導作用；低頻高頻功率比值（LF/HF）主要反映交感神經和副交感神經的平衡狀態(tài)，極低頻功率（VLF）的意義尚不清楚。

時域分析法能夠顯示交感、副交感神經總體平衡情況，但不能區(qū)分兩者張力的大??；頻域分析法將心率變異信號作為隨機信號處理而忽略了時間上的關聯性。同時，心率變異性在臨床上不易獲得平穩(wěn)檢測數據，因而在評估心臟神經功能方面仍有不足[10]。但是，HRV作為目前臨床上最常用、相對簡便的心臟自主神經功能的檢測方法，在評估心臟神經功能及輔助心血管疾病的診斷治療中仍具有一定的實用價值[11]。

2.2 心臟交感神經成像

心臟交感神經末梢釋放去甲腎上腺素、神經肽Y、三磷酸腺苷等神經遞質。作為神經遞質的類似物，123I-間碘芐胍（123I-MIBG）和11C標記間羥基麻黃素（11C-HED）等在神經內的代謝過程等同于去甲腎上腺素，因而可用單光子發(fā)射計算機斷層成像術（SPECT） 在體內進行放射性示蹤劑掃描，使心臟交感神經的分布情況得以顯示，進而定量評估心臟交感神經的功能狀態(tài)。

Ieda等[12]運用心臟交感神經成像技術發(fā)現造模6個月后糖尿病組大鼠左心室近心底部和近心尖部11C-HED的滯留量較非糖尿病組大鼠分別下降9%和33%，表明糖尿病可對心臟交感神經產生損傷。Wong等[13]通過11C-HED檢測心臟神經密度和完整性，發(fā)現特發(fā)性帕金森患者心臟存在廣泛的失神經支配，并且在近心尖部左心室壁最嚴重；國內學者采用123I-MIBG心肌顯像方法評估帕金森病、多系統(tǒng)萎縮及特發(fā)性震顫患者的心臟交感神經功能，結果顯示帕金森病、多系統(tǒng)萎縮患者均可發(fā)生心臟交感神經功能損害，且帕金森病患者交感神經功能損害更顯著，而特發(fā)性震顫患者心臟交感神經功能無明顯改變[14]。國外學者在一項前瞻性研究中通過123I-MIBG成像發(fā)現與不伴心力衰竭的糖尿病患者相比，伴有心力衰竭的糖尿病患者具有更高心臟交感神經支配功能惡化風險，并且心臟/縱膈比值（心肌每個像素的平均計數除以縱隔每個像素的平均計數）是糖尿病患者心血管事件的獨立危險因素[15]。

此外，國外相關學者利用雙光子激發(fā)熒光顯微鏡，結合計算機輔助三維跟蹤算法，對表達增強型綠色熒光蛋白腎上腺素能神經元的成年轉基因小鼠的離體心臟交感神經系統(tǒng)進行成像，從而研究心臟交感神經的分布及功能[16]。

交感神經分布成像具有變異性，非心肌疾病及相關心血管活性藥物可能影響心肌對放射物的攝取和清除，目前缺少明確的實驗室診斷標準；此外交感神經成像費用較高，這也可能限制臨床推廣。轉基因熒光蛋白三維成像技術目前僅可用于動物實驗，不能直接應用于臨床檢測。心臟交感神經成像技術直觀、準確，能較好的反映心臟交感神經系統(tǒng)的分布狀態(tài)，目前已應用于動物實驗及相關研究，隨著技術的發(fā)展，交感神經成像技術將在臨床上發(fā)揮更大作用。

2.3 免疫組織化學神經纖維染色法

酪氨酸羥化酶（TH）分布在腎上腺素能神經軸突的胞質中,它是去甲腎上腺素合成的限速酶，參與去甲腎上腺素代謝的全部限速環(huán)節(jié)，且具有高度的特異性，其陽性表達可代表交感神經在心臟中的分布，因此可以利用免疫組織化學染色技術的方法，用特異標記的抗體染色TH，評估心臟交感神經分布情況[17]。

吳曉羽等[18]通過染色特發(fā)性流出道室速動物模型的左右心室流出道心肌組織交感神經,結果顯示實驗組左、右流出道心室肌組織交感神經分布比對照組密度明顯增高，且交感神經纖維成束狀或聚集成網叢狀分布,主要集中于血管旁以及心肌束間的結締組織中，以右心室流出道最明顯,并從組織學上證實了交感神經功能異常與室速有關。Xuan等[19]通過免疫組織化學神經纖維染色測定大鼠心肌TH陽性神經纖維的分布及數量，結果表明糖尿病可引起心臟失神經支配，且存在交感神經過度支配現象，這可能與糖尿病大鼠室性心律失常的誘導增加有關。薛梅[20]通過檢測心肌TH陽性神經纖維分布及密度、實時定量逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測心肌中TH信使核糖核酸（mRNA）評估大鼠的交感神經功能狀態(tài)。結果顯示糖尿病組大鼠心臟左心室心底端、心尖端TH陽性神經纖維的密度和相應的TH mRNA水平均分別比對照組顯著降低（P＜0.01)，且在糖尿病組大鼠心臟左心室心底端和心尖端TH陽性神經纖維的密度與相應的TH mRNA之間存在顯著差異性（P＜0.01)。

免疫組織化學神經纖維染色方法可以直觀、準確測定交感神經分布狀態(tài)，但是目前只能運用于動物實驗、臨床標本及臨床死亡患者，不能運用于普通臨床患者，因此在臨床應用方面仍具有一定的局限性[21]。

2.4 心臟局部血漿去甲腎上腺素含量測定

去甲腎上腺素由突出末梢釋放后，除與突觸后膜受體結合、被突觸前膜重新攝取外，還有一部分自突觸間隙溢出進入血液，并在肝、腎等處滅活。由于去甲腎上腺素在血液中滅活速率相對恒定，其濃度在血液中呈動態(tài)平衡，其在血液中的濃度變化主要依賴于交感神經釋放的速度，即隨交感神經系統(tǒng)活性增強而上升，活性減弱而下降。因此可根據心臟局部組織血漿去甲腎上腺素的濃度變化間接判斷心臟交感神經的活性[1]。

Brunner-La Rocca等[22]通過研究檢測116例充血性心力衰竭患者的去甲腎上腺素溢出率，發(fā)現高水平的去甲腎上腺素，尤其是伴有去甲腎上腺素溢出率增高，即心臟交感神經活性增高，是猝死的危險因素，特別是在心臟交感神經完整支配的情況下。同時去甲腎上腺素水平降低是心力衰竭惡化致死的預測因素，心肌疾病和心功能惡化與心臟中的交感神經功能減弱密切相關，特別是心臟去甲腎上腺素溢出率增高表明交感神經功能缺陷相關疾病的病情進展。Fukumoto等[23]運用離體技術對大鼠離體心臟進行再灌注處理,缺血前分別進行不同劑量的坎地沙坦（選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑）或阿曲生坦（即ABT-627，選擇性內皮素A型受體拮抗劑）灌注。通過高效液相色譜法測定心臟流出液中去甲腎上腺素的濃度，評估心臟交感神經活性的變化情況。結果表明血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑和內皮素A型受體拮抗劑具有抑制去甲腎上腺素釋放的能力，但血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑不能長期抑制去甲腎上腺素的釋放。因此內皮素A型受體拮抗劑可能比血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑在缺血性心臟病的臨床治療獲益更大。

去甲腎上腺素的溢出率檢測法對相關技術要求較高，且無統(tǒng)一標準，注射體內的氚標記的去甲腎上腺素可能抑制自身交感神經的活性，并且容易受生理狀態(tài)等多種因素影響；去甲腎上腺素高效液相色譜測定法，操作相對簡便，結果直觀，但乙酰膽堿可能通過突觸前受體影響去甲腎上腺素的釋放，并且也容易受到情緒等生理因素的影響，只能粗略反映交感神經的活性，因而在臨床運用時，仍需用另外的輔助檢測方法進行驗證[24]。

2.5 QT間期及復極離散度

QT間期是指從Q波起點到T波終點的時程，復極離散度（QTd）為同步記錄的12導聯體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值。研究表明心臟交感神經控制離子通道的功能及表達，其中去甲腎上腺素可以激活心內信號傳導的離子電流通道，包括鈉內向電流、延遲整流鉀電流（IKs）、氯離子電流和起搏電流等，其整體效應是心室動作電位時程（APD）及有效不應期縮短[25]。

Liu等[26]發(fā)現心臟交感神經過度增生的動物模型中L型鈣離子通道密度增加，動作電位延長，QT間期延長，復極離散度增加。Baumert等[27]發(fā)現高血壓患者心臟去甲腎上腺素溢出和QT變異性之間存在相關性，QT間期變異性因此可能部分反映心臟交感神經激活?；€水平時，APD在心外膜最短，心肌內最長，正常心室交感激動過程中，心肌細胞APD的速度快于心外膜及心內膜細胞，使跨壁復極離散度（TDR）減小。研究顯示刺激交感神經，可使IKs通道激活更快，激活數量更多，進而增加IKs電流幅度，激活和啟動復極儲備功能，導致TDR增大[28]。Jiang等[29]通過建立心肌梗死兔及假手術組兔模型，術后8周在心肌梗死組梗死灶周圍區(qū)及假手術組的對應區(qū)域檢查基線水平和交感神經刺激下的跨壁復極離散度，用抗生長相關蛋白43（GAP43）和抗TH抗體免疫組化染色法測定交感神經分布，結果顯示在基線水平和交感神經刺激下，心肌梗死組梗死周圍區(qū)顯著大于假手術組對應區(qū)域的TDR；在心肌梗死組，GAP43和TH陽性染色神經纖維密度與TDR及校正TDR顯著正相關（P＜0.05），從而表明交感神經刺激可以增加心肌缺血狀態(tài)下跨壁心室復極離散度。周惠云等[30]在研究心肌梗死兔模型中發(fā)現，心肌梗死后心臟交感神經組QTd明顯高于去心臟交感神經組，表明心臟交感神經功能改變對QTd變化有直接的重要影響。

QT間期及復極離散度體表檢測操作簡單，但信號采集過程中易受干擾，只能間接反應交感神經的相關活性，同神經遞質檢測一樣，仍需用其他輔助檢測方法進行驗證?？绫谛氖覐蜆O離散度屬于有創(chuàng)性操作，目前只運用于動物實驗。

此外，還有顯微神經照相術測量骨骼肌交感神經分布、交感神經皮膚反應測定、血壓變異性、動脈壓力反射敏感性和心率震蕩、Ewing’s試驗等評估交感神經的方法。但是交感神經皮膚反應測定、血壓變異性、動脈壓力反射敏感性主要反映全身的交感神經功能狀態(tài)，并非單一反映心臟交感活性；心率震蕩、Ewing’s試驗主要評價自主神經調節(jié)心臟功能的整體作用，但在一定程度上仍可以作為心臟交感神經功能評價的輔助測量方法。國外相關研究人員通過將神經束電極植入成年美利奴母羊心胸交感神經束，直接測定心臟交感神經沖動產生的頻率和振幅來測定評價其功能狀態(tài)[31]，但其作為有創(chuàng)性方法，不適宜于臨床常規(guī)應用。

綜上所述，心臟交感神經功能的評價方法眾多，目前主要有心率變異性、交感神經成像、免疫組織化學神經纖維染色、局部血漿去甲腎上腺素含量測定、QT間期及相關離散度檢測等方法，但都有相對的局限性。隨著相關分析技術和測量方法的改善和發(fā)展，以及對心臟交感神經功能認識的深入，心臟交感神經檢測將成為臨床的重要檢測指標，在高血壓、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心臟病等相關疾病的診療干預、評估預后等眾多環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。

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2016-10-31）

（編輯：曹洪紅）

.430070 湖北省武漢市，中國人民解放軍武漢總醫(yī)院 心血管內科

宋麒麟 碩士研究生 主要從事心血管疾病臨床研究 Email:604857106@qq.com 通訊作者：蔣桔泉 Email:2258290767@qq.com

R541

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1000-3614（2017）08-0823-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 08.023