中藥單體成分抗心肌纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

孫佳歡 于 琨 劉 玉 李愛英

(河北中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗教研室，河北 石家莊 050200)

·綜述

中藥單體成分抗心肌纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

孫佳歡 于 琨1，2劉 玉1，2李愛英1，2

(河北中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗教研室，河北 石家莊 050200)

中藥；單體成分；藥效物質(zhì)基礎(chǔ)；心血管疾病；心肌纖維化；黃酮類化合物；三萜類化合物

心肌纖維化(MF)〔1〕存在于多種心血管疾病中，可導(dǎo)致心臟正常收縮和舒張的功能受到影響，進而引發(fā)心律失常、心力衰竭及心臟猝死等。近年來研究〔2〕發(fā)現(xiàn)MF是高血壓、心肌梗死、病毒性心肌炎、動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病、心力衰竭等多種心血管疾病發(fā)展到一定階段后共同的病理產(chǎn)物。其作用機制復(fù)雜多樣，目前尚未明確，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎性因子、生長因子、冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮衍生因子分泌失衡等密切相關(guān)。近年來研究中醫(yī)藥對MF的文獻較多，并呈增加趨勢，其中研究中藥復(fù)方、單味藥對MF作用的居多。研究類別較多的有補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、化痰止咳藥〔3〕。中藥成分的復(fù)雜性，是中藥抵抗MF的物質(zhì)基礎(chǔ)，但卻對研究具體成分增加了難度，所以研究中藥有效成分的文章相比于單味藥和復(fù)方制劑相對較少。本文對中藥各成分抗MF進行綜述。

1 黃酮類

1.1葛根素 具有抗脂質(zhì)過氧化及清除氧自由基的作用，可以顯著改善MF〔4,5〕，其潛在的作用機制可能與降低心肌組織中轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1 mRNA表達，增加過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)α/γ mRNA的表達，同時減少心肌組織中TGF-β1、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、核因子(NF)-κB蛋白質(zhì)的表達〔6,7〕，影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9 的表達〔8〕，誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路的活化有關(guān)〔9〕，從而減輕MF。

1.2槲皮素 具有抗氧化作用〔10〕。其作用機制可能是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低TGF-β1 和 CTGF表達，抑制NF-κB p65和Akt的磷酸化活化，減少心肌成纖維細胞(CF)分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6及IL-1 炎癥因子而起作用的〔11〕。

1.3淫羊藿苷 具有的增加心腦血管血流量的作用可能是其抑制MF的基礎(chǔ)。其作用機制可能是降低了TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白的表達〔12〕和下調(diào)MMP-9的表達和上調(diào)MMP抑制劑(TIMP)-1的表達實現(xiàn)的〔13〕。

1.4銀杏黃酮類甙 具有清除自由基和調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)的作用〔14〕，被廣泛用于心腦血管疾病，其作用機制與調(diào)低心肌TGF-β1的表達，減少心肌間質(zhì)纖維化有關(guān)。

2 三萜類

2.1人參皂甙 是人參的有效成分，被證實其具有廣泛的心血管活性。人參皂苷Rb1通過降低肝素結(jié)合表皮生長因子(HB-EGF)表達，進而抑制非受體酪氨酸激酶/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT3)信號通路的活化〔15〕，和通過下調(diào)MF因子TGF-β1、CTGF、內(nèi)皮素(ET)-1 等蛋白和mRNA的表達〔16〕，從而改善MF。人參皂甙Rg1可通過〔17〕；下調(diào)磷酸化的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和Smad2/3〔18〕；抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號、激活phospho-Akt信號起到抑制MF作用〔19〕。大量研究〔20～24 〕還表明人參皂苷Rg1具有抑制異丙腎上腺素(ISO)、高糖、腹主動脈狹窄等誘發(fā)的心肌肥厚，減輕心室重構(gòu)的作用。

2.2熊果酸 有鎮(zhèn)靜、抗感染、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)儭⒔档脱堑榷喾N功效。熊果酸可顯著提高糖尿病小鼠心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)和羥脯氨酸(HYP)含量和TGF-β1 蛋白表達，通過抑制TGF-β1表達和抗氧化起到了防治MF的作用〔25〕。并能通過抑制p47phox通路，減少心肌CF增殖、膠原分泌及合成速率起作用〔26〕。

2.3黃芪甲苷 具有的保護心肺功能可能是其治療MF的基礎(chǔ)。楊娟等〔27,28〕發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷的含量在30 μmol/L時可以有效對抗模型組大鼠心肌細胞體積總蛋白的量及心肌肥厚基因心鈉肽(ANP)的表達上調(diào)，且對心肌肥厚有保護作用。并且發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制ISO引起的IκBa的降解，從而抑制toll樣受體(TLR)4/NF-κB信號通路的激活，從而抑制心肌肥厚的發(fā)生。Chen等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷對抗病毒性擴張性心肌病的MF，其機制與TGF-β1-Smad信號相關(guān)。

2.4川續(xù)斷皂苷 具有止血、促進骨損傷愈合、降低子宮收縮、補肝腎的作用。Li等〔30〕發(fā)現(xiàn)口服川續(xù)斷皂苷可以減弱結(jié)扎左冠狀動脈導(dǎo)致的MF，并升高過氧化氫酶、SOD、谷胱甘肽(GSH)的活性，降低MDA的水平。其機制可能與減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)相關(guān)。

2.5雷公藤甲素 具有抗氧化，抗類風(fēng)濕及潛在的治愈MF的作用。主要通過減少炎性因子的基因表達，改善心臟負荷時舒張的壓力，抑制NF-κB的活性起到治愈MF的作用〔31〕。

3 醌 類

3.1丹參酮ⅡA 其對心血管的影響主要與其抗氧化和抗感染的作用相關(guān)〔32〕。丹參酮ⅡA可顯著改善壓力負荷增加所致的心肌纖維增粗，排列紊亂、部分心肌細胞水腫、淺染，橫紋模糊及心肌斷裂，肌束間隙呈不同程度增大，胞核固縮，部分出現(xiàn)局灶性、片狀壞死等病理變化〔33,34〕。其作用機制可能與抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化，阻斷CF內(nèi)TGF-β1/Smads信號通路實現(xiàn)的〔35〕。調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs水平的平衡，影響膠原代謝有關(guān)〔36〕。通過平衡膠原蛋白沉積和彈性膠原蛋白分數(shù)，而達到抑制膠原蛋白合成作用〔37〕。用SiRNA敲出p47phox、Nox2和Nox4均可顯著抑制過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性及H2O2誘導(dǎo)的膠原蛋白合成和纖維表達，丹參酮ⅡA通過降低氧負離子活性和阻斷NADPH氧化酶活性來抑制H2O2誘導(dǎo)的膠原合成〔38〕。

3.2金絲桃素 能改善病毒性心肌炎小鼠慢性期MF程度，并且明顯降低小鼠血清中Ⅰ、Ⅲ型膠原表達水平，下調(diào)JAK1/STAT3表達。其機制可能與金絲桃素阻斷JAK1/STAT3傳導(dǎo)通路有關(guān)〔39〕。

4 生物堿類

4.1苦參堿 苦參堿可以通過多種途徑，有效防治MF的發(fā)生〔40〕。

4.2小檗堿 抗菌作用顯著。小檗堿減輕心肌間質(zhì)與血管周圍纖維化，機制可能與顯著提高NO含量〔41〕，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心臟細胞纖維化和阻斷AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)信號通路〔42〕。抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、ERK1/2、p38MAPK信號通路和增強的自噬相關(guān)〔43,44〕。

5 多酚類化合物

5.1原花青素 范紅艷等〔45～48〕研究發(fā)現(xiàn)，越橘中原花青素抑制血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導(dǎo)的心肌CF增殖，其機制與降低TGF-β1水平，抑制心肌間質(zhì)Ⅰ、Ⅲ型膠原合成有關(guān)；原花青素還可通過促進p27蛋白表達而發(fā)揮對心肌CF周期的調(diào)控，使心肌CF停滯于G0/G1期，從而抑制心肌CF的增殖及膠原的合成，降低細胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，抑制MF；原花青素對心肌細胞誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)-NO系統(tǒng)的活性具有促進作用；該實驗也證實通過抑制Iso誘導(dǎo)的Ang Ⅱ、Ⅰ及Ⅲ型膠原合成，增加血清中NO含量，減少心肌組織中的MDA含量，從而抑制Iso誘發(fā)大鼠MF。

5.2大麻二酚 其產(chǎn)生的抗感染作用顯著，被應(yīng)用到各種疾病模型中以減輕疼痛。Mohanraj等〔49〕研究發(fā)現(xiàn)，大麻二酚通過減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細胞死亡和纖維化發(fā)揮其保護心血管的作用，存在潛在的治愈糖尿病及并發(fā)癥作用。

5.3姜黃素 Wang等〔50〕研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低MDA水平，抑制MMPs活性，阻斷ECM降解，減少膠原蛋白沉積和瘢痕形成，防治MF。同時姜黃素還可明顯下調(diào)TGF-β1 的表達及phospho-Smad2/3水平，上調(diào)Smad7水平，有效防治心肌缺血再灌注損傷后修復(fù)導(dǎo)致的心肌不良性重塑。研究報道〔51,52〕，姜黃素通過降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細胞死亡，減輕MF，改善大鼠糖尿病性心肌病變，其作用機制與抑制Akt和GSK-3β磷酸化及抑制PKC-α和-β2-MAPK途徑有關(guān)。另外，姜黃素還可選擇性抑制TLR2，預(yù)防和治療心肌梗死〔53〕。

6其他類

6.1開麻、羌活、白茅根、蛇床子 升麻、羌活、白茅根、蛇床子等中的香豆素類成分白茅苷無論在體內(nèi)還是體外都明顯地抑制心肌肥大的作用〔54〕。蛇床子素可以減弱ISO誘導(dǎo)心肌組織中TGF-β1的表達與纖維化〔55〕。

6.2西紅花酸 又名藏紅花酸，是從西紅花提取出來的一種類胡蘿卜素?？梢种菩募F的增殖，膠原產(chǎn)生量的減少，并增強了對膠原的降解能力〔56〕。

綜上，中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)F的病因病機研究相對不足,近年來對中藥有效成分對MF的作用的研究相對較少，困難較大，這些問題都亟待解決，首先，對于MF造模沒有統(tǒng)一標準，對模型最后的結(jié)果缺乏統(tǒng)一的檢測指標。其次，中藥成分復(fù)雜，起主要作用的成分較難找到，并且提取純品有相當程度的困難，并且在研究過程中缺乏公認的陽性藥物作為橫向?qū)Ρ?。今后?yīng)加強中醫(yī)藥對MF的作用及機制研究，從中藥成分層次去研究，更準確地明確治療疾病的成分。

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〔2016-07-25修回〕

(編輯 杜 娟)

R285

A

1005-9202(2017)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.108

國家自然科學(xué)基金(81573698)；河北中醫(yī)學(xué)院校內(nèi)青年教師基金(QNZ2017008)

1 河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物學(xué)教研室

2 河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治重點實驗室

李愛英(1963-)，女，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病研究。

孫佳歡(1990-)，女，助教，碩士，主要從事心血管疾病研究。