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    吸煙對腦功能影響的研究進(jìn)展

    2017-01-16 00:58:04李顏良綜述審校
    關(guān)鍵詞:尼古丁額葉吸煙者

    李顏良(綜述) 張 勇(審校)

    吸煙目前今世界范圍內(nèi)最大的公共衛(wèi)生問題之一。我國是世界上最大的煙草生產(chǎn)和消費(fèi)國,吸煙人數(shù)高達(dá)3.16億,每年有100多萬人死于煙草相關(guān)的疾病,超過因艾滋病、結(jié)核、交通事故以及自殺死亡人數(shù)的總和[1]。研究表明,吸煙是諸多慢性疾病的危險因素,如肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病,以及中風(fēng)等心腦血管系統(tǒng)疾病[2]。盡管多數(shù)吸煙者具有強(qiáng)烈的戒煙欲望,但僅3%~5%的吸煙者能夠憑借個人的毅力成功戒煙[2]。近年來,MRI的不斷進(jìn)展為人們研究腦結(jié)構(gòu)和腦功能提供了新的方法,也拓展了吸煙對大腦功能和結(jié)構(gòu)影響的研究。本文將從吸煙對腦功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 尼古丁對多巴胺獎賞系統(tǒng)影響的腦功能成像

    尼古丁可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的受體相互反應(yīng),并在反應(yīng)過程中改變多巴胺(dopamine,DA)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)等多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和濃度。獎賞系統(tǒng)進(jìn)一步受到影響,以及各種認(rèn)知行為,包括認(rèn)知系統(tǒng)、學(xué)習(xí)系統(tǒng)和喚醒系統(tǒng),也會相應(yīng)受到一定的影響。中腦多巴胺獎賞系統(tǒng)是與藥物依賴相關(guān)最密切的腦區(qū)。該腦區(qū)在尼古丁依賴的形成與維持中具有十分重要的作用。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)的多巴胺神經(jīng)元投射到邊緣系統(tǒng)有關(guān)腦區(qū)。邊緣系統(tǒng)包括邊緣葉和相關(guān)皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。邊緣葉是大腦半球內(nèi)側(cè)面與腦干的連接結(jié)構(gòu)以及胼胝體環(huán)周結(jié)構(gòu),主要為隔區(qū)、扣帶回、海馬、海馬旁回和齒狀回;大腦皮質(zhì)是大腦半球上覆蓋的一層灰質(zhì),由多種神經(jīng)元細(xì)胞和相互交錯的神經(jīng)纖維共同組成;皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)主要包括杏仁體、伏隔核、下丘腦、背側(cè)丘腦以及中腦被蓋等結(jié)構(gòu)[3]。依賴性藥物可通過不同的靶點(diǎn)激活獎賞系統(tǒng),通過增加VTA 多巴胺神經(jīng)元的放電,促進(jìn)DA遞質(zhì)釋放到伏隔核和前額葉皮層等邊緣前腦的其他腦區(qū)[4]。

    2002年,Due等[5]發(fā)現(xiàn)吸煙者在尼古丁剝奪狀態(tài)下觀看吸煙相關(guān)圖片時,中腦邊緣多巴胺獎賞環(huán)路(右側(cè)后杏仁核、海馬后部、VTA和內(nèi)側(cè)丘腦等)的激活比觀看中性(非吸煙相關(guān))圖片時增加。Jastreboff等[6]研究發(fā)現(xiàn),吸煙者在觀看美食圖片時,尾狀核、殼核、腦島和丘腦的激活比非吸煙者減低,其中腦島與期望食物獎賞和藥物渴求相關(guān),殼核是多巴胺系統(tǒng)的重要組成部分。Rubinstein等[7]的研究發(fā)現(xiàn),青少年(13~17歲)輕度吸煙者(1~5支/d)觀看美食圖片時,腦島、殼核、額下回和羅蘭迪克島蓋的激活低于非吸煙青少年,說明早期吸煙尼古丁即可影響大腦。

    Rose等[8]使用果汁作為獎賞,研究了21位尼古丁依賴吸煙者和與之相匹配的21位不吸煙對照者的中腦多巴胺獎賞環(huán)路和黑質(zhì)紋狀體通路,發(fā)現(xiàn)無論是在尼古丁戒斷狀態(tài)還是補(bǔ)充尼古丁后,尼古丁依賴者的紋狀體激活均較對照者有所減少,減少程度與尼古丁依賴程度不相關(guān),但是與年齡呈負(fù)相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)尼古丁依賴者與對照者之間中腦的激活無差異,且在補(bǔ)充尼古丁之后激活也無顯著改變。該研究表明,急性補(bǔ)充尼古丁可能不會改變獎賞活動;且證實(shí)吸煙(尼古?。Κ勝p環(huán)路的主要影響腦區(qū)在紋狀體,而不是中腦。Gray等[9]的研究也表明,吸煙者在觀看香煙和金錢相關(guān)圖片時,左側(cè)紋狀體的激活較觀看中性圖片(鋼筆)相比明顯增加。Do等[10]研究發(fā)現(xiàn),青少年吸煙者紋狀體與大腦皮層區(qū)域之間的功能耦合與吸煙渴求相關(guān)。

    2 尼古丁神經(jīng)藥理作用的腦功能成像

    尼古丁是香煙中最關(guān)鍵的物質(zhì),也是引起成癮的主要原因。在腦部,尼古丁與尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合能釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)。DA是其中的一種神經(jīng)遞質(zhì),能夠釋放有愉快感的信號,使吸煙者感到強(qiáng)烈的愉悅感,又加強(qiáng)了尼古丁的效果。吸煙成癮的藥理學(xué)基礎(chǔ)是正反饋機(jī)制。吸煙者通過吸煙來維持體內(nèi)尼古丁水平。尼古丁代謝快的研究對象每日需求量也相應(yīng)增多。Falcone等[11]通過尼古丁正常代謝者和慢代謝者分別在尼古丁滿足和戒斷(戒煙24 h)狀態(tài)觀看吸煙相關(guān)圖片,發(fā)現(xiàn)尼古丁正常代謝者在剝奪狀態(tài)時左尾狀核、左額下回和左額極的激活增加,說明尼古丁正常代謝者在早期戒斷時,體內(nèi)尼古丁活性更高。Xu等[12]使用fMRI技術(shù)對吸煙者短期禁煙(45~60 min)和禁煙后吸1支煙后的前額皮質(zhì)腦區(qū)功能進(jìn)行對照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙者在短期禁煙狀態(tài)下執(zhí)行Stroop任務(wù)時,右側(cè)額葉視區(qū)的BOLD信號較不吸煙者升高;而吸煙后該腦區(qū)的BOLD信號與不吸煙者相似。Viswanath等[13]研究發(fā)現(xiàn),吸煙者在滿足狀態(tài)下兩側(cè)額葉區(qū)域的功能連接比非吸煙者明顯增加,而禁煙24 h后的吸煙者與不吸煙者的兩側(cè)大腦半球之間功能連接差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明尼古丁和(或)煙草內(nèi)其他物質(zhì)可能迅速增強(qiáng)兩側(cè)大腦半球之間的功能連接;而這種影響具有短暫性,戒斷24 h后大腦半球間功能連接恢復(fù)到基本水平。Tanabe等[14]研究了19名不吸煙志愿者使用7 mg尼古丁貼時的靜息態(tài)腦功能,發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)激活減低,而紋外區(qū)的激活增高。McClernon等[15]使吸煙者在尼古丁戒斷狀態(tài)下使用尼古丁貼或安慰劑執(zhí)行N-back任務(wù),發(fā)現(xiàn)使用尼古丁貼的吸煙者準(zhǔn)確度更高,并且背內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)腦區(qū)的BOLD信號也較使用安慰劑者增加。

    腦島在維持尼古丁依賴和對吸煙暗示產(chǎn)生反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。腦島和背側(cè)前扣帶回是突顯網(wǎng)絡(luò)重要組成部分,整合體內(nèi)外信息指導(dǎo)個人行為。研究發(fā)現(xiàn),腦島和顳上回與吸煙相關(guān)線索引起的吸煙渴望和沖動有關(guān),吸煙者前腦島與外側(cè)前額葉皮質(zhì)(認(rèn)知控制)、外側(cè)顳葉皮質(zhì)(語言加工/情緒調(diào)節(jié))之間表現(xiàn)為負(fù)功能連接[16]。

    3 吸煙者在香煙渴求誘發(fā)刺激作用下的腦功能成像

    不僅香煙的直接作用能激活吸煙者中腦邊緣DA系統(tǒng),吸煙者接觸到與香煙或吸煙相關(guān)的外部線索(如香煙的味道、圖片、日常吸煙場景等)即足以引起相關(guān)腦區(qū)激活。目前,國內(nèi)外在研究香煙刺激引起腦激活時采用最多的刺激模式為視覺刺激。Havermans等[17]研究發(fā)現(xiàn),吸煙者在禁煙狀態(tài)下觀看香煙圖片時側(cè)枕葉激活較中性圖片增加,而在吸煙滿足狀態(tài)下觀看兩組圖片無顯著差異。McClernon等[18]讓吸煙者在禁煙24 h后觀看自己吸煙場所照片,右后海馬和兩側(cè)腦島的BOLD信號較觀看不吸煙場所照片增加。長期吸煙者在接受吸煙相關(guān)的視覺刺激時,獎賞環(huán)路和視空間注意力環(huán)路以及運(yùn)動準(zhǔn)備相關(guān)腦區(qū)協(xié)同作用,以提高對有潛在重要性刺激的注意力。

    在吸煙成癮者的日常生活中,煙味也足以引起吸煙成癮者的吸煙渴求。倪鳴飛等[19]比較了吸煙成癮者戒斷狀態(tài)下和不吸煙者接受香煙嗅覺刺激時的腦功能不同激活模式,發(fā)現(xiàn)前者在戒斷狀態(tài)下面對香煙嗅覺刺激時,左側(cè)額上回、左側(cè)額中回、左側(cè)額下回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)額上回、右側(cè)額中回、右側(cè)額下回、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)扣帶回、右側(cè)扣帶回、右側(cè)顳中回及雙側(cè)丘腦及小腦半球激活;在滿足狀態(tài)下,雙側(cè)前額葉、雙側(cè)小腦半球亦激活。說明前額葉、中腦邊緣系統(tǒng)在通過鼻腔給予香煙嗅覺刺激所誘導(dǎo)的吸煙渴望機(jī)制中發(fā)揮重要作用。顳中回與成癮性密切相關(guān),吸煙者戒斷狀態(tài)時右顳中回顯著激活,滿足狀態(tài)下激活不明顯,原因可能為吸煙嗅覺誘導(dǎo)刺激引起吸煙成癮者對吸煙場景以及吸煙感覺的回想。對于不吸煙者而言,較淡的香煙氣味僅是一種中性氣味,無法令其產(chǎn)生明顯的喜惡感,也無法改變其情緒及認(rèn)知方面的傾向,因此不吸煙者上述腦區(qū)內(nèi)無激活。

    4 尼古丁對認(rèn)知影響的腦功能成像

    目前大量腦功能成像的研究中貫穿結(jié)合了認(rèn)知任務(wù)。研究表明,急性攝入尼古丁能夠提高受試者的注意力、縮短反應(yīng)時間,從而提高工作效率,表明尼古丁可能具有治療阿爾茨海默病、帕金森病、多動癥等疾病的潛力[20]。

    Kobiella等[21]用物質(zhì)作為獎賞使受試者執(zhí)行跨時期選擇任務(wù),發(fā)現(xiàn)吸煙者頂枕部(枕中回、枕顳內(nèi)側(cè)回、舌回、楔前葉和后扣帶回)、皮層下(尾狀核和海馬)和小腦半球的激活較非吸煙者減低。對不吸煙者靜脈注射2 ml尼古丁后行跨時期選擇任務(wù),其頂枕部(舌回、枕中回、枕顳內(nèi)側(cè)回和楔前葉)、額葉(額下回、扣帶回)和皮層下區(qū)的激活降低。Falcone等[22]通過對63位吸煙者進(jìn)行自身對照研究,讓受檢者分別在禁煙24 h后和可隨意吸煙的2種狀態(tài)下分別行N-Back視覺工作記憶任務(wù)的fMRI掃描,發(fā)現(xiàn)戒斷狀態(tài)下扣帶回和兩側(cè)前額葉背外側(cè)的激活減低。Addicott等[23]發(fā)現(xiàn)在尼古丁戒斷狀態(tài)下做決策任務(wù)時,吸煙者的反應(yīng)時間較滿足狀態(tài)時慢,且中央后回、腦島、額葉和頂葉腦區(qū)的激活增加;而在滿足狀態(tài)時,吸煙者中央前回和殼核的激活較戒斷狀態(tài)增加;獎賞時,吸煙者滿足狀態(tài)下旁扣帶回腦區(qū)的激活較戒斷狀態(tài)明顯增加。

    尼古丁可能具有降低情緒的抑制控制和沖突解決能力。Froeliger等[24]發(fā)現(xiàn)吸煙者在執(zhí)行情緒Stroop任務(wù)時與情感覺察、抑制控制以及沖突解決的相關(guān)腦區(qū),分別為扣帶回、額下回、前扣帶回激活減弱。Weiland等[25]研究發(fā)現(xiàn),吸煙者左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive network,ECN)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)連接強(qiáng)度較不吸煙者降低。該研究還發(fā)現(xiàn)ECN的連接強(qiáng)度與年吸煙量呈負(fù)相關(guān)。Tang等[26]研究發(fā)現(xiàn),吸煙者在2周內(nèi)進(jìn)行5 h冥想訓(xùn)練后,香煙消耗量比冥想前最多減少60%。在冥想訓(xùn)練開始之前,吸煙者前扣帶回和前額皮質(zhì)腦區(qū)活動程度較不吸煙者減低;而冥想訓(xùn)練2周后,吸煙者前扣帶回、前額皮質(zhì)中部及前額皮質(zhì)額下回和腹外側(cè)活動均有所增加。

    5 吸煙者靜息態(tài)腦功能成像

    基于靜息態(tài)腦局部一致性(regional homogeneity,ReHo)方法能分析靜息狀態(tài)下相關(guān)腦區(qū)的活動強(qiáng)弱,已應(yīng)用于網(wǎng)絡(luò)成癮、精神分裂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、阿爾茨海默病、癲癇等多種腦疾病研究。額葉是執(zhí)行功能和行為控制的重要腦區(qū)。額葉ReHo降低與慢性成癮物質(zhì)依賴有關(guān)。廖艷輝等[27]比較分析了45名吸煙者與44名不吸煙健康志愿者在靜息狀態(tài)下的腦功能活動情況。結(jié)果顯示,吸煙組靜息狀態(tài)右側(cè)額下回BOLD信號ReHo較不吸煙對照組降低,而左側(cè)頂上回BOLD信號ReHo增強(qiáng)。Wu等[28]研究發(fā)現(xiàn),與不吸煙健康志愿者相比,重度吸煙者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(兩側(cè)背側(cè)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、兩側(cè)角回和后扣帶回皮質(zhì)-楔前葉)、額葉注意網(wǎng)絡(luò)(兩側(cè)緣上回)和控制網(wǎng)絡(luò)(兩側(cè)額上回和右側(cè)額下回)相關(guān)腦區(qū)BOLD信號ReHo降低,與運(yùn)動計劃相關(guān)腦區(qū)(左旁中央小葉、左殼核和兩側(cè)小腦前葉)BOLD信號ReHo升高。Yu等[29]研究發(fā)現(xiàn),重度吸煙者前額腦區(qū)的BOLD信號ReHo值減低,腦島和后扣帶回皮質(zhì)BOLD信號ReHo值增加。楊時騏等[30]使用Rest軟件計算ReHo值,發(fā)現(xiàn)與無酒精煙草濫用的健康志愿者相比,靜息狀態(tài)下重度吸煙者海馬旁回、頂下小葉、舌回ReHo值升高,提示與靜息狀態(tài)吸煙者成癮網(wǎng)絡(luò)功能活動有關(guān);而楔前葉的ReHo值減低,提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在異常,說明長期反復(fù)吸煙可導(dǎo)致DMN的功能減弱。

    低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)是靜息態(tài)fMRI常用分析方法之一,常使用定量指標(biāo)ALFF值反映局部神經(jīng)元的自發(fā)活動的強(qiáng)弱。ALFF值降低反映腦神經(jīng)元自發(fā)活動減弱,提示大腦內(nèi)源性功能發(fā)生損傷;ALFF值增加反映腦功能的代償作用[31]。在ALFF方法基礎(chǔ)上改良得到的比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequencyfluctuation,fALFF)分析方法,提高了對自發(fā)神經(jīng)元活動探測的靈敏度和特異度,并且能較大程度地降低以鞍上池為中心的腦室系統(tǒng)生理噪音的干擾。Chu等[32]使用低頻振蕩方法,發(fā)現(xiàn)吸煙者左枕中回、左邊緣葉和左小腦后葉腦區(qū)fALFF值升高,而右額中回、右顳上回、左中央后回和左小腦前葉腦區(qū)fALFF值降低。

    大量認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的研究表明,大腦需要同時激活多個腦功能區(qū)域才能完成即使是非常簡單的認(rèn)知任務(wù)。這些腦區(qū)必須通過整合作用才能完成特定的功能,而它們往往在空間上相互獨(dú)立,即認(rèn)知任務(wù)需要依賴于多個腦區(qū)之間的相互協(xié)同作用[33]。Huang等[34]比較了11名吸煙者在尼古丁戒斷狀態(tài)(禁煙11 h)、滿足后與10名不吸煙者靜息狀態(tài)下的腦功能連接,發(fā)現(xiàn)吸煙者在戒斷狀態(tài)下,前扣帶回皮質(zhì)與楔前葉、尾狀核、殼核、額葉皮質(zhì)之間的腦功能連接較不吸煙者增加。與滿足狀態(tài)相比,戒斷時吸煙者前扣帶回皮質(zhì)與楔前葉、腦島、額葉眶回、額上回、后扣帶回、顳上回、顳下回之間的腦功能連接增加。Ding等[35]發(fā)現(xiàn)重度吸煙者戒斷狀態(tài)時腦島與其他腦區(qū)的功能連接增強(qiáng);而在滿足狀態(tài)時,海馬旁回與其他腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)。腦島是突顯網(wǎng)絡(luò)的組成部分。在煙癮發(fā)作時,腦島的內(nèi)感受系統(tǒng)能追蹤到體內(nèi)變化進(jìn)而與其他腦區(qū)進(jìn)行交互。

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