阿司匹林的腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用與機制①

馮鵬輝 薛步升 廖芷綺 瞿偉玲 鄭宇軒 單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，沈陽110122)

阿司匹林的腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用與機制①

馮鵬輝 薛步升 廖芷綺 瞿偉玲 鄭宇軒 單風(fēng)平

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，沈陽110122)

阿司匹林(Aspirin)，又名乙酰水楊酸(Acetylsalicylic acid,ASA)，其分子式以及分子量大小分別為C9H8O4、180，是一種非甾體抗炎藥。由德國化學(xué)家Felix Hoffmann于1899發(fā)明[1]，用于解熱鎮(zhèn)痛抗炎，同時也是一種抗血栓藥物，能夠抑制血栓素A2(TXA2)的促血小板凝集作用，從而發(fā)揮抗血栓功能[2，3]。在人體中，阿司匹林發(fā)揮的作用與服用它的劑量密切相關(guān)。有研究表明，阿司匹林長期使用的最低有效劑量為 75～150 mg/d,此范圍內(nèi)不僅療效佳且不良反應(yīng)少[4]。

近年來，越來越多研究顯示長期服用一定劑量的阿司匹林可以明顯降低多種癌癥的發(fā)病率，如鼻咽癌、胃腺癌、結(jié)直腸癌、皮膚鱗癌等[5-8]。

1 阿司匹林抗炎抑瘤作用

前列腺素(Prostaglandin，PG)是一種炎癥介質(zhì)，而環(huán)氧合酶(Cycloxygenase,COX)是花生四烯酸合成PG過程中的主要調(diào)節(jié)酶。阿司匹林可通過直接抑制COX的活性,影響致炎因子PG合成,從而減輕炎癥反應(yīng)[9]。除此之外，還有研究表明,ASA可抑制致病因子刺激炎癥效應(yīng)細(xì)胞所致的核因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)活化而發(fā)揮更廣泛的抗炎作用[10]。目前，阿司匹林因其抗腫瘤作用再次成為研究的熱點。

1.1對消化系統(tǒng)腫瘤的作用 阿司匹林抗結(jié)腸癌的研究較早進(jìn)行。英國學(xué)者Thoms等[11]發(fā)現(xiàn)ASA能通過NF-κB活性，從而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株凋亡。Cole等[12]就關(guān)于ASA對結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防作用的安慰劑對照試驗進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)低劑量組(81 mg/d或160 mg/d)的腺癌風(fēng)險率較高劑量組(300 mg/d或325 mg/d)有進(jìn)一步的下降。除此之外，大量流行病學(xué)調(diào)查也顯示長期定量服用ASA能顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。除降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率，ASA還能夠?qū)ζ湫g(shù)后復(fù)發(fā)起到預(yù)防作用。一項前瞻性研究基于104例已行結(jié)直腸腺瘤內(nèi)鏡切除的患者[13]，將其分為2組，實驗組每天口服100 mg ASA,對照組則服用維生素C，持續(xù)進(jìn)行2年。發(fā)現(xiàn)口服阿司匹林 100 mg/d能夠降低結(jié)直腸腺瘤2年復(fù)發(fā)率。但有一新型研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中[14]，ASA 對其抑制與預(yù)防的作用，仍需進(jìn)一步基因分型。通過對服用 ASA 的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性( SNP) 分析，發(fā)現(xiàn)ASA抗腫瘤治療，針對具有染色體12p12.3上近MGST1基因的SNP rs2965667改變或15q25.2 上近 IL16 基因的SNP rs16973225改變的患者，才能顯著獲益。

在體外實驗中，Lu等[15]研究發(fā)現(xiàn)ASA能顯著降低在肝癌旁和腫瘤微環(huán)境中由索拉菲尼誘導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-α(Stromal cell-derived factor-α，SDF-α)高表達(dá)，而SDF1-α能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，表明ASA能抑制肝癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移。Piazuelo等[16]發(fā)現(xiàn)ASA在體外能有效抑制食管腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增生，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；50 mg/kg給藥濃度下能明顯抑制荷瘤小鼠體內(nèi)PGE2的水平，阻礙腫瘤發(fā)展的進(jìn)程，但其具體作用機制還有待于進(jìn)一步的研究。

ASA抑制腫瘤不僅在實驗室中被證實，在人體臨床試驗中也具有一定的統(tǒng)計學(xué)意義。牛津大學(xué)Rothwell教授[17]課題組通過一項研究表明ASA能夠有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。在17 285例實驗對象中，987例患者在平均6.5年的隨訪期中被診斷有實體瘤。與對照組相比，ASA降低癌癥遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率對于所有癌癥的危險比(HR)為0.64，95%CI值為0.48～0.84,提示能明顯降低癌癥轉(zhuǎn)移率。其中，胰腺癌和結(jié)直腸癌的死亡率顯著降低。Kim等[18]進(jìn)行了基于200 000例患有Ⅱ型糖尿病或高血壓的韓國實驗對象的研究，每天給予3 970例實驗組對象100 mg ASA，并對2004年至2010年實驗對象的胃癌發(fā)病率進(jìn)行檢測。研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組胃癌發(fā)病率為1.1 %，長期服用ASA的僅為0.8%，且其抗癌率在服用ASA超過三年患者身上尤為明顯，提示長期低量服用ASA能顯著降低胃癌發(fā)病率。此外，Huang等[19]基于Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫中24個相關(guān)實驗，通過計量反應(yīng)的Meta分析顯示，ASA能降低胃癌的發(fā)病率，尤其針對非賁門部胃癌。

綜上，ASA能有效發(fā)揮抑制消化系統(tǒng)腫瘤的作用，并且此作用效果針對消化系統(tǒng)腫瘤以及服用ASA的時間和量的不同而不同。

1.2對泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的作用 前文提到許多研究證明，阿司匹林對結(jié)腸癌、胃癌、食管癌均有抗腫瘤作用，但對宮頸癌的作用方面相關(guān)研究較少。楊建林等[20]在對體外培養(yǎng)的宮頸癌Caski細(xì)胞分別以1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L ASA干預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞G0/G1期和G2/M期細(xì)胞數(shù)量明顯減少，S期細(xì)胞增多，細(xì)胞周期顯著改變。所以ASA作用宮頸癌Caski細(xì)胞后，即在明顯改變細(xì)胞周期時相分布，將細(xì)胞阻滯于DNA合成期，阻止DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 且在1～10 mmol/L濃度范圍內(nèi)呈時間-濃度依賴性關(guān)系。

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病隨年齡的增長而增加，發(fā)病率也有地區(qū)差異性，占男性癌癥死亡的第二位[21]。關(guān)云哲等[22]采用噻唑藍(lán)(MTT)方法，發(fā)現(xiàn)經(jīng)1、3、5 mmol/L濃度的ASA處理的前列腺癌細(xì)胞PC-3中的COX-2 基因有明顯降低趨勢，但是3、5 mmol/L濃度的COX-2基因表達(dá)無明顯差異。因此，低濃度的ASA能更有效的抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3的生長。

1.3對呼吸系統(tǒng)腫瘤的作用 楊建林等[23]采用Western blot法，在體外用不同濃度的ASA(1、2.5、5、7.5、10 mmol/L)作用于人小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)A549細(xì)胞G0/G1期和G2/M期細(xì)胞數(shù)量明顯減少，S期細(xì)胞增多，Bcl-2的表達(dá)減少，而Bax的表達(dá)增加了，Caspase-3 活化，且線粒體的跨膜電位發(fā)生變化。提示ASA在體外能誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，抑制其增殖，其機制與Bcl-2表達(dá)減少有關(guān)，線粒體膜電位下降有關(guān)。此外，ASA對于鼻咽癌效應(yīng)方面的研究稀少，一個以前在美國的病例對照研究顯示了二者之間不明顯的風(fēng)險關(guān)系[24]。而最近有一個在意大利醫(yī)院做的病例研究進(jìn)行的對鼻咽癌和健康者對照使用ASA的臨床實驗，為ASA能夠降低鼻咽癌的風(fēng)險提供了進(jìn)一步的證據(jù)[25]。

1.4對血液系統(tǒng)腫瘤的作用 王芳妹等[26]在體外通過軟瓊脂克隆形成實驗發(fā)現(xiàn)隨著ASA濃度的增大以及作用時間的延長，慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株K562的存活數(shù)明顯降低，體內(nèi)實驗也證實這一點。表明ASA能顯著抑制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的生長與增殖。Cisterne等[27]通過Western blot法發(fā)現(xiàn)para-NO-ASA能使Caspase-10活化，而其活化與急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)細(xì)胞凋亡有關(guān)。para-NO-ASA也能抑制SODD(Silencer of death domains)表達(dá)，其高表達(dá)與ALL生長發(fā)展有關(guān)。提示ASA能通過活化Caspase-10以及抑制SODD來發(fā)揮抗白血病作用。

除了能抑制白血病細(xì)胞，ASA還能聯(lián)合藥物發(fā)揮抗骨髓瘤作用。丁江華等[28]采用Annexin V-FITC法觀察到，ASA組、硼替佐米(BTZ)組和ASA+BTZ組都能使多發(fā)性骨髓瘤1.S(MM1.S)細(xì)胞和骨髓地塞米松耐藥細(xì)胞株(RPMI-8226)凋亡，且ASA+BTZ組中細(xì)胞凋亡大于ASA組、BTZ組。提示ASA聯(lián)合BTZ能有效治療MM，尤其針對BTZ復(fù)發(fā)性MM患者。與以上研究類似，還有研究表明[29]，ASA能聯(lián)合來那度胺(LEN)能有效抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖。龍石峰等[30]通過比較多發(fā)性骨髓瘤患者用阿司匹林治療后臨床效果以及預(yù)后影響，發(fā)現(xiàn)其可有效降低患者體內(nèi)血清β2-微球蛋白水平，改變骨髓漿細(xì)胞比例，影響患者總體生存率，改善與預(yù)后相關(guān)的各項臨床指標(biāo)。就目前來看，ASA對血液系統(tǒng)腫瘤的治療研究少有報道，需要進(jìn)一步深入的實驗研究。

2 阿司匹林抗腫瘤機制

目前，阿司匹林確切的抗腫瘤機制還不十分明確，可能通過抑制COX、抑制 Bcl-2 基因活性、上調(diào)Bax基因表達(dá)或是抑制 NF-κB、激活TRAIL、抑制血小板凝集等途徑降低腫瘤風(fēng)險[31]。

2.1抑制COX活性 COX目前含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1是COX的組成性活化形式，主要存在于胃、腎、血小板等組織中，在維持其功能上有特殊的重要性[32]。COX-2在正常生理情況下很少表達(dá)，只有在腫瘤促進(jìn)劑、IL-1及癌基因等促分裂劑時才迅速產(chǎn)生[33]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，COX-2對多種癌癥有正調(diào)節(jié)作用，同時在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮了重要作用[34],與腫瘤新生血管的形成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。Liu等[35]的實驗顯示過度表達(dá)的COX-2有增加癌前病變胃病變的風(fēng)險。阿司匹林能通過不可逆地結(jié)合并乙?；疌OX從而預(yù)防癌癥的發(fā)生[36]。張林西等[37]采用MTT法檢測阿司匹林對Eca-109和TE-13細(xì)胞生長的抑制作用，并用FCM法檢測細(xì)胞凋亡及COX-2等基因的表達(dá)，得出結(jié)果顯示阿司匹林可通過對COX-2酶的抑制，減少PGE2，從而抑制食管癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。另外，江平等[38]同樣采用流式細(xì)胞儀、MTT法觀察阿司匹林對肝癌細(xì)胞SMMC-7721生長的作用，結(jié)果顯示阿司匹林能抑制肝癌細(xì)胞生長，其作用機理與阿司匹林能下調(diào)肝癌細(xì)胞中COX-2、PCNA的表達(dá)有關(guān)，提示阿司匹林作為非選擇性的COX-2抑制劑，可在一定程度上抑制COX-2活性，阻斷PG合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲的作用[39，40]。此外，有研究表明ASA與抗程序性死亡受體1(Programmed death 1，PD-1)單克隆抗體聯(lián)合治療能比單獨使用抗PD-1更快速地消除BRAF V600E黑色素瘤，說明COX-2特異性抑制劑也有明顯的協(xié)同抗PD-1治療的作用，提示ASA可以作為對癌癥患者的免疫治療的一種有效地佐劑[41]。

2.2抑制Bcl-2基因活性、上調(diào)Bax基因表達(dá) 在細(xì)胞凋亡過程中，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2( B cell lymphoma/leukmia-2，Bcl-2) 基因的表達(dá)起著關(guān)鍵的作用[42]。其可以分為兩大類，一類是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一類是促細(xì)胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2基因是抑制細(xì)胞凋亡的基因，其高表達(dá)在淋巴瘤發(fā)病和抗化療放療作用中有重要意義[43]。當(dāng)Bcl-2高表達(dá)時，細(xì)胞免凋亡，而當(dāng)Bax高表達(dá)時，細(xì)胞容易在相關(guān)誘導(dǎo)物質(zhì)的作用下凋亡。由此可見，Bcl-2/Bax比率直接決定了細(xì)胞的存亡，是細(xì)胞凋亡的核心機制之一[44]。饒燕等[45]探討了ASA對4組宮頸瘤裸鼠的腫瘤組織中的Bax基因及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)的影響：ASA組給予ASA 50 mg/(kg·d)；順鉑組給予順鉑15 mg/kg；聯(lián)合用藥組同時給予ASA和順鉑；對照組給予相同劑量的乙醇和生理鹽水，免疫組化法檢測，結(jié)果顯示ASA能顯著上調(diào)Bax，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，從而與順鉑協(xié)同作用來抗腫瘤。在人宮頸鱗癌細(xì)胞中，阿司匹林處理后Bcl-2蛋白表達(dá)顯著減少[46]。前文也已經(jīng)提到楊建林等[23]表明阿司匹林作用于人小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞后，可以抑制 Bcl-2 基因活性、上調(diào) Bax 基因表達(dá)，從而活化終末剪切酶Caspase-3，引起A549細(xì)胞凋亡。另外有研究表明在卵巢癌SKOV3細(xì)胞中同樣存在此途徑[47],指導(dǎo)阿司匹林可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2基因，激活Caspase-3來治療腫瘤疾病。

2.3抑制核因子NF-κB 核因子NF-κB是一種控制DNA轉(zhuǎn)錄的蛋白復(fù)合體[48]。NF-κB的激活能誘導(dǎo)拮抗細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)[49]，通常情況下NF-κB與NF-κB抑制蛋白(Inhibitor-κ binding protein，IκB)結(jié)合以非活性的形式存在。而腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等刺激因子能使IκB磷酸化并降解，使NF-κB的核定位信號暴露，并迅速移位到細(xì)胞核內(nèi)，隨后與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[50]。

其誘導(dǎo)性活化可影響許多前炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-8等釋放，以及環(huán)氧合酶-2(COX-2)等合成和釋放。楊曉東等[51]研究指出，NF-κB 可以避免細(xì)胞受到TNF及電離輻射等引起的凋亡作用。其活性降低可以增強細(xì)胞因子和化療藥物引起的腫瘤細(xì)胞凋亡。因而抑制NF-κB的表達(dá)，可作為抗腫瘤的重要靶點。石廷雨等[52]的研究表明，ASA可能能通過抑制NF-κB p65磷酸化及IκB-α的增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與發(fā)展。張偉等[53]的實驗則顯示阿司匹林可以加強索拉菲尼對肝癌生長轉(zhuǎn)移的抑制作用和促凋亡作用，亦是通過抑制NF-κB活化途徑。另外也有研究表明了一種值得探索的現(xiàn)象[54]，即長期地使用ASA也能活化NF-κB通路，引起繼發(fā)于NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子核移位信號的特異性降解，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，然而這種作用具有細(xì)胞類型特異性，僅在大腸癌細(xì)胞系中有作用。

2.4通過激活腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL) TRAIL是TNF家族的一員，在腫瘤監(jiān)視中起到的作用十分重要。它能誘導(dǎo)凋亡大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞、轉(zhuǎn)化細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞而幾乎不傷及正常細(xì)胞[55，56]。其抗腫瘤效應(yīng)主要通過與細(xì)胞膜上的受體死亡受體4(Death receptor 4，DR4)和死亡受體5(Death receptor 5 ，DR5)相結(jié)合，繼而激活caspase引起細(xì)胞凋亡而實現(xiàn)[57]。尤其DR5受體廣泛表達(dá)于黑色素瘤、食管癌、直腸癌等腫瘤組織而在正常組織細(xì)胞中幾乎不表達(dá)[58-61]。李小安等[62]合用不同劑量的TRAIL與阿司匹林對肝癌SMMC-7721細(xì)胞進(jìn)行實驗，結(jié)果顯示3、10 mmol/L的阿司匹林與300 ng/ml TRAIL合用的細(xì)胞凋亡率顯著大于單用兩藥時的細(xì)胞凋亡率之和(單用300 ng/ml TRAIL、3和10 mmol/L阿司匹林的凋亡率分別為21.25 %、1.89%和6.08%,合用時分別為34.76%、38.56%),提示阿司匹林與TRAIL存在協(xié)同作用。戚之琳[63]通過研究阿司匹林對TRAIL誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞凋亡的增強作用，使用RT-PCR檢測細(xì)胞內(nèi)Survivin mRNA的表達(dá)，表明聯(lián)合用藥和單用TRAIL組細(xì)胞中Survivin mRNA的表達(dá)均有明顯下調(diào)，提示阿司匹林對TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的增強機制可能與下調(diào)Survivin基因的表達(dá)水平有關(guān)。另外，前文也提到的研究表明阿司匹林可以增強DR5的表達(dá)，還可以直接促使DR5通過寡聚化活化，啟動死亡受體細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞凋亡。

2.5抑制血小板聚集 研究表明動脈或靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)與惡性腫瘤存在關(guān)聯(lián)[64]。約10%的特發(fā)性VTE患者有潛在的惡性腫瘤，而在原發(fā)性深靜脈血栓(Deep vein thrombosis,DVT)患者中有四分之一可被檢出腫瘤[65]。半數(shù)的腫瘤患者尸檢可見血栓，而DVT的形成能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[66],引起患者猝死。因此進(jìn)行抗凝治療對惡性腫瘤的治療具有重要意義。阿司匹林作為一種經(jīng)典的抗炎藥，可以通過不可逆抑制COX-1的活性來抑制血小板凝聚，預(yù)防和治療血栓形成。研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者在使用阿司匹林100 mg/d后，VTE的發(fā)病率僅為1.07%，且無急性心血管事件或突然死亡，嚴(yán)重出血性并發(fā)癥的報告，提示阿司匹林可以有效治療VTE[67]。另外，有研究表明定量服用阿司匹林后一段時間后的癌癥患者，其癌細(xì)胞擴(kuò)散率要比沒有服用時低三分之一，可以有效減少大腸癌和其他幾種癌癥的長期風(fēng)險和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，同時也顯示阿司匹林能通過阻斷血小板結(jié)合癌細(xì)胞來抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散[68]。

2.6一氧化氮釋放型阿司匹林 一氧化氮(Nitric Oxide,NO)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色，具有雙重作用。一般認(rèn)為合適濃度的NO可以通過多種機制促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[69]。Jenkins等[70]通過實驗表明在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)的酶活性為20 pmol/(mg·min)(比NO發(fā)揮細(xì)胞毒作用時的活性低1～2個數(shù)量級)時，腫瘤細(xì)胞持續(xù)釋放NO能加速腫瘤的生長。而在較低或高濃度時，腫瘤內(nèi)的NO又能發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長或造成腫瘤組織壞死[71]。一氧化氮釋放型阿司匹林(Nitric oxide-releasing aspirin，NO-ASA)上通過酯鍵連有NO供體基團(tuán)，能夠釋放NO參與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[72]。Kashfi等[73]研究證實NO-ASA對結(jié)腸癌細(xì)胞生長的抑制作用是阿司匹林的2 540-5 000倍。程繼文等[74]以皮下荷前列腺癌小鼠體內(nèi)注射NO-ASA，ELISA法檢測小鼠血清VEGF表達(dá)的方法，顯示NO-ASA顯著抑制前列腺腫瘤生長和血管生成。NO-ASA有望成為結(jié)腸癌和其他癌癥的防治藥物[75]。

2.7上調(diào)E鈣黏蛋白 應(yīng)俊等[76]通過觀察ASA對C26細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響，使用RT-PCR和Western blot檢測細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ASA可以通過上調(diào)E鈣黏蛋白(E-cadherin)表達(dá)水平，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，進(jìn)而削弱腫瘤細(xì)胞的侵蝕轉(zhuǎn)移能力。E-cadherin普遍存在于各類上皮細(xì)胞中，在維持細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞黏附上發(fā)揮重要作用，卻在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，使腫瘤侵襲力增強[77，78]。于松寧等[79]的實驗也證實了E-cadherin在阿司匹林治療后的肝癌組織中表達(dá)明顯增加，且肺轉(zhuǎn)移節(jié)結(jié)數(shù)明顯降低，提示阿司匹林可以通過此途徑抑制肺癌轉(zhuǎn)移。

3 總結(jié)與展望

阿司匹林在臨床中應(yīng)用廣泛，近年來人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以明顯降低多種癌癥的發(fā)病率，尤其針對消化道癌癥，如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等[80]。但是阿司匹林對鼻咽癌、肺癌等呼吸系統(tǒng)腫瘤，前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌等泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，以及白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的作用機制等問題仍需進(jìn)一步討論。在臨床實驗中，要進(jìn)一步明確阿司匹林預(yù)防以及治療腫瘤的具體療程和方法，更要根據(jù)個體的情況確定用藥劑量。目前阿司匹林被大家所接受的抗腫瘤作用機制有如下幾種：抑制COX活性 ，抑制 Bcl2 基因活性及上調(diào)Bax基因表達(dá)，抑制NF-κB等，其抑瘤新機制還值得進(jìn)一步探索。

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[收稿2016-11-21 修回2016-12-11]

(編輯 許四平 劉格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.09.035

①本文為遼寧省省級課題項目(No.201610159000073)。

馮鵬輝(1993年-)，男，在讀碩士，主要從事于腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的免疫調(diào)節(jié)作用的研究，E-mail：438770123@qq.com。

及指導(dǎo)教師：單風(fēng)平(1959年-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫活性物質(zhì)抗腫瘤作用的研究與新型免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)與應(yīng)用方面的研究，E-mail：fpshan@mail.cmu.edu.cn。

R392.12

A

1000-484X(2017)09-1435-06