豬沙門菌疫苗研究進展

朱姍姍，周瑩瑩，耿士忠，潘志明，焦新安

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豬沙門菌疫苗研究進展

朱姍姍，周瑩瑩，耿士忠，潘志明，焦新安

沙門菌病是一種重要的人獸共患病，我國是豬肉消費大國，受污染的豬肉是沙門菌病的主要來源，目前國內(nèi)外有許多豬沙門菌疫苗在被使用。在歐洲現(xiàn)流行的豬沙門菌疫苗為減毒活疫苗，能減少沙門菌在豬體內(nèi)的定殖，并能在二次免疫后誘導高效的抗體免疫應答。接種疫苗并非萬無一失，問題就在于，當沙門菌的血清型與疫苗的抗原不相同時，對沙門菌的防控效果就較差，現(xiàn)階段對豬疫苗交叉保護研究較少。本文就豬沙門菌疫苗的研究進展進行了綜述。

沙門菌；豬；疫苗

Support by the:Agro-scientific Research in the Public Interest(301403054);New century talent support program of Ministry of Education(NCET-12-0745);The month batch of "six-high-level-talents"in Jiangsu province (NY-028);The two phases of construction project of dominant subjects in Universities of Jiangsu province (2014)

Corresponding autbor:Pan Zhi-ming,Emial:zmpan@yzu.edu.cn

沙門菌能夠感染人和動物引起嚴重的危害而被廣泛重視，是公共衛(wèi)生學上具有重要意義的人獸共患病原菌之一。豬肉產(chǎn)品在人們消費比例中占較大部分，因此，在豬肉產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，沙門菌的控制對公眾健康和動物健康都是必要的。大部分豬沙門菌的感染通常是持續(xù)的且沒有明顯癥狀，沙門菌可以通過多種途徑侵入動物體內(nèi)，但主要是通過污染食物或水經(jīng)口傳播定殖于動物體內(nèi)并可以在環(huán)境中長期存在。這就表明要有效地控制沙門菌需要多種措施相結(jié)合，抗生素的治療雖然能獲得一定的效果，但極易導致多重耐藥的菌株產(chǎn)生及肉產(chǎn)品中的藥物殘留。目前，疫苗接種是控制沙門氏菌病的最適宜的方法。

1 豬沙門菌疫苗

1.1 研究背景

在商業(yè)化生產(chǎn)豬產(chǎn)品的行業(yè)中有一個持續(xù)多年的問題，即沙門菌的感染。在對歐盟的研究中發(fā)現(xiàn)，繼雞蛋之后家禽和豬肉是人類罹患沙門菌病最常見的沙門菌來源。在歐洲和澳大利亞最常被分離到的血清型是鼠傷寒沙門菌和德爾卑沙門菌，宿主適應性豬霍亂沙門菌很少被報道，但在北美洲和亞洲仍較頻繁的被發(fā)現(xiàn)。最近的報道顯示，在歐盟牲畜屠宰時回盲腸淋巴結(jié)沙門菌的分離率在0%～29%之間[1]。另外一些在亞洲、北美和非洲的牲畜加工調(diào)查結(jié)果相似，說明沙門菌的傳播是很常見的，但并不引起明顯臨床癥狀。

雖然現(xiàn)代許多豬肉生產(chǎn)設(shè)備實行高標準的生物安全隔離，但集成化的生產(chǎn)使得沙門菌持續(xù)增長并長期存在?？梢源_定的是生產(chǎn)設(shè)備的污染使得畜產(chǎn)品不斷處于沙門菌污染的危險之下。然而，徹底阻斷沙門菌繁殖在生產(chǎn)實踐中是很難成功的；在斷乳期或許可以實現(xiàn)沙門菌和種畜群的隔離，但是環(huán)境中一波又一波的沙門菌會侵入種畜群，而且限制沙門菌通過母乳傳遞到仔豬會降低“群體免疫”的效果[2]。

沙門菌疫苗運用的目的是臨床疾病的控制和減少亞臨床疾病的傳播，現(xiàn)代養(yǎng)豬業(yè)使用的沙門菌疫苗通常被用來抑制排菌和減少在畜群中的持續(xù)感染。疫苗接種的理想情況是能夠控制多種常見血清型的病原菌，但是這些病原菌往往屬于不同血清群，在交叉保護方面會出現(xiàn)問題。并且所有疫苗的接種在屠宰前后不能對沙門菌檢測產(chǎn)生任何不良影響。

在早期，人們發(fā)現(xiàn)人們發(fā)現(xiàn)應用引起疾病爆發(fā)的細菌本身作為滅活疫苗，比其它疫苗或措施能更快速有效地起到干預作用。滅活疫苗可以精確劑量的給個體注射，并且沒有毒力恢復的風險。上世紀80年代人們又將注意力轉(zhuǎn)向亞單位疫苗，該種疫苗只含誘導保護性免疫應答所必須的免疫原，不能引起高水平的抗體應答抵抗沙門菌的感染；亞單位疫苗作用的發(fā)揮需要佐劑或轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的參與；產(chǎn)品的研發(fā)費用通常都較高；需多次免疫才能達到有效保護。隨后利用現(xiàn)代DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的活疫苗能夠刺激體液免疫和細胞免疫，達到更好的免疫效果。只是活疫苗菌株的開發(fā)、測試和獲得許可比非活疫苗要更加繁瑣。

1.2 疫苗的研發(fā)

豬沙門菌疫苗的開發(fā)途徑有很多種，候選疫苗的保護效力的評價要充分考慮到實地應用的情況。接種劑量、途徑和接種頻率要根據(jù)候選疫苗的性質(zhì)決定，這往往需要一定數(shù)量的反復試驗。

有許多途徑使活疫苗候選株減毒。如代謝突變，aroACD基因的缺失突變對芳香族氨基酸的合成產(chǎn)生影響，purABEH基因和galE基因分別影響著嘌呤合成和半乳糖-葡萄糖代謝，cya(腺苷酸環(huán)化酶)和crp(cAMP受體蛋白)是重要的全局性調(diào)節(jié)因子，這些與代謝相關(guān)基因缺失都會導致代謝障礙而導致毒力的下降[3]。另有其它一些基因突變會影響到疫苗候選株在體內(nèi)的存活或侵襲能力，如cpxR(調(diào)節(jié)外膜菌毛)、lon(影響在巨噬細胞內(nèi)的定殖和復制)基因和znuABC基因(鋅轉(zhuǎn)運操縱子)[4-5]。其它引起明顯減毒途徑的包括“代謝漂移”突變，會降低增長速率與抗生素耐藥性，還有化學突變導致營養(yǎng)缺陷，有特定生長需求。候選疫苗輕度減毒可能導致接種后產(chǎn)生較嚴重的臨床癥狀，同時過度減毒會導致免疫刺激的不夠充分，達不到免疫接種的效果。相較于滅活疫苗，活疫苗優(yōu)點在于一旦疫苗菌株定殖成功就能刺激產(chǎn)生大量黏膜抗體IgA，該抗體在限制病原體在黏膜表層定居起關(guān)鍵作用。

疫苗的研究過程中佐劑是不可缺少的，傳統(tǒng)佐劑作用是使抗原固定并增強抗原在組織中的呈遞。另一潛在的佐劑是生物科學與物理技術(shù)的完美結(jié)合，即抗原納米粒子聚合物；它能被抗原呈遞細胞捕獲并能夠特定刺激某些TLR。當抗原和協(xié)同刺激分子如鞭毛、甘露糖胺同時安裝在納米粒子聚合物上，這樣的納米粒子聚合物再口服免疫小鼠，可促進強烈的免疫應答，促進Th1模式的免疫應答和粘膜免疫的應答[6-7]。

某些研究希望沙門菌疫苗還能有一個特殊標識，那就是疫苗免疫產(chǎn)生的免疫學應答和在環(huán)境中持續(xù)感染產(chǎn)生的免疫應答要能區(qū)分開。如果是早期接種疫苗來減少和預防沙門菌感染，并在屠宰前血清中沙門菌陽性反應已經(jīng)降到最低，那就不會對沙門菌的血清檢測產(chǎn)生影響，但是，往往在養(yǎng)殖過程中會多次注射疫苗以防止后期沙門菌感染。所以，如果需要在飼養(yǎng)期間需要免于沙門菌感染并能簡單區(qū)分受感染牲畜，那么DIVA疫苗是一種很好的選擇[8]。

2 豬沙門菌疫苗的運用

2.1 懷孕母豬的疫苗接種

Wales等[9]總結(jié)了在牲畜早期階段消除沙門菌問題在生產(chǎn)中是非常可取的，仔豬可通過接種過疫苗的母體被動獲得免疫。Chu等[10]的研究也有相似結(jié)論，利用crp基因缺失突變構(gòu)建豬霍亂沙門菌活疫苗。實驗驗證，給懷孕母豬高劑量接種該活疫苗后，可誘導母體高抗體應答，可以防止仔豬沙門菌感染，并且沒有返毒現(xiàn)象發(fā)生。體外T細胞增值實驗也證實該減毒活疫苗足以保護仔豬抵抗異源高毒力菌株的攻毒。因此該crp基因突變是很有前景的減毒候選活疫苗。Roesler等[11]研究滅活疫苗，用懷孕母豬接種疫苗與對照組的服用恩諾沙星抗生素母豬和哺乳期仔豬比較，來評價疫苗的作用。采集糞便樣品和血清分析發(fā)現(xiàn)在接種疫苗母豬的小豬糞便中未發(fā)現(xiàn)沙門菌，相反，長期服用抗生素的對照組分離率為47.4%；ELISA檢測顯示接種過疫苗的母豬后代的IgA、IgG水平明顯降低，說明給懷孕母豬接種疫苗的策略能有效減少后代的沙門菌感染。Matiasovic等[12]研究母源性免疫對小豬非傷寒沙門菌攻毒的實驗評估，新生小豬在出生4日后口服攻毒鼠傷寒沙門菌獲得高水平的IgG和IgA應答。在回腸和盲腸中鼠傷寒沙門菌的載菌量比未接種疫苗對照組低。這說明經(jīng)初乳免疫的仔豬能夠有效減少沙門菌感染。

Hur和Lee等[13]給懷孕母豬口服減毒鼠傷寒沙門菌(Δlon,Δcpx)，在仔豬一周齡攻毒，接種疫苗的母豬后代的臨床疾病和排菌都有所減少。該研究還顯示，要完全保護小豬免受沙門菌侵害需要母豬與仔豬同時接種疫苗。Eddicks等[14]研究了商品化疫苗“Salmoporc STM”，該疫苗為雙營養(yǎng)缺陷型鼠傷寒活疫苗。在小豬3日齡和21日齡口服該疫苗，在7周齡時用鼠傷寒沙門菌DT104攻毒試驗，結(jié)果顯示：接種疫苗的仔豬，臨床癥狀、排菌、組織入侵都有所降低。同時發(fā)現(xiàn)，在母豬分娩前經(jīng)肌注接種疫苗，可以減少疫苗菌株對小豬組織侵染，并且不會影響在仔豬斷奶后的攻毒實驗中的保護力。

2.2 斷奶仔豬的疫苗接種

經(jīng)觀察研究，7周齡仔豬腸道的免疫細胞群體已經(jīng)和成年豬相似，而且一些細胞亞群如CD4+淋巴細胞在更早時期已經(jīng)和成年動物相似了。Roesler等[15]人用代謝漂移突變gyrA-cpxA-rpoB鼠傷寒沙門菌減毒株，4周齡仔豬經(jīng)口服免疫三周后以鼠傷寒DT104攻毒。對照組在2-4天內(nèi)集中出現(xiàn)嚴重的臨床疾病，而免疫組90%的仔豬沒有任何臨床癥狀；細菌在免疫組器官內(nèi)的定殖率和對照組相比分別是42.5%和87.5%；同時作者還發(fā)現(xiàn)接種疫苗的動物IgA、IgG表達水平較高，而IgM抗體含量較低。另一更詳細實驗應用無致病力的SC-54豬霍亂沙門菌活疫苗，Roof等[16]給3-4周大仔豬滴鼻接種該疫苗，在免疫后2周、8周和20周進行攻毒，定量采集肺、肝、脾、腸系膜淋巴結(jié)、回腸、結(jié)腸等數(shù)十種臨床樣品。與對照比相比接種疫苗組這些器官中載菌量都一致減少，尤其是腸系膜淋巴結(jié)、肺和回腸的細菌數(shù)量明顯減少，且疫苗組未出現(xiàn)臨床疾病癥狀。

Lumsand等[17]用鼠傷寒沙門菌aroA基因突變株給5-6周齡仔豬和雛雞兩次注射免疫，分別是109CFU和108CFU，接種突變株兩周后在動物糞便與泄殖腔中沒有檢測到變異菌株，說明安全性較好。二次免疫后一周以鼠傷寒沙門菌給仔豬攻毒，三周后給雛雞攻毒；免疫組仔豬比未免組仔豬的排菌明顯減少，免疫后的雛雞排菌量也減少但并沒有明顯差異。Coe等[18]用剖腹產(chǎn)禁食初乳的仔豬用鼠傷寒ΔcyaΔcrp缺失突變株免疫，后用該突變株的親本進行攻毒。攻毒后發(fā)現(xiàn)免疫組回腸中鼠傷寒沙門菌載菌量比未免疫組低100-1 000倍，并攻毒菌株在肝臟、脾臟和回結(jié)腸淋巴結(jié)中的清除速度快于未免疫組。該實驗說明鼠傷寒ΔcyaΔcrp缺失突變株可以有效保護仔豬對野生親本株的攻毒并能減少野生鼠傷寒沙門菌在豬中的感染。Barrow等[19]相關(guān)報道aroA基因突變株實驗結(jié)果與Coe等結(jié)果相似。

Springer等[20]應用商品化的鼠傷寒活疫苗“Salmoporc STM”在3-4周齡的仔豬經(jīng)2種方案接種疫苗：1.兩次口服接種STM，其間間隔3周；2.一次口服接種STM，三周后經(jīng)肌注接種該疫苗，5-6周后用鼠傷寒沙門菌DT104口服攻毒。兩組實驗都設(shè)有不接種疫苗的對照組來評價該活疫苗的功效。結(jié)果顯示回腸盲腸沙門菌數(shù)量明顯減少，并且免疫6周后的血清中的抗體不會影響沙門菌檢測。而Selke等[21]人認為接種疫苗雖能減少沙門菌的定殖和排菌，但會干擾血清檢測，所以疫苗應用已受干擾。Selke等著手開發(fā)1種陰性標記的可區(qū)分感染動物的疫苗(DIVA)。經(jīng)免疫蛋白組學方法、二維凝膠電泳、免疫印跡和四極串聯(lián)質(zhì)譜法確定了ompD蛋白可以作為一個合適的標記。應用等位基因交換法構(gòu)建了SalmoporcΔompD缺失突變株，經(jīng)研究該缺失株對小鼠毒性與Salmoporc STM相似。仔豬口服該突變株免疫后用鼠傷寒沙門菌DT104攻毒；結(jié)果標明：突變株能顯著減輕臨床癥狀，降低在淋巴結(jié)和腸道定殖；運用肽點正列分析ompD抗原表位可以區(qū)分被感染動物和被免疫動物狀態(tài)(DIVA)，Selke等認為該候選疫苗有巨大研發(fā)潛力。關(guān)于新興的DIVA鑒別疫苗De Ridder等[22]也有相關(guān)報道，以商品化疫苗Salmoporc STM構(gòu)建了LPS相關(guān)基因rfaJ的缺失突變株SalmoporcΔrfaJ。設(shè)計了多組比較試驗，口服免疫兩周后模擬實地實驗，用鼠傷寒沙門菌112910a口服攻毒實驗組中的任意4只，24 h后放回各自組中，觀察各組沙門菌傳播程度、臨床癥狀、排菌、組織定殖和采集血液樣本檢測DIVA效果。結(jié)果顯示：DIVA疫苗+丁酸鈣鹽涂布飼料組的沙門菌排菌和組織定殖較陽性對照組有明顯降低，并在攻毒前的血清檢測中呈陰性。結(jié)果說明，接種疫苗和飼料丁酸鈣鹽的補充在限制沙門菌在豬群中傳播是有用的，其效果比單用疫苗更顯著。另外，給成年豬接種疫苗極少見的，相關(guān)報道也較少，此時接種疫苗的效果和意義不大。

3 豬沙門菌疫苗的延展應用

3.1 疫苗的交叉保護 疫苗的評價不得不提到交叉保護的能力，在疫苗持有對相應血清型病原菌保護力的同時進一步取得對不同血清型間的交叉保護能力將更能提高疫苗接種價值。相關(guān)研究如下：Groninga等[23]用斷奶的或是3周大的仔豬接種一個安全的豬霍亂沙門菌疫苗，接種疫苗兩周后用從環(huán)境中分離到的德爾卑沙門菌滴鼻攻毒。攻毒后第2/4/6周分別安樂死處理一部分仔豬。雖然該研究的豬數(shù)量較少不足以得出確切結(jié)論，但是仍可看出接種疫苗的仔豬的德爾卑沙門菌的再分離率明顯低于未免疫對照組。如前文提到的SC-54減毒豬霍亂沙門菌疫苗和ΔcyaΔcrp雙缺失的鼠傷寒沙門菌疫苗，這些疫苗候選株也用于研究疫苗的交叉保護，不完全統(tǒng)計顯示疫苗在交叉保護方面有一定作用但結(jié)果并不一致，當攻毒菌株的血清型與疫苗的血清型差異較大時，交叉保護的作用并不理想。相關(guān)報道文獻也較少，多以小實驗穿插在文章中，該領(lǐng)域需更多進一步的研究。

3.2 疫苗的實地應用 疫苗的開發(fā)最終目的是能應用于現(xiàn)代養(yǎng)殖，給牧場和養(yǎng)殖場提供最好的免疫保護。實地應用和實驗室封閉的僅一次的攻毒實驗差別較大，實地環(huán)境更加復雜多變。較早期滅活疫苗實地運用實驗記載較少，效果也不明顯。

較近期的研究如Arguello等[24]進行了田間試驗評價了鼠傷寒沙門菌滅活疫苗對育肥期種豬的功效。4個農(nóng)場超過六千頭豬，在運用佐劑的情況下，疫苗能減少鼠傷寒沙門菌的感染和排菌，解剖結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腸系膜淋巴結(jié)和回腸中的定殖也明顯減少，但是對其它血清型的沙門菌就沒有明顯的效果。2001年Maes等[25]研究雙缺失減毒豬霍亂沙門菌活疫苗(Argus SC)在380頭豬中保護力，這些豬被隨機分為兩組，一組在第3周和第6周口服接種疫苗，另一組不接種疫苗。每組在第3周、第10周第16周和24周、采集血液測試血清中沙門菌抗體。結(jié)果顯示：接種疫苗組淋巴結(jié)中的陽性率是0.6%，而對照組陽性率是7.2%。研究證明該減毒豬霍亂沙門菌疫苗能降低豬群中沙門菌的流行。2015年在意大利北部多個牧場實地研究中報道，應用鼠傷寒疫苗和氧化鋁佐劑以減少牧場動物的患病率。農(nóng)場中動物本身是有臨床疾病發(fā)生的，給懷孕母豬和仔豬接種疫苗后評估母豬和它們后代到屠宰時的糞便及器官中沙門菌量。結(jié)果顯示：接種疫苗后排菌和組織定殖都顯著減少，在屠宰時肉產(chǎn)品的污染率也下降了。

4 討 論

從攻毒實驗中的數(shù)據(jù)證明，細胞介導免疫反應和分泌抗體的體液免疫對疫苗接種能否有效防御臨床疾病和亞臨床癥狀是非常重要的。同時，初乳中有效的粘膜免疫球蛋白的被動轉(zhuǎn)移，能有效預防仔豬在斷奶前的沙門菌感染。大多數(shù)試驗研究報告模式都是關(guān)于給幼年豬的接種疫苗，數(shù)周后用一次高毒力菌株攻毒，隨后幾周進行監(jiān)測和采樣來評價疫苗的效果。盡管報道的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)有很大差異，但這些數(shù)據(jù)已經(jīng)說明疫苗是預防和減少沙門菌感染的有效措施。有很多領(lǐng)域革新可以明顯促進沙門菌疫苗的創(chuàng)新和傳播，在國外已經(jīng)有一些試驗成功并在商品化生產(chǎn)的有效的DIVA疫苗，該疫苗已經(jīng)被證明在高度健康狀況的種畜群中鑒別效果特別明顯，而國內(nèi)能夠快速區(qū)分自然感染動物的DIVA疫苗研究仍有巨大空白，研究前景廣闊。

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Development of swineSalmonellavaccine

ZHU Shan-shan, ZHOU Ying-ying, GEN Shi-zhong, PAN Zhi-ming, JIAO Xin-an

(JiangsuKeyLaboratoryofZoonosis,JiangsuCo-innovationCenterforPreventionandControlofImportantAnimalInfectiousDiseasesandZoonoses,YangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

Salmonellais an important zoonosis. China is the largest pork consumer. Contaminated pork is the main source ofSalmonelladisease at home and abroad. There are many swineSalmonellavaccine in use in Europe. Now the current swineSalmonellavaccine is a live attenuated vaccine,Salmonellacan reduce colonization in pigs, and can induce immune response efficiently after the two immunizations. The control effect is poor, at this stage of swine vaccine cross protection research,type ofSalmonellaand vaccine antigen are not the same. This paper reviews the research progress of swineSalmonellavaccine.

Salmonella; swine; vaccine

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.06.015

潘志明，Email:zmpan@yzu.edu.cn

揚州大學，江蘇省人獸共患病學重點實驗室，農(nóng)業(yè)部農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全生物性危害因子(動物源)控制重點實驗室，農(nóng)業(yè)和農(nóng)產(chǎn)品安全國際聯(lián)合研究教育部實驗室,江蘇省動物重要疾病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，揚州 225009

R378

A

1002-2694(2017)06-0548-05

2016-11-17 編輯：李友松

公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(201403054)；教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃項目(N CET-12-0745)；江蘇省第九批 “六大人才高峰”高層次人才項目(NY-028)；江蘇省高校優(yōu)勢學科建設(shè)工程二期項目(2014年)