惡性腹水的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展*

王懷碧 江飛龍 賴宗浪 宋 娜 孫明令 汪宇宏（重慶市中醫(yī)院，重慶 402760）

惡性腹水是因惡性腫瘤所致的腹腔壁層腹膜所發(fā)生的彌漫性病變而導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體異常增多的現(xiàn)象［1］，是惡性腫瘤晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，可引起腹脹、腹痛、乏力、納差、呼吸困難、活動(dòng)受限、循環(huán)障礙以及多器官功能衰竭等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。臨床治療棘手，預(yù)后極差，此類患者中位生存期由幾周至幾個(gè)月不等，1年生存率小于10%；現(xiàn)臨床上大多采用利尿、腹腔穿刺引流并局部藥物灌注及治療原發(fā)疾病等手段治療惡性腹水［2］。為尋求更多、更好的治療方法及療效，筆者查閱了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)惡性腹水的治療概況及進(jìn)展總結(jié)如下。

1 全身治療

惡性腹水的全身治療包括全身化療、營(yíng)養(yǎng)支持及利尿等。根據(jù)原發(fā)腫瘤選擇敏感的化療藥物積極進(jìn)行全身化療，可控制腫瘤，同時(shí)減少腹水，但要據(jù)患者的體能狀況應(yīng)用；惡性腹水的患者大部分存在有效循環(huán)血容量不足、營(yíng)養(yǎng)差、電解質(zhì)紊亂等，應(yīng)給予低鈉、高蛋白、易消化飲食及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；應(yīng)用利尿劑治療惡性腹水效果差，爭(zhēng)議也較多，有效率大約為40%［3］，現(xiàn)有資料表明血清腹水白蛋白梯度（SAAG）有可能是預(yù)測(cè)惡性腹水患者對(duì)利尿劑應(yīng)答的因素之一，伴有門靜脈高壓者利尿效果較好［4］。

2 腹腔內(nèi)局部治療

2.1 腹腔穿刺及置管引流 腹腔穿刺引流可迅速緩解患者腹脹、腹痛及呼吸困難等癥狀，但應(yīng)注意補(bǔ)充水、電解質(zhì)及白蛋白，防止出現(xiàn)有效循環(huán)血容量不足引起血壓下降甚至休克等。腹腔內(nèi)置管時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)18個(gè)月，長(zhǎng)期置管應(yīng)注意防止局部及腹腔內(nèi)感染，必要時(shí)可以預(yù)防使用抗生素［5］。

2.2 腹腔內(nèi)化療 腹腔內(nèi)化療是將化療藥物注入腹腔內(nèi)，提高腹腔內(nèi)局部藥物濃度，延長(zhǎng)藥物與腫瘤接觸時(shí)間，全身毒副反應(yīng)輕，一般情況下患者均可耐受。但化療藥物僅能滲入腫塊1～3mm，故對(duì)病灶體積比較大的腫瘤效果較差。目前常用的化療藥物多選用順鉑、卡鉑、洛鉑、氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇等。腹腔內(nèi)化療可較好地控制腹水，不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛及腸粘連等［6］。劉加福等用5-氟尿嘧啶腹腔內(nèi)注射治療惡性腹水63例，完全緩解21例，部分緩解21例，總有效率82.5%［7］。張存良等報(bào)道紫杉醇腹腔內(nèi)灌注治療惡性腹水臨床總有效率為88.9%［8］。

2.3 腹腔熱灌注化療（IHCP） IHCP是將熱療與化療相結(jié)合的一種治療方法，是通過(guò)加熱使腫瘤組織的溫度達(dá)到40～44℃，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受阻、死亡，與化療聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同作用。目前腹腔熱灌注化療治療惡性腹水被越來(lái)越多的患者接受，療效逐漸得到肯定，應(yīng)用也相當(dāng)普遍。常娜等比較常規(guī)腹腔灌注順鉑化療與腹腔熱灌注順鉑化療（IHCP）的臨床療效差異發(fā)現(xiàn)，IHCP組患者總有效率顯著優(yōu)于常規(guī)腹腔化療組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。崔書(shū)中等報(bào)道利用腹腔鏡輔助腹腔熱灌注化療治療惡性腹水總有效率達(dá)到100%［10］。

2.4 腹腔內(nèi)注入生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 由于惡性腫瘤患者機(jī)體免疫力低下，應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如腫瘤壞死因子（TNF）、甘露聚糖肽、白介素-2（IL-2）、沙培林（OK-432）、高聚金葡素、短小棒狀桿菌等進(jìn)行腹腔內(nèi)灌注，可增加抗腫瘤效果并控制腹水［3］。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑可單純腹腔注射治療，也可以與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用增加療效。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑腹腔內(nèi)注射治療副反應(yīng)小，療效可，絕大部分患者能夠耐受，并且經(jīng)過(guò)腹腔灌注前的預(yù)處理后基本上可以避免毒副反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用相當(dāng)普遍。楊曉紅應(yīng)用IL-2腹腔灌注治療惡性腹水52例，腹水均明顯減少，其中20例腹水癌細(xì)胞發(fā)生陰轉(zhuǎn)［11］。周聆等報(bào)道經(jīng)腹腔內(nèi)灌注大劑量高聚金葡素注射液聯(lián)合奧沙利鉑治療惡性腹水，總有效率高達(dá)90.7%，完全緩解率為 18.8%［12］。

2.5 放射性核素腹腔內(nèi)注射治療 放射性核素釋放的β射線能通過(guò)短距離殺滅和破壞惡性腫瘤細(xì)胞而達(dá)到控制腫瘤、治療惡性腹水的目的。32P是在惡性腹水治療中應(yīng)用得最為廣泛的放射性核素，將32P膠體注射到惡性腹水患者腹腔內(nèi)分布均勻，大部分膠體顆粒會(huì)黏附在腹膜、腹腔內(nèi)種植癌灶及腹水中游離的腫瘤細(xì)胞表面上，釋放β射線短距離殺滅和破壞惡性腫瘤細(xì)胞，起到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、控制惡性腹水的作用。因此對(duì)于腹膜彌漫性轉(zhuǎn)移或種植、腹水脫落癌細(xì)胞陽(yáng)性的惡性腹水患者治療效果較好，文獻(xiàn)報(bào)道治療有效率可達(dá)30%～80%。但其毒副反應(yīng)為腸梗阻和放射性腸炎，當(dāng)腹腔內(nèi)有腸粘連或包裹性積液可因核素分布不均勻而導(dǎo)致腸壞死可能，在臨床應(yīng)用中要盡量避免。因此，臨床上也應(yīng)用的不太廣泛［13］。

2.6 腹腔內(nèi)靶向治療 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通過(guò)增加腹膜毛細(xì)血管生成、提高毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致惡性腹水或腫瘤間質(zhì)水腫，同時(shí)也導(dǎo)致血漿纖維蛋白、纖維蛋白原、液體等經(jīng)血管外滲而引起細(xì)胞外基質(zhì)改變，促進(jìn)血管生成和新基質(zhì)形成，為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)。近期研究發(fā)現(xiàn)VEGF-A是促進(jìn)血管生成的重要驅(qū)動(dòng)因子，大多腫瘤中有VEGF過(guò)度表達(dá)，而抑制VEGF后腫瘤生長(zhǎng)受到抑制［14］。血管抑制劑如抗VEGF單克隆抗體、抗VEGF受體抗體、血管內(nèi)皮抑素及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑等都已經(jīng)應(yīng)用在臨床上治療惡性腹水，療效較可。董小芳等研究發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合順鉑熱灌注治療惡性腹水總有效率為65%［15］。黃曉娟等報(bào)道應(yīng)用抗VEGF單克隆抗體-貝伐單抗聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水與單用順鉑腹腔灌注治療惡性腹水對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合順鉑組總有效率為83.3%，而單用順鉑組為43.8%［16］。三功能抗體在惡性腹水的治療應(yīng)用中是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)?？ㄍ姿鲉慰梗–atumaxomab）是一種能與FcγR受體、上皮粘附分子 （EpCAM）、CD3抗原特異性結(jié)合的三功能抗體，它與這些特異性位點(diǎn)結(jié)合后可刺激多種免疫細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞裂解、吞噬作用及細(xì)胞毒作用等多種機(jī)制引起腫瘤細(xì)胞死亡。Catumaxomab于2009年在歐盟上市，有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腹腔輸注Catumaxomab與單純穿刺引流腹水相比較，腹腔輸注Catumaxomab的患者生活質(zhì)量更高、生存時(shí)間更長(zhǎng)，并且有較好的耐受性［17］。

3 中醫(yī)藥應(yīng)用

中醫(yī)藥在惡性腹水治療中的作用越來(lái)越重要，其治療效果明顯且副反應(yīng)小，易于讓患者接受。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腹水屬于“臌脹”范疇，系病久正氣虛衰，氣血水液運(yùn)行受阻，水積于腹腔而形成，鼓形于外。肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，導(dǎo)致水濕內(nèi)聚，氣血生化乏源，久則累及于腎，腎不制水，陰水日聚，耗氣傷陽(yáng)［18］。多為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，氣血水相互為患，氣虛為本，血瘀為標(biāo)。行氣活血利水為中醫(yī)治療惡性腹水的傳統(tǒng)方法。

3.1 中藥內(nèi)服治療 辨證施治是中醫(yī)治療疾病的基礎(chǔ)，基于對(duì)惡性腹水認(rèn)識(shí)上的側(cè)重點(diǎn)不同和各自的臨床經(jīng)驗(yàn)，擬定固定專方、專藥或稍作加減，具有辨病和辨證相結(jié)合的特點(diǎn)，以便臨床應(yīng)用推廣和總結(jié)。有專家根據(jù)病程中臨床表現(xiàn)的不同將惡性腹水辨證分型為陽(yáng)虛水泛證、水瘀互結(jié)證、氣虛濕阻證，分別給以溫陽(yáng)化水、化瘀利水、健脾利水法治療，取得了一定的療效［19］。吳荻等報(bào)道辨證為脾虛濕困的61例原發(fā)性肝癌合并惡性腹水患者每日內(nèi)服消水湯（組方為生黃芪、烏藥、苦參、白花蛇舌草、豬苓、莪術(shù)、枸杞子、當(dāng)歸、水紅花子），惡性腹水治療有效率高達(dá)87.9%［20］。周祿榮等研究發(fā)現(xiàn)惡性腹水患者內(nèi)服加味五苓散 （組方為豬苓、薏苡仁、澤瀉、半枝蓮、茯苓、百花蛇舌草、桂枝、白術(shù)等），腹水控制有效率70.7%［21］。李新華應(yīng)用膈下逐瘀湯治療惡性腹水31例，總有效率達(dá)86.4%［22］。

3.2 中藥外敷治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體皮膚腠理與五臟六腑元真相貫通，藥物可以通過(guò)體表、腠理到達(dá)臟腑，起到機(jī)體抗病祛邪的功效。《理淪駢文》中記載有乳香、沒(méi)藥、牽牛子、沉香、木香調(diào)敷于患者臍部治療水腫的經(jīng)驗(yàn)。徐靜等用芒硝、生馬錢子等12味中藥組成方子并研末調(diào)制成糊狀外敷腹部治療惡性腹水 （脾虛濕盛證），有效率達(dá)到 78.1%［23］。李寶勤等用腹積 2方（組方為桂枝、三棱、沉香、枳實(shí)、水紅花子、莪術(shù)、石打穿、半枝蓮、商陸、蚤休、牽牛子、大戟、葶藶子、荔枝核、生大黃、甘遂等）打粉加蜜外敷治療惡性腹水，總有效率可達(dá)78%［24］。魏國(guó)強(qiáng)等用中藥逐水復(fù)方（細(xì)辛、大黃、芥子、防己、馬錢子等組成）外敷腹部治療惡性腹水20例，腹水緩解有效率達(dá) 80.0%［25］。

3.3 艾灸 艾灸是將艾條或艾柱點(diǎn)燃于穴位加熱，產(chǎn)生刺激信號(hào)傳人中樞從而調(diào)整人體內(nèi)環(huán)境，以達(dá)到防病、治病的目的。這是一種將穴位與艾、熱、藥四者相互結(jié)合的綜合治療法，是一種通過(guò)穴位的經(jīng)皮給藥法，具有療效好、患者感覺(jué)舒適而安全的傳統(tǒng)特色療法［26］。何曉研究應(yīng)用藥敷艾灸神闕穴治療102例癌性腹水患者能改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量，有效51例，顯效42例，無(wú)效僅9例，總的有效率為91%［27］。黃金昶報(bào)道用黃芪、牽牛子、老鶴草、干蟾蜍皮等藥物煎煮成糊狀敷于神闕穴，再用艾灸之方法治療惡性腹水總有效率達(dá)82.35%［28］。

3.4 中藥提取物腹腔內(nèi)注射治療 中藥腹腔內(nèi)注射作用時(shí)間長(zhǎng)、藥物濃度高，療效明顯且無(wú)明顯不良反應(yīng)，尤其適用于那些不愿意化療或者不能能耐受化療的中晚期癌性腹水患者，臨床應(yīng)用相當(dāng)普遍。朱伯揚(yáng)等報(bào)道聯(lián)合多種中藥制劑（鴉膽子油乳、香菇多糖、香丹、羥基喜樹(shù)堿）腹腔注射治療惡性腹水，有效率達(dá)到77.8%。王虹蕾［30］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用華蟾素腹腔內(nèi)注射治療惡性腹水36例，總有效率為77.8%［29］。

4 小結(jié)與展望

多種腫瘤均可發(fā)生惡性腹水，尤其是腹腔惡性腫瘤。因此，積極探討惡性腹水安全有效的治療方法在晚期惡性腫瘤的綜合治療中具有重要意義。目前臨床上治療惡性腹水的方法頗多，腹腔內(nèi)灌注化療及腹腔內(nèi)熱循環(huán)灌注治療相對(duì)來(lái)說(shuō)療效較好一些，但毒副反應(yīng)也相對(duì)較大，患者耐受性也較差；腹腔內(nèi)靶向治療尤其是血管生成抑制劑如抗VEGF單克隆抗體、抗VEGF受體抗體、血管內(nèi)皮抑素及MMPs抑制劑等的應(yīng)用是近年來(lái)的新進(jìn)展，其療效好、毒副反應(yīng)小，患者耐受性也好，但目前費(fèi)用較高；而中醫(yī)藥治療毒副反應(yīng)輕且療效可、價(jià)格低，更易于讓患者接受，中醫(yī)藥在惡性腹水的治療中越來(lái)越受到重視，我們?cè)诮窈蟮呐R床應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療，發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，提高療效。但由于患者情況各異，應(yīng)該根據(jù)患者的身體狀況及病情分階段地合理地應(yīng)用各種方法綜合治療惡性腹水，以期最大程度地改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

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