類風濕關節(jié)炎的診治

劉蕾 遲曉盟

（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，遼寧大連 116011）

類風濕關節(jié)炎的診治

劉蕾 遲曉盟

（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，遼寧大連 116011）

文章對類風濕關節(jié)炎的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及預后進行介紹。

類風濕關節(jié)炎；流行病學；病因；臨床表現(xiàn)；診斷；鑒別診斷；治療；預后

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明，以慢性、進行性、侵蝕性多關節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進行性多關節(jié)炎及晨僵。本病的病理特點為關節(jié)滑膜慢性炎癥、滑膜增生形成血管翳，侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶及肌腱等，引起關節(jié)軟骨、關節(jié)囊及關節(jié)周圍結構破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。

1 流行病學

RA分布于世界各地，在不同人群中的發(fā)病率為0.01%～0.05%，患病率為0.18%～1.07%不等，其發(fā)病有一定的種族差異性，印第安人高于白種人，白種人高于亞洲黃種人。RA在各個年齡段人群中均可發(fā)病，但一般好發(fā)于中年女性，我國的患病率約為0.32%～0.36%。

2 病因及發(fā)病機制

2.1 病因 目前，RA的病因尚不完全明確，認為其發(fā)病與遺傳因素、內(nèi)分泌因素、肥胖癥等有關。

2.2 發(fā)病機制 RA的發(fā)病機制極為復雜，目前，對該病的研究主要集中在細胞因子、表面分子等水平上，參與發(fā)病的主要細胞因子有白細胞介素6(IL-6)、IL-23、IL-17；腫瘤壞死因子α(TNF-α)、腫瘤壞死因子樣配體-1A、基質(zhì)金屬蛋白酶。此外，Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導通路、Wnt信號轉(zhuǎn)導通路、miR-146a也參與RA的發(fā)病。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 癥狀 RA的臨床表現(xiàn)個體差異較大，從短暫、輕微的少關節(jié)炎，到急劇、進行性多關節(jié)炎及全身血管炎，常伴有晨僵(＞1 h)。多以隱匿方式起病，少數(shù)患者可有高熱、乏力、全身不適、體重下降等全身癥狀。個別患者急性起病，數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)多關節(jié)癥狀。以近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕、肘、肩、膝及足趾關節(jié)受累最為常見，也可累及頸椎、顳頜關節(jié)、胸鎖關節(jié)、肩鎖關節(jié)等，髖關節(jié)受累少見，關節(jié)炎常表現(xiàn)為對稱性、持續(xù)性腫脹和壓痛，伴晨僵。部分患者除關節(jié)表現(xiàn)外還可出現(xiàn)類風濕結節(jié)、心、肺、腎、周圍神經(jīng)、胃腸道及血液系統(tǒng)等內(nèi)臟損害。

3.2 體征 RA最常見的關節(jié)畸形為手指向尺側(cè)偏斜、近端指間關節(jié)呈“天鵝頸”“紐扣花”形，腕、肘關節(jié)強直，掌指關節(jié)半脫位等表現(xiàn)。重癥患者關節(jié)呈纖維性或骨性強直，致使周圍肌肉萎縮、痙攣。

3.3 實驗室檢查 類風濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體是診斷RA的重要抗體，RF滴度一般與RA病情活動性及嚴重性成正比，但不是RA的特異性抗體，5%正常人也可出現(xiàn)低滴度RF陽性；抗CCP抗體的特異性較RF高；抗核周因子、抗角蛋白抗體有助于早期發(fā)現(xiàn)RA潛在者。多數(shù)活動性患者有輕至中度正細胞貧血，白細胞數(shù)大多正常，有時可見嗜酸粒細胞和血小板增多，血沉(ESR)及C反應蛋白(CRP)常升高，并且與疾病的活動性相關；免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清補體水平多正?；蜉p度升高。

3.4 X線檢查 RA的早期表現(xiàn)為關節(jié)周圍軟組織腫脹，關節(jié)附近輕度骨質(zhì)疏松(Ⅰ期)，繼而出現(xiàn)關節(jié)間隙狹窄(Ⅱ期)，關節(jié)面出現(xiàn)蟲蝕樣改變(Ⅲ期)，晚期可見關節(jié)半脫位和關節(jié)破壞后的纖維性和骨性強直(Ⅳ期)。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷標準 目前，RA的診斷主要依據(jù)美國風濕病學會1987年修訂的分類標準：①關節(jié)內(nèi)或周圍晨僵持續(xù)≥1 h；②至少同時有3個關節(jié)區(qū)軟組織腫脹或積液；③腕、掌指、近端指間關節(jié)區(qū)中，至少1個關節(jié)區(qū)腫；④對稱性關節(jié)炎；⑤有類風濕結節(jié)；⑥血清RF陽性；⑦X線檢查有改變(至少有骨質(zhì)疏松和關節(jié)間隙狹窄)。符合7項中的4項可診斷為RA，其中第①～④項中要求病程至少持續(xù)6周。根據(jù)上述條件診斷RA并不困難，但是對于不典型及早期RA易出現(xiàn)誤診或漏診。2010年美國風濕病學會和歐洲風濕病聯(lián)盟提出了新的RA分類標準：關節(jié)受累情況(0～5分)，1個大關節(jié)0分、2～10個大關節(jié)1分、1～3個小關節(jié)2分、4～10個小關節(jié)3分、＞10個關節(jié)至少為1個小關節(jié)5分；血清學(0～3分)，RF和抗CCP抗體均陰性0分、RF或抗CCP抗體低滴度陽性2分、RF或抗CCP抗體高滴度陽性3分；急性期反應物(0～1分)，CRP和ESR均正常0分、CRP或ESR異常1分；癥狀持續(xù)時間(0～1分)，＜6周0分、≥6周1分。上述評分＞6分可以確診為RA。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 骨關節(jié)炎 該病為骨關節(jié)退行性病，好發(fā)年齡多＞40歲，主要累及膝、脊柱等負重關節(jié)；疾病活動期可有關節(jié)疼痛加重、關節(jié)腫脹；關節(jié)晨僵時間多＞30 min；遠端指間關節(jié)可出現(xiàn)赫伯登(Heberden)結節(jié)，近端指間關節(jié)出現(xiàn)布夏爾(Bouchard)結節(jié)；骨關節(jié)炎常無游走性疼痛，大多數(shù)患者血沉正常，類風濕因子陰性或低滴度陽性；X線檢查示關節(jié)間隙狹窄、關節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成。

4.2.2 痛風 痛風性關節(jié)炎多見于中老年男性，呈反復發(fā)作，好發(fā)部位為單側(cè)第一跖趾關節(jié)，也可累及其他關節(jié)，如膝、踝、肘、腕及手關節(jié)等。急性發(fā)作時通常血尿酸水平增高，慢性痛風性關節(jié)炎可在關節(jié)和耳廓部位出現(xiàn)痛風石。

4.2.3 銀屑病關節(jié)炎 有銀屑病病史，關節(jié)損害以手指或足趾遠端關節(jié)為主，同時也可出現(xiàn)關節(jié)畸形，類風濕因子陰性的同時可伴有銀屑病皮膚或指甲病變。

4.2.4 強直性脊柱炎 該病主要侵犯脊柱及骶髂關節(jié)，同時也可累及膝、踝、髖等關節(jié)，如累及外周關節(jié)需與類風濕關節(jié)炎鑒別。強直性脊柱炎以青壯年男性多見，可有家族史，外周關節(jié)受累時多為下肢不對稱關節(jié)損害，常伴有肌腱端炎，＞90%患者人類白細胞抗原B27(HLA-B27)陽性，類風濕因子陰性，骶髂關節(jié)炎具有典型的X線表現(xiàn)。

4.2.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 部分患者以關節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀，也可有RF陽性、ESR及CRP升高，而被誤診為類風濕關節(jié)炎。然而該病的關節(jié)炎一般為非侵蝕性，且關節(jié)外的系統(tǒng)性癥狀，如蝶形紅斑、脫發(fā)、皮疹、蛋白尿等較為突出，血清抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體等多種自身抗體陽性。

5 治療

目前，類風濕關節(jié)炎不能根治，治療的總原則是目標治療(Treat to Target)，主要目標是達到臨床緩解，臨床緩解的定義是沒有明顯的炎癥活動癥狀和體征。但對于那些病程較長的患者，達到低疾病活動度亦可作為替代目標，臨床緩解或低疾病活動度則為達標治療。如未達標，應進行1～3個月隨診，調(diào)整治療方案使其最終達標；對于已達標的患者，每3～6個月隨訪1次。目前，疾病活動度的評分包括DAS28、ACR20、ACR50、ACR70等。治療應按照早期、達標、個體化的治療原則，密切監(jiān)測患者病情，避免致殘。治療措施包括：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等。

5.1 一般性治療 包括患者教育、休息、關節(jié)制動(急性期)、關節(jié)功能鍛煉(恢復期)、物理療法等。臥床休息只適用于急性期、發(fā)熱及內(nèi)臟受累患者。

5.2 藥物治療 藥物治療的總原則為早期診斷、早期治療、聯(lián)合用藥、長期觀察。治療藥物主要分為5類，即非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風濕藥(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素、植物藥和生物制劑。

5.2.1 NSAIDs 具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，是改善關節(jié)癥狀的常用藥，但不能控制病情，應與改善病情抗風濕藥合用，臨床常用藥物如下。①苯酰酸衍生物：雙氯芬酸鈉25 mg/次，3次/d口服；雙氯芬酸緩釋膠囊50 mg/次，2次/d口服。②丙酸衍生物：布洛芬緩釋膠囊0.3 g/次，2次/d口服。③昔康類藥物：美洛昔康15 mg/次，1次/d口服。④昔布類藥物：塞來昔布200 mg/次，1次/d或2次/d口服；依托考昔120 mg/次，1次/d口服；此類藥物胃腸道安全性較高。水楊酸類，如阿司匹林由于用量大且易致凝血功能障礙，已不用于RA的治療；吲哚類(如吲哚美辛)因胃腸道反應嚴重已較少應用。NSAIDs常見不良反應包括胃腸道反應，重者可致消化道潰瘍引起出血、穿孔；腎臟受累可有水鈉潴留、血尿、蛋白尿及間質(zhì)性腎炎等；其他可出現(xiàn)外周血細胞減少、再生障礙性貧血，肝功能受損等。應避免同時使用兩種及以上NSAIDs，因其療效不疊加，而不良反應增多。選擇性環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑可減少NSAIDs的胃腸道不良反應。

5.2.2 DMARDs 由于該類藥物起作用較慢，臨床癥狀明顯改善約需1～6個月，不具備立刻止痛和抗炎作用，但有改善和延緩病情進展的作用，視病情可采用單藥治療，也可使用兩種及以上藥物治療。一般首選甲氨蝶呤，并將其視為聯(lián)合治療的基本用藥。

5.2.2.1 甲氨蝶呤 該藥抑制細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤合成，具有抗炎作用；7.5～20 mg/周，1次/周，口服為主；4～6周起效，療程至少半年；常見不良反應有胃腸道反應、口炎、肝損害、皮疹，少數(shù)有骨髓抑制、聽力損害和肺間質(zhì)病變，也可引起流產(chǎn)、畸胎等，服藥期間應定期查血常規(guī)及肝功能。

5.2.2.2 來氟米特 該藥主要抑制合成嘧啶的二氫乳清酸脫氫酶，使活化淋巴細胞的生長受抑；10～20 mg/d，與甲氨蝶呤有協(xié)同作用，常聯(lián)合使用；不良反應有胃腸道反應、肝損傷、骨髓抑制、脫發(fā)等；本藥有致畸作用，孕婦禁忌；服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能。

5.2.2.3 柳氮磺吡啶 一般服用4～8周后起效，小劑量逐漸增加有助于減少不良反應；以250～500 mg/d為起始治療劑量，逐漸增至2～3 g/d，分2～3次服用，如服用4個月無明顯療效，應改變治療方案；主要不良反應有消化道癥狀、皮疹、肝損害，對磺胺藥物過敏者禁用；服藥期間應定期查血常規(guī)及肝功能。

5.2.2.4 抗瘧藥 羥氯喹0.2～0.4 g/d，分2次服用；氯喹0.25 g/次，1次/d口服。此類藥物服用后3～4個月療效達高峰，至少連續(xù)服用6個月無效后才能停止使用。本藥有蓄積作用，易沉淀于視網(wǎng)膜色素上皮細胞，引起視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥半年應查眼底。有竇房結功能不全、心率緩慢、傳導阻滯等心臟病患者禁用。

5.2.2.5 硫唑嘌呤 抑制細胞核酸的合成和功能?？诜┝繛?00 mg/d，病情穩(wěn)定后改為50 mg/d維持。不良反應有胃腸道反應，肝損害，對精子、卵子有一定損傷，長期服用致癌。服藥期間應定期復查血常規(guī)及肝功能。

5.2.2.6 環(huán)孢素 與其他DMARDs相比，該藥的主要優(yōu)點為無骨髓抑制作用，用于重癥RA。常用劑量為3～5 mg/(kg·d)，分1～2次口服。不良反應的嚴重程度、持續(xù)時間與劑量和血藥濃度有關，包括血肌酐升高、血壓上升等，應定期檢測血常規(guī)、腎功及血壓。

5.2.3 糖皮質(zhì)激素 有強大的抗炎作用，能迅速緩解關節(jié)腫痛，對于關節(jié)炎急性發(fā)作或伴有心、肺、眼和神經(jīng)系統(tǒng)損害的重癥患者，可給予短效激素治療。小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松10 mg/d或等效其他激素)可緩解多數(shù)患者癥狀，具有DMARDs起效前的橋梁作用，或NSAIDs療效不滿意時的短期措施，應同時服用DMARDs。用藥原則：小劑量、短療程。用藥過程中需補充鈣劑和維生素D。關節(jié)腔內(nèi)注射激素有利于減輕關節(jié)炎癥狀、改善關節(jié)功能，但不宜＞3次/年。

5.2.4 生物制劑靶向治療 是目前治療RA快速發(fā)展的一種方法，療效顯著，包括TNF-α拮抗劑、IL-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、CD20單克隆抗體、細胞毒T細胞活化抗原-4抗體等。DMARDs治療未能達標，或有預后不良因素時應考慮加用生物制劑。為增加療效和減少不良反應，此類藥物宜與DMARDs合用；不良反應包括注射局部皮疹、感染，尤其是結核感染。

5.2.5 植物藥制劑 包括雷公藤總苷、青藤堿、白芍總苷等。雷公藤總苷30～60 mg/d，3次/d口服，主要不良反應為性腺抑制，還可有胃腸道反應、骨髓抑制、肝損傷、色素沉著等。白芍總苷常用劑量600 mg，2～3次/d口服，不良反應有大便次數(shù)增多、輕度腹痛、納差等。

5.3 外科手術治療 RA患者經(jīng)過內(nèi)科積極正規(guī)或藥物治療，病情仍不能控制者，為防止關節(jié)破壞、糾正畸形、改善生活質(zhì)量，可考慮手術治療。手術方法包括滑膜切除術、關節(jié)置換術、關節(jié)融合術等。手術雖可使病情得到一定緩解，但滑膜再次增生時病情又趨復發(fā)，所以必須同時應用DMARDs。

6 預后

大多數(shù)RA患者病程遷延，前2～3年的致殘率較高，如不及早合理治療，3年內(nèi)關節(jié)破壞達70%。積極、正確的治療可使＞80%患者的病情得到緩解，只有少數(shù)患者最終致殘。目前，尚無準確預測預后的指標，通常認為，男性比女性預后好；發(fā)病年齡晚者較發(fā)病年齡早者預后好；起病時關節(jié)受累數(shù)多或有跖趾關節(jié)受累或病程中累及關節(jié)數(shù)＞20個者預后差；持續(xù)高滴度類風濕因子、持續(xù)ESR增快、CRP升高、嗜酸粒細胞增多者均提示預后差；有嚴重全身癥狀(發(fā)熱、貧血、乏力)和關節(jié)外表現(xiàn)(類風濕結節(jié)、鞏膜炎、間質(zhì)性肺病、心包疾病、系統(tǒng)性血管炎等內(nèi)臟損傷)者預后不良；短期激素治療癥狀難以控制或激素維持劑量不能減至＜10 mg/d者預后差。

R58

A

1672-7185（2017）07-0025-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.07.006

2017-04-07）