益肺清化法在肺癌防治中的應(yīng)用及研究?

馮 穎，宋 卓，吳成亞，李 杰(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

【臨床基礎(chǔ)】

益肺清化法在肺癌防治中的應(yīng)用及研究?

馮 穎，宋 卓，吳成亞，李 杰△
(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

中醫(yī)藥是肺癌綜合治療中的重要手段之一，隨著中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展，中醫(yī)藥治療肺癌的作用靶點(diǎn)和機(jī)制被逐步揭示，基于辨病辨證理論指導(dǎo)下不同治法的療效也進(jìn)一步得到證實(shí)。益肺清化法是根據(jù)肺癌總的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合臨床的實(shí)際情況，提煉為中醫(yī)藥防治肺癌的主要治法之一，在既往研究及應(yīng)用中展示了其作用優(yōu)勢(shì)。故結(jié)合肺癌氣陰兩虛、痰(瘀)毒內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)特點(diǎn)及當(dāng)前的研究進(jìn)展，對(duì)益肺清化法在肺癌臨床實(shí)踐不同階段的應(yīng)用和有效性進(jìn)行了較系統(tǒng)的詮釋?zhuān)⒖偨Y(jié)概括了其在基礎(chǔ)研究中的可能機(jī)制，為今后進(jìn)一步開(kāi)展益肺清化法防治肺癌的研究提供了重要依據(jù)。

益肺清化法；肺癌；腫瘤防治；中醫(yī)藥

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，在我國(guó)也呈逐年遞增的趨勢(shì)，發(fā)病率54/10萬(wàn)，死亡率46/10萬(wàn)，為腫瘤第一位死亡原因[1]。大部分患者確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，放化療及靶向治療因患者敏感性差異、不良反應(yīng)和多藥耐藥等原因，5年生存率約11%?，F(xiàn)階段中醫(yī)藥常以序貫[2]、交替、聯(lián)合的方式分階段應(yīng)用于肺癌的治療，其臨床優(yōu)勢(shì)受到關(guān)注。研究證實(shí)，中醫(yī)藥對(duì)改善患者體質(zhì)、增強(qiáng)西醫(yī)療效、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量有一定的效果。益肺清化法為中醫(yī)治療肺癌常用的治療法則，本文針對(duì)肺癌“氣陰兩虛、痰(瘀)毒內(nèi)蘊(yùn)”的核心病因病機(jī)，揭示“補(bǔ)虛養(yǎng)陰，清化痰結(jié)”為益肺清化法的主要內(nèi)涵，扶正與祛痰、祛毒、祛瘀相結(jié)合，固其根本，澄其源流[3]，現(xiàn)將其理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用探討如下。

1 “益肺清化法”的理論內(nèi)涵

肺癌屬于一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院腫瘤科樸炳奎教授[4-5]對(duì)肺癌的病因病機(jī)及治療原則認(rèn)識(shí)頗深，總結(jié)肺癌發(fā)病以虛為本、癌毒為先、瘀(痰)毒阻絡(luò)為病機(jī)關(guān)鍵，治療當(dāng)扶正與祛邪結(jié)合，尤其對(duì)于晚期肺癌患者治療當(dāng)益肺養(yǎng)陰、清熱解毒為主，并研制中藥新藥益肺清化膏和顆粒臨床廣泛應(yīng)用。周仲瑛等[6]也認(rèn)為，傳統(tǒng)的單一病機(jī)已不能符合肺癌患者辨治，正虛為其根本，“痰、毒、瘀”貫穿始終，既是病理產(chǎn)物又是致病因素。針對(duì)“陰虛、血瘀、痰濁”的病理因素及肺的生理病理特性，總結(jié)專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)“益肺清化”治法正是通過(guò)“益肺”扶正培本、益氣養(yǎng)陰，提高患者自身的免疫力，糾正體質(zhì)偏頗；“清化”是指化痰祛瘀，祛邪不傷正抗擊癌毒入侵，清輕溫化，延長(zhǎng)生存。雖臨床情況千變?nèi)f化卻不離其宗，用藥清輕靈變，扶助正氣，除邪解毒[7]，具體內(nèi)涵表現(xiàn)在以下幾方面。

1.1 扶正培本，益氣養(yǎng)陰，增強(qiáng)抗癌能力

益氣養(yǎng)陰、扶正培本屬于中醫(yī)補(bǔ)法范疇，“邪之所湊，其氣必虛”，肺癌治療以扶正培本為主要原則，又有益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)氣活血、溫陽(yáng)化飲之不同。首先肺主氣司呼吸為嬌臟，不耐寒熱，若肺葉受損、癌毒壅積，患者主要表現(xiàn)為神疲乏力、少氣懶言、口干、盜汗等氣陰兩虛之狀。其次“肺主治節(jié)”與他臟關(guān)系密切。肝疏泄失司，脾運(yùn)化失常，腎不足以納氣，因此在臨證中抓住肺癌氣陰兩虛的根本病機(jī)[8]，補(bǔ)肺之氣陰[9]，調(diào)肝、理脾、補(bǔ)腎是臨證中的要點(diǎn)。同時(shí)對(duì)于胸水患者陽(yáng)虛為主要病因，溫陽(yáng)化飲、升降氣機(jī)[10]為治療肺癌飲停胸中的主要方法。扶正養(yǎng)陰法辨證分析機(jī)體的失衡，對(duì)證施治以糾正體質(zhì)偏頗，消除各種虛弱證候，同時(shí)調(diào)動(dòng)機(jī)體抗癌能力，間接抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)以補(bǔ)助攻，達(dá)到強(qiáng)壯身體、解除病邪之目的。

1.2 化痰除瘀，瓦解癌毒，減緩正氣耗損

惡性腫瘤的發(fā)生與痰瘀密切相關(guān)?！鞍俨《嘤商底魉睢保翟隗w內(nèi)隨氣而行、無(wú)處不到，有凝滯性、流動(dòng)性、多樣性的特點(diǎn)。痰可致瘀，脈絡(luò)不通也可致瘀?！峨y經(jīng)本義》謂：“積蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也?！薄睹麽t(yī)指掌》指出：“若人之氣循環(huán)周流，脈絡(luò)清順流通，焉有瘤之患也?！薄安√碉嬚撸?dāng)以溫藥和之”治法強(qiáng)調(diào)溫、和、行、散，痰飲得化，血脈得通，積聚可除。同時(shí)“和之”言下之意，即告誡我們?cè)谂R證治療時(shí)切勿攻之太過(guò)，補(bǔ)之太急。攻之太過(guò)則更傷人體陽(yáng)氣，致舊邪已去，痰飲復(fù)生；補(bǔ)之太急則標(biāo)實(shí)太盛，犯實(shí)實(shí)之誡，反致留邪。劉嘉湘等[11]認(rèn)為，晚期肺癌患者肺、脾、腎三臟陽(yáng)氣不足、寒凝毒結(jié)者多見(jiàn)，把肺癌定位為肺疽(陰疽之類(lèi))。治療采用溫陽(yáng)散結(jié)、健脾補(bǔ)腎之法，溫補(bǔ)一身陽(yáng)氣，解散陰凝寒痰，改善了患者的預(yù)后。

2 益肺清化治則在肺癌治療中的應(yīng)用

在肺癌不同階段疾病的主要矛盾不盡相同，益肺清化的指導(dǎo)內(nèi)容及意義也就不同，但最終目的是提高患者免疫力，抑瘤以達(dá)到延長(zhǎng)生存期及改善生活質(zhì)量的目的。

2.1 術(shù)后健脾補(bǔ)肺，改善癥狀，延長(zhǎng)生存期

術(shù)后患者因肺葉被切除，通氣功能下降，常出現(xiàn)氣短乏力、口干、咳嗽、咳痰、納差、眠不安等肺脾不足、氣虛痰瘀之證。研究表明，通過(guò)健脾補(bǔ)肺法可以改善臨床癥狀，增強(qiáng)患者的抗癌能力，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。李道睿[12]等大樣本、多中心收集I～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后氣陰兩虛證患者，運(yùn)用益肺清化膏(主要成分為黃芪、黨參、麥冬、川貝母、杏仁、白花蛇舌草、敗醬草、仙鶴草等)輔助放化療，療程6個(gè)月，觀察2年。結(jié)果顯示，結(jié)合中醫(yī)治療組可明顯改善患者生存質(zhì)量狀況及臨床癥狀，提高卡氏評(píng)分，改善術(shù)后患者生存質(zhì)量，調(diào)節(jié)患者NK細(xì)胞及T細(xì)胞亞群，延長(zhǎng)患者1年及2年生存率，有減少患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(P<0.01)的作用。

2.2 放化療后益氣養(yǎng)陰，減毒增效

放化療殺滅腫瘤細(xì)胞，阻斷病程進(jìn)展，然而對(duì)機(jī)體正氣的損傷較大，加重了患者本虛陰傷的程度，不良反應(yīng)明顯，甚則影響預(yù)后。辨證使用扶正抗癌中藥達(dá)到減輕毒副反應(yīng)，抑制瘤體發(fā)展的目的。如周仲瑛[13]提出益肺養(yǎng)陰解毒的復(fù)方(炙鱉甲、南北沙參、天麥冬、太子參、仙鶴草、白及、制南星、山慈菇、澤漆、貓爪草、露蜂房、夏枯草、魚(yú)腥草、白花蛇舌草、炙僵蠶、半枝蓮等)治療痰瘀郁肺、毒耗氣陰證非小細(xì)胞肺癌患者，配合西醫(yī)治療顯著提高患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。林麗珠[16]等用益氣化痰法為主的中醫(yī)綜合治療方案在延長(zhǎng)Ⅲ、Ⅳ期老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)生存期中的作用中，中醫(yī)藥顯示了比化療更好的療效。周雍明等[15]觀察益肺清化顆粒改善NSCLC患者免疫狀態(tài)及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)在瘤體變化、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)、免疫功能變化、生存分析等方面益肺清化顆粒聯(lián)合化療組均優(yōu)于單純化療組。

2.3 晚期改善癥狀，提高生活質(zhì)量

肺癌發(fā)現(xiàn)多為晚期，尤其是老年晚期病人因腫瘤的過(guò)度耗竭、營(yíng)養(yǎng)攝入的不足、放療的熱毒效應(yīng)、化療靶向的耗氣作用等久病及腎，津液的虧損、陰虛證候的體現(xiàn)更為明顯，常見(jiàn)疲乏、氣短、盜汗、口干、消瘦、腰酸等肺腎兩虛征象，甚則陰陽(yáng)俱損，因此對(duì)于此類(lèi)患者臨床常需要金水同調(diào)，補(bǔ)益先后天，扶正解毒。如蔣益蘭[16]等通過(guò)多中心、隨機(jī)對(duì)照方法證明補(bǔ)肺益腎法對(duì)于老年非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效顯著，其中藥組成為白參、黃芪、茯苓、法半夏、枸杞子、靈芝、川貝母、麥冬、白芍、百合、桔梗、三七粉、牡丹皮、半枝蓮、白花蛇舌草等。單純使用肺復(fù)方瘤體穩(wěn)定率1年、2年生存率高于中西醫(yī)結(jié)合組，且無(wú)明顯毒副反應(yīng)。孫建立[17]等觀察養(yǎng)陰解毒為主的中藥配合吉非替尼對(duì)晚期女性肺腺癌的治療，初治或復(fù)治均可取得較好的臨床效果。同時(shí)研究表明，熱毒傷陰、余毒未凈為吉非替尼治療肺癌后患者主要病機(jī)特點(diǎn)，治療當(dāng)以養(yǎng)陰解毒為主，忌重用苦溫燥濕。

3 益肺清化法在肺癌基礎(chǔ)研究中的可能機(jī)制

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡的發(fā)生

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖失衡有密切的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)益肺清化中藥的干預(yù)，能有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。如劉樊[18]進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，川貝母能抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549的增殖，可能誘導(dǎo)A549的凋亡。竇永起[19]扶正散結(jié)湯拆方對(duì)Lewis肺癌的作用研究發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合應(yīng)用化痰和解毒中藥時(shí)抑瘤作用最明顯，瘤細(xì)胞停滯在 G0/ G1期，證明化痰解毒中藥可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3.2 抑制血管生成，防止轉(zhuǎn)移

腫瘤血管生成不僅為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)，而且為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件，有效利用益肺清化中藥抑制血管生成、防轉(zhuǎn)移成為近年來(lái)中醫(yī)腫瘤研究的熱點(diǎn)。如崔一鳴[20]發(fā)現(xiàn)，活血化瘀、益肺清化中藥復(fù)方益肺清化顆粒協(xié)同吉非替尼，能明顯抑制血管生成相關(guān)因子VEGF和KDR的表達(dá)和血管新生，同時(shí)降低PG細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，進(jìn)而限制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。徐振曄自創(chuàng)養(yǎng)氣益精的肺巖寧方[21]，治療肺癌晚期患者(黨參、白術(shù)、茯苓、石見(jiàn)穿、石上柏、蛇六谷、干蟾皮、生黃芪、黃精、靈芝、仙靈脾、桃仁)取得良好療效。實(shí)驗(yàn)室證明，肺巖寧方通過(guò)抑制VEGF、bFGF等表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制Lewis腫瘤血管生成的作用，減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3.3 調(diào)節(jié)免疫，恢復(fù)機(jī)體自我監(jiān)視機(jī)能

腫瘤常常通過(guò)分泌免疫抑制因子來(lái)逃過(guò)免疫監(jiān)視，從而發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是在抗原或者克隆活化劑免疫抑制因子IL-10、TNF-α誘導(dǎo)CD4+T分化形成的一類(lèi)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，多項(xiàng)研究均提示Treg細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。肺巖寧方[22]可以通過(guò)降低CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例、下調(diào)Foxp3 mRNA表達(dá)而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮抑瘤作用。三葉青總黃酮[23]為三葉青提取物，其治療腫瘤具有與劑量密切相關(guān)的雙向調(diào)節(jié)作用，在一定的濃度下能夠抑制小鼠Treg細(xì)胞的增殖，提高小鼠的免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸。

3.4 逆轉(zhuǎn)多耐藥，增強(qiáng)療效

靶向治療是晚期肺癌治療中的重要手段，但是現(xiàn)代研究表明獲得性耐藥是靶向治療的瓶頸。莪術(shù)具有破血行氣、消積止痛功效，常用于抗腫瘤治療。郜飛宇等[24]觀察了β-欖香烯(莪術(shù)提取物)具有逆轉(zhuǎn)人肺腺癌細(xì)胞 PC-9 吉非替尼耐藥作用，β-欖香烯通過(guò)下調(diào)EGFR-TKIs 下游蛋白p-Akt 的表達(dá)，抑制p-Erk蛋白磷酸化使其失活，具有逆轉(zhuǎn) PC-9/ZD 細(xì)胞耐吉非替尼的作用，且與吉非替尼有協(xié)同增效的作用。孫璽媛等[25]采用觀察金復(fù)康口服液，通過(guò)下調(diào) p-EGFR 的表達(dá)，不僅能抑制 PC-9 肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能抑制獲得性耐吉非替尼 PC-9R 細(xì)胞的生長(zhǎng)，聯(lián)合吉非替尼后對(duì) PC-9R 細(xì)胞的增殖抑制作用明顯增強(qiáng)。

5 結(jié)語(yǔ)

益肺清化法是中醫(yī)藥防治肺癌的重要治療法則，因其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用特點(diǎn)在肺癌的防治中發(fā)揮著重要作用?；诩韧芯?，進(jìn)一步尋找肺癌治療的優(yōu)勢(shì)人群，有利于提高中醫(yī)臨床療效，為中醫(yī)藥防治肺癌走向規(guī)范化、精準(zhǔn)化提供更多的科學(xué)依據(jù)。

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Research and Application of Yifei Qinghua Method in the Prevention and Treatment of Lung Cancer

FENG Ying, SONG Zhuo, WU Cheng-ya, LI Jie△
(Oncologydepartment,Guang’anmenHospitalChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100053,China)

Traditional Chinese Medicine(TCM) is one of the comprehensive therapies in lung cancer treatment. With the rapid development of TCM mechanism researches, the effectiveness and multi-targets of TCM in lung cancer treatment has gained extensive attention.It has been further proved that TCM plays an important role in lung cancer treatment. Based on the fundamental characteristics of lung cancer,“Yi Fei Qing Hua” principle has been used in lung cancer treatment as an outline of TCM basic therory. Taken the lack of qi and yin,stagnation of phlegm and evil in consideration,this article systematically explains the effectiveness of practicing “Yi Fei Qing Hua” principle in clinical trials,which provides valid evidence of TCM in treating and preventing lung cancer.

Yi Fei Qing Hua; Lung cancer; Prevention and Treatment of Cancer; Traditional Chinese Medicine

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273946，81473463)-疏肝健脾方對(duì)病證結(jié)合的乳腺癌模型髓系抑制性細(xì)胞-NKT細(xì)胞免疫重塑的調(diào)控研究,扶正解毒法對(duì)Ang-Tie2介導(dǎo)的TEMs在腫瘤免疫抑制微環(huán)境下血管重塑的調(diào)控研究；國(guó)家中醫(yī)藥管理局國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專(zhuān)項(xiàng)課題(JDZX2015245)-基于證候差異的中醫(yī)藥治療晚期NSCLC優(yōu)勢(shì)人群的回顧性研究

馮 穎(1991-)，女，江蘇宜興人，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)的臨床與研究。

△通訊作者：李 杰(1971-)，男，北京人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的臨床與研究，Tel:010-88001246，E-mail：drjieli2007@126.com。

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2016-03-29