轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在肺動(dòng)脈高壓中作用的研究進(jìn)展

王丹姝，方蓮花，杜冠華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

◇講座與綜述◇

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在肺動(dòng)脈高壓中作用的研究進(jìn)展

王丹姝，方蓮花，杜冠華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

肺動(dòng)脈高壓是發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的一種致命性疾病，其典型病理變化是肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，進(jìn)而降低血管壁的敏感性及增加肌束的收縮力，引起肺動(dòng)脈壓力升高、肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致右心衰竭。多項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在多種疾病中發(fā)揮重要作用，尤其是在心腦血管疾病。TGF-β1參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移及凋亡等活動(dòng)，通過調(diào)控多種信號(hào)通路促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT)等過程，從而誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展。該文針對(duì)TGF-β1在肺動(dòng)脈高壓中的作用進(jìn)行綜述，從而為肺動(dòng)脈高壓的治療提供潛在的藥物靶點(diǎn)和治療策略。

肺動(dòng)脈高壓；TGF-β1；血管重構(gòu)；肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞；細(xì)胞外基質(zhì)；肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞；內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的心血管疾病，一般定義為在靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查平均肺動(dòng)脈壓力升高≥25 mmHg，其典型的病理變化是肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT)，進(jìn)而降低血管壁的敏感性及增加肌束的收縮力，引起肺動(dòng)脈壓力升高、肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致右心衰竭。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一個(gè)同源二聚體，在哺乳動(dòng)物中主要有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型[1]。其中TGF-β1在細(xì)胞中分布最多、活性最強(qiáng)且功能最廣泛，已成為研究熱點(diǎn)。TGF-β1在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，也是早期胚胎發(fā)育維持、成熟組織再生、炎癥反應(yīng)、血管生成等進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[2]，通過調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、遷移等活動(dòng)來發(fā)揮作用。

多項(xiàng)研究表明，TGF-β1主要通過調(diào)控多種信號(hào)通路促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及EndMT等過程參與到肺動(dòng)脈高壓病的發(fā)生和發(fā)展中，這一過程由肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞所主導(dǎo)。因此本文針對(duì)TGF-β1在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述，從而為闡明肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制及治療提供潛在的藥物靶點(diǎn)。

1 TGF-β/Smad信號(hào)通路

1.1 TGF-β的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生理功能及Smad家族 TGF-β家族是一個(gè)多功能分子家族，擁有40多個(gè)結(jié)構(gòu)、功能相似的成員，是一組廣泛表達(dá)并在免疫系統(tǒng)及體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中起多種作用的生長(zhǎng)因子[3]，其中TGF-β和骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是該家族中最主要的兩個(gè)成員。TGF-β主要通過與跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在細(xì)胞表面有兩種TGF-β受體，分別是Ⅰ型TGF-β受體(TβRⅠ)和Ⅱ型TGF-β受體(TβRⅡ)，其中TβRⅠ有7類亞型(ALK1-7)，TβRⅡ有5類亞型(ActR-Ⅱ、ActR-ⅡB、AMHR-Ⅱ、BMPR-Ⅱ和TGF-bRⅡ)。TβRⅠ和TβRⅡ由3個(gè)特定的區(qū)域構(gòu)成：1個(gè)氨基端與細(xì)胞配體結(jié)合域、1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)羧基端絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，均具有蘇氨酸/絲氨酸激酶活性。

Smad轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于TGF-β信號(hào)通路在胚胎發(fā)育及組織再生等方面具有重要調(diào)節(jié)作用。Smad蛋白由兩個(gè)相互連接的球形區(qū)域組成，其N端區(qū)域的功能是與DNA結(jié)合，C端區(qū)域主要用來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與許多調(diào)控因子包括TGF-β受體、特定的細(xì)胞因子錨蛋白、DNA結(jié)合子等的內(nèi)在聯(lián)系[4]。Smads蛋白在細(xì)胞內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達(dá)，分別有8種Smad蛋白，即Smad 1～Smad 8。

Smads蛋白家族可以被分成3個(gè)功能組：受體調(diào)控蛋白(R-Smads)、普通調(diào)控蛋白(Co-Smads)及抑制性Smads蛋白(Ⅰ-Smads)。R-Smad分子被認(rèn)為是TGF-β轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路最主要的效應(yīng)物。作為R-Smads、Smad 2和Smad 3在TGF-β調(diào)控下被磷酸化；而Smad 1、Smad 5和Smad 8通常在BMP蛋白作用下發(fā)生磷酸化；Smad 4是唯一的Co-Smad并在TGF-β和BMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中均發(fā)揮作用；Smad6和Smad7作為Ⅰ-Smads，通過與Smad 4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來抑制R-Smads的活性[5]。

1.2 TGF-β/Smad信號(hào)通路的調(diào)控及下游通路 經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路是以TGF-β為配體以Smad轉(zhuǎn)錄因子為核心調(diào)控不同的生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)配體與TGF-β結(jié)合時(shí)，2個(gè)II型TGF-β受體與2個(gè)I型TGF-β受體結(jié)合成復(fù)合體，在該復(fù)合體中II型TGF-β受體在I型TGF-β受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域?qū)⑵淞姿峄瑥亩筍mad蛋白磷酸化發(fā)揮作用。其中TGF-β主要激活Smad 2/3，而BMP主要刺激Smad 1/5/8磷酸化，但這些效應(yīng)并不是獨(dú)立存在的，在內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-β也可以通過ALK1/ALK5/TGF-bR-Ⅱ調(diào)節(jié)Smad 1/5/8的磷酸化。當(dāng)Smad 2/3或Smad 1/5/8磷酸化后都與Smad 4形成Smad復(fù)合體，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)執(zhí)行基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。 TGF-β也能激活一些其他非Smad依賴性的信號(hào)通路來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，包括p38/MAPK、JNK、ERK1/2、PI3K及Rho蛋白激酶信號(hào)通路等[6]。

2 TGF-β1在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中的作用

肺動(dòng)脈高壓的主要病理變化是肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，進(jìn)而降低血管壁的敏感性、增加肌束的收縮力，引起肺動(dòng)脈壓力升高、肺血管阻力增加，是一種典型的血管損傷性疾病。血管收縮、血栓形成、肺動(dòng)脈血管重構(gòu)等多種發(fā)病機(jī)制在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[7]，均與肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能改變密切相關(guān)，平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及EndMT是引起血管重構(gòu)的主要因素。

2.1 TGF-β1對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的影響 血管生成和穩(wěn)定離不開平滑肌細(xì)胞的作用，平滑肌細(xì)胞是肺動(dòng)脈血管壁增厚的一個(gè)決定因素，在肺動(dòng)脈高壓中看到的肺動(dòng)脈肌化現(xiàn)象被認(rèn)為是平滑肌細(xì)胞異常增生，從而引發(fā)損傷修復(fù)反應(yīng)[8]，包括平滑肌細(xì)胞增殖、分泌物增加及細(xì)胞外基質(zhì)沉積等等。

TGF-β1主要通過調(diào)控p38/MAPK信號(hào)通路增加α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-smooth muscle actin，α-SMA)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖分化。同時(shí)，TGF-β1通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路可以增加B淋巴細(xì)胞瘤-2(B cell lymphoma-2，Bcl-2)的表達(dá)，進(jìn)而抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，并提高平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞活力[9]。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的失調(diào)被認(rèn)為是促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的重要機(jī)制。

細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞周邊結(jié)締組織的基本組成部分，它能維持細(xì)胞及血管的完整性，并在細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控及細(xì)胞間相互聯(lián)系中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)中存在許多結(jié)構(gòu)蛋白，如膠原蛋白、彈性蛋白及纖維連接蛋白等，其中膠原蛋白及彈性蛋白的相對(duì)數(shù)量決定血管的生物學(xué)活性[10]。膠原蛋白增多伴隨彈性纖維被破壞，會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致血管纖維化。

細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被MMPs所調(diào)控，在正常血管中，MMPs和組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)保持相對(duì)平衡并維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定，兩者的失衡將會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積。研究表明，激活TGF-β1可以促進(jìn)膠原蛋白及纖維連接蛋白的沉積，激活p38/MAPK信號(hào)通路可以上調(diào)MMP-9的表達(dá)從而導(dǎo)致MMPs和TIMPs之間的平衡破壞[11]。在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，TGF-β1可呈劑量和時(shí)間依賴性的增加TIMP-1的表達(dá)[12]，進(jìn)而減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。另外，MMP-2和MMP-9可以促進(jìn)TGF-β1的釋放，進(jìn)一步促進(jìn)血管重構(gòu)。

2.2 TGF-β1對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的影響 血管內(nèi)皮細(xì)胞連接所有血管的通路，通過合成釋放生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管緊張性，在維持血管功能中起重要作用。內(nèi)皮功能損傷以血管表型改變?yōu)樘卣?，主要?dǎo)致一氧化氮生成減少、氧化應(yīng)激及血管炎癥反應(yīng)，是肺動(dòng)脈高壓的典型表征之一。

2.2.1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài) TGF-β1通過ALK5和ALK1受體分別激活Smad 2/3和Smad 1/5/8蛋白從而作用于內(nèi)皮細(xì)胞，不同劑量的TGF-β1在內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮不同的效應(yīng)。低劑量的TGF-β1通過AKT1激活Smad 1/5蛋白增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并能刺激血管生成；而高劑量的TGF-β1通過AKT5激活Smad 2蛋白發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能和存活的作用。因此，TGF-β1/ALK5/Smad 2/3信號(hào)通路會(huì)拮抗TGF-β1/ALK1/Smad 1信號(hào)通路，這兩條通路的平衡關(guān)系將會(huì)影響TGF-β1在血管生成中的作用。

2.2.2 內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 EndMT是在多種因素作用下內(nèi)皮細(xì)胞失去其特征表型向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的過程。在此過程中，內(nèi)皮細(xì)胞失去細(xì)胞-細(xì)胞間連接，形態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樗笮停鲋尺w移能力增加，內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記物如血小板—內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(CD31)、血管內(nèi)皮鈣黏著蛋白(VE-cadherin)等表達(dá)下調(diào)，而間質(zhì)細(xì)胞表征蛋白如α-SMA、成纖維細(xì)胞特異性蛋白(fibroblast-specific protein-1，F(xiàn)SP-1)等表達(dá)增加[13]。內(nèi)皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間的聯(lián)系是血管重構(gòu)的重要影響因素，越來越多研究表明，EndMT參與到肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展中，是肺動(dòng)脈血管重構(gòu)的重要機(jī)制，并被多種復(fù)雜的信號(hào)通路所調(diào)控。

TGF-β1是促進(jìn)EndMT的一個(gè)重要刺激因子，其分子機(jī)制與Snail家族的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，Snail基因敲除后可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EndMT過程。研究顯示，TGF-β1誘導(dǎo)的Snail表達(dá)上調(diào)依賴于Smad蛋白激活，同時(shí)與MEK、PI3K及p38 MAPK信號(hào)通路相關(guān)[14]。核因子2(nuclear factor-like 2，Nrf2)在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)過程中起重要作用。研究表明,TGF-β1誘導(dǎo)的EndMT與Nrf2抗氧化信號(hào)通路有一定的聯(lián)系[15]。血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)通過作用于PDGF受體調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)，并能促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并與TGF-β1相互調(diào)控能促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)EndMT的作用[16]。

2.3 間接調(diào)控TGF-β1的刺激因子 許多刺激因子可以間接調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路從而發(fā)揮對(duì)肺動(dòng)脈高壓的作用，如內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、15-脂氧合酶(15-lipoxygenase，15-LO)和氟非尼酮(fluorofenidone，AKF-PD)等。它們能促進(jìn)TGF-β1表達(dá)增加，從而引起纖維化進(jìn)程導(dǎo)致血管重構(gòu)。 ET-1是一個(gè)強(qiáng)有力的內(nèi)源性血管收縮因子，在內(nèi)皮功能損傷中發(fā)揮重要作用。ET-1可以激活G蛋白偶聯(lián)的ETA和ETB 受體從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，增加cAMP濃度，進(jìn)而激活磷脂酶C和蛋白激酶C，隨后上調(diào)環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase 2，COX-2)的水平，調(diào)節(jié)血管收縮并刺激平滑肌細(xì)胞增殖[17]。研究表明，ET-1對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞無直接的促有絲分裂作用，但在炎性介質(zhì)的刺激下可刺激細(xì)胞增殖，主要通過激活MAPK-ERK1/2信號(hào)通路[18]，表明炎癥反應(yīng)參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中[19]。另外，ET-1具有促血管生成及促有絲分裂的屬性，并能通過刺激纖維原細(xì)胞誘導(dǎo)的膠原合成來促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，而且能明顯增強(qiáng)TGF-β1增加Ⅰ型膠原及纖連蛋白沉積的作用，纖連蛋白的增加可能會(huì)導(dǎo)致組織形成細(xì)胞和免疫應(yīng)答細(xì)胞間聯(lián)系的改變，從而改變肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)神經(jīng)刺激的反應(yīng)[20]。

花生四烯酸在15-LO催化作用下代謝產(chǎn)生15-羥二十碳四烯酸(15- hydroxyl twenty carbon four acid，15-HETE)，其在缺氧性肺動(dòng)脈高壓中起重要作用。內(nèi)源性及外源性15-HETE均能促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)血管壁增厚及血管重構(gòu)[21]。研究表明，TGF-β1能調(diào)控細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞從增殖期向分裂期發(fā)展，并能增加細(xì)胞核內(nèi)微管的生成。TGF-β1調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、DNA合成及細(xì)胞周期等進(jìn)程均通過對(duì)15-LO代謝途徑的調(diào)控，TGF-β誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠平滑肌細(xì)胞中15-LO水平升高，15-HETE含量增加，TGF-βRI抑制劑SD-208可逆轉(zhuǎn)TGF-β1的作用。這些研究為TGF-β1通路在肺血管重構(gòu)及其在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖中的作用提供了新線索，可能成為肺動(dòng)脈高壓的重要發(fā)病機(jī)制[22]。 氟非尼酮(AKF-PD)是一種吡啶酮衍生物，主要作用于TGF-β1/Smad信號(hào)通路。研究表明，AKF-PD明顯下調(diào)TGF-β1及其下游信號(hào)通路的表達(dá)，能夠通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的激活來減弱小管間質(zhì)性纖維化[23]，減輕TGF-β1引起的平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)通過抑制下游MAPK信號(hào)通路激活活性氧簇的產(chǎn)生下調(diào)Ⅰ型及Ⅲ型膠原的表達(dá)，進(jìn)而減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并緩解肺動(dòng)脈高壓癥狀[24]。這項(xiàng)研究為肺動(dòng)脈高壓提供了一個(gè)新型治療藥物，同時(shí)也說明TGF-β1具有成為抗肺動(dòng)脈高壓治療靶點(diǎn)的潛力。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，TGF-β1通過調(diào)控多種信號(hào)通路促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及EndMT，從而引起肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。TGF-β1在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展中的作用為肺動(dòng)脈高壓的治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)和新策略。

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Research progress on role of TGF-β1 in pulmonary artery hypertension

WANG Dan-shu， FANG Lian-hua， DU Guan-hua

(BeijingKeyLaboratoryofDrugTargetsIdentificationandDrugScreening，InstituteofMateriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100050，China)

Pulmonary artery hypertension is a disease with complicated pathogenesis, which is characterized by enhanced pulmonary artery constriction and arterial wall remodeling, leading to progressive increase of pulmonary vascular resistance and pulmonary artery pressure, then resulting in right heart failure. Many studies have shown that transforming growth factor-β1(TGF-β1) plays an important role in the development of various diseases, especially in cardiovascular and cerebrovascular diseases. TGF-β1 is involved in multiple cellular responses including cell proliferation, differentiation, migration and apoptosis. TGF-β1 participates in pulmonary artery hypertension mainly via promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells as well as inducing the deposition of extracellular matrix and endothelial-to-mesenchymal transition(EndMT) through many signaling, which is mainly dominated by pulmonary artery smooth muscle cells and pulmonary artery endothelial cells. This review mainly introduces the role of TGF-β1 in pulmonary artery hypertension in order to provide potential drug targets and therapeutic strategies for pulmonary artery hypertension.

pulmonary artery hypertension; TGF-β1; vascular remodeling; pulmonary arterial smooth muscle cells; extracellular matrix；pulmonary arterial endothelial cells; endothelial-to-mesenchymal transition

時(shí)間：2017-5-25 17:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.002.html

2017-01-20,

2017-02-28

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81573645，81603101)；北京自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 7174322)

王丹姝(1993-)，女，博士生，研究方向：心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，E-mail: wangdanhu@imm.ac.cn； 方蓮花(1963-)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，E-mail: fanglh@imm.ac.cn； 杜冠華(1956-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，E-mail: dugh@imm.ac.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.001

A

1001-1978(2017)06-0741-04

R-05；R322.121；R322.74；R349.1；R544.05