吡格列酮治療2型糖尿病的研究進展

臧永軍 龍朦朦 劉 東,* 韓邦興,

（1 皖西學院生物與制藥工程學院，安徽 六安 237012；2 皖西學院中藥研究與開發(fā)工程技術研究中心，安徽 六安 237012）

近年來，糖尿病發(fā)病率逐年增高，已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第三大慢性非傳染性疾病。據統計，2014年全球有3.87億糖尿病患者，我國是糖尿病患者最多的三個國家之一，其中2型糖尿病患者占90%以上[1-2]。吡格列酮作為噻唑烷二酮類（TZDs）的胰島素增敏劑，能夠有效的治療2型糖尿病。吡格列酮是由美國Upjohn公司和日本Takeda公司共同研究開發(fā)，1999年在美國上市，2001年中國首次批準進口，商品名包括瑞彤、艾可拓、卡司平、艾汀等。

1 作用機制

2型糖尿病患者會出現胰島素的分泌和作用功能受損，導致胰島素抵抗的現象，胰島素分泌功能的缺陷導致的胰島素分泌減少以及體內肝糖產生過剩。吡格列酮作為一種強效噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑，一方面通過提高機體內外周組織對葡萄糖的吸收利用，另一方面減少肝糖原在體內過量積蓄，減少胰島素抵抗，降低血糖。具體機制如下：

1.1 吡格列酮與過氧化物酶體增殖受體γ即PPAR-γ結合：TZDs是氧化物酶體增長因子活化受體激動劑，能高效激動活化過氧化物酶體增殖因子活化受體PPAR-γ。研究表明，當β細胞有配體TZDs存在時，其與PPAR-γ結合，使PPAR-γ立體空間結構發(fā)生變化，與維甲酸X形成的異二聚體解離，解離后PPAR-γ激活[3]。經吡格列酮活化的PPAR-γ可誘導糖、脂代謝時的胰島素相關基因的轉錄，并且參與調控機體內葡萄糖平衡和脂肪細胞代謝[2]。

1.2 PPAR-γ被激活后對胰島素敏感性以及信號系統作用的影響：PPAR-γ在體內被激活后與高度親和性的吡格列酮結合，不僅減輕了組織高血糖對受體酪氨酸的抑制作用，促進IRS-1的磷酸化，而且增強了分解代謝基因激活蛋白（CAP）的表達，使胰島素受體在人體內正常表達且較好的維持了胰島素間的負反饋平衡[3]。

1.3 吡格列酮對葡萄糖轉運的影響：研究表示，TZDs類藥物的降血糖功能是由于肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用增加以及肝糖輸出降低所引起，但葡萄糖在肌肉和肝臟中的代謝并不受TZDs類藥物直接影響，TZDs直接影響的是脂源性細胞因子如下調瘦素、下調TNF-α、游離脂肪酸FFA、PAI-1等的表達來降低胰島素抵抗，增加GLUT-4活性，從而達到增加葡萄糖的攝取與轉運[4]。

2 藥理作用

2.1 對糖代謝的影響：吡格列酮是通過改善胰島素抵抗來達到降糖效果，屬于劑量依賴性。通過啟動其下游基因信號分子c-Cbl和葡萄糖轉運子（GLUT4）相關蛋白（CAP）基因表達，激活CAP信號途徑，增加GLUT4向細胞膜的轉位，提高機體脂肪、肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取利用，防止體內肝糖原生產過剩，達到降低血糖作用，也一定程度上改善了胰島素抵抗。有研究發(fā)現，初發(fā)2型糖尿病患者在服用鹽酸吡格列酮后，可有效降低其空腹血糖以及餐后2h血糖的顯效率和有效率[5]。

2.2 對脂代謝的影響：TZDs類藥物直接影響的是脂源性細胞因子如下調瘦素、下調TNF-α、游離脂肪酸FFA、PAI-1等的表達，調控脂肪細胞分化，增加高密度脂蛋白（HDL），改善胰島素抵抗。進行臨床實驗發(fā)現，在保持2型糖尿病患者服用磺脲類口服降糖藥的劑量不變或者保持飲食控制的基礎上，讓患者加服吡格列酮，經過一段時間后，患者體內三酰甘油和LDL-c水平明顯下降[6]。

2.3 抗高血壓作用：研究發(fā)現，引發(fā)高血壓主要因素之一為高胰島素血癥。高胰島素血癥患者同時伴有不同程度的胰島素抵抗，機體為了彌補胰島素的缺乏，常常會代償性分泌更多的胰島素，產生胰島素抵抗；此時，吡格列酮通過提高脂肪、肌肉等外周組織對胰島素的敏感性，促進其對葡萄糖的攝取和利用，降低血漿胰島素水平，改善胰島素抵抗，很好的達到降糖和抗高血壓目的[7]。

2.4 抗腫瘤作用：隨著研究不斷深入發(fā)現，PPAR-γ受體可以被吡格列酮激活從而發(fā)揮出潛在的抗腫瘤作用。PPAR-γ通過依賴和非依賴途徑參與以下過程，即通過阻斷細胞周期，誘導細胞G0/G1期的停滯，抑制肝癌細胞（HepG2細胞）增殖，并誘導其凋亡。但是，也有相反的報道。就目前已有的研究來看，吡格列酮作為PPAR-γ的配基，具有高親和力，但對人肝癌細胞的作用臨床上還存在爭議[8]，經何途徑發(fā)揮作用也未見報道。

3 吡格列酮與其他藥物聯用作用效果

如今臨床降糖藥物可分為磺脲類、雙胍類、胰島素增敏劑類及促胰島素分泌劑類，這些藥物作用機制各不相同，但臨床發(fā)現，不同類型的降糖藥物聯合使用，可以顯著提高臨床治療效果和改善預后[9]。

3.1 與瑞格列奈聯合應用：瑞格列奈具有短效的促胰島素分泌作用，能模擬人體內生理性胰島素分泌，患者血糖升高時發(fā)揮促胰島素分泌作用，從而達到降糖目的。臨床上采用吡格列酮與瑞格列奈聯合應用，共同改善機體對胰島素的敏感性，促進胰島素分泌，提高藥物臨床藥效[10]。

3.2 與二甲雙胍聯合應用：臨床研究表明，二甲雙胍能恢復患者細胞膜中葡萄糖的運轉，從而提高2型糖尿病患者機體外周組織對于葡萄糖的攝取和利用水平，減少肝糖原在體內過量蓄積，改善胰島素受體功能。此外，二甲雙胍還能有效的減少患者體內脂肪的分解，增加患者體內外周組織對葡萄糖的吸收作用，降低腸道對糖分的攝入水平，從而能夠有效的控制患者的血糖水平。又因在升高HDL-C和降低血糖、降TG和FFA作用上二甲雙胍與吡格列酮作用相似，因此兩藥聯用在臨床上能起到很好的降血糖、調血脂、降低胰島素抵抗和改善胰島β細胞功能的作用[11]。

3.3 與金芪降糖片聯合應用：金芪降糖片由黃芪、黃連、金銀花組成，功善清熱益氣，結合中西醫(yī)學理論，黃芪具有益氣、抗炎鎮(zhèn)痛、強心利尿降壓、促進機體代謝、抗氧化、提高機體免疫力、改善胰島素抵抗等作用，黃連能降低高胰島素血癥，增強胰島素敏感性。有研究表明，金芪降糖片可提高2型糖尿病患者對葡萄糖的利用率，吡格列酮聯合金芪降糖片能降低血壓，且聯合后較單用吡格列酮下降更明顯，不良反應小[12]。

4 小 結

綜上所述，吡格列酮作為一種強效的噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑，能夠有效控制2型糖尿病患者的高血糖狀態(tài)，不會增加對β細胞的功能損害，具有較好的耐受性和安全性。此外，吡格列酮與其他類型的降糖藥物聯合使用，可以顯著提高臨床治療效果和改善預后。因此吡格列酮可作為治療2型糖尿病的一線藥物，同時在治療炎癥性疾病、腫瘤等方面具有一定價值，尚有待進一步研究。

[1]Ji LN,Lu JM,Guo XH,et al.Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[J].BMC Public Health,2013,13:602.

[2]Colca JR,Tanis SP,McDonald WG,et al.Insulin sensitizers in 2013:new insights for the development of novel therapeutic agents to treat metabolic diseases[J].Expert Opin Investig Drugs,2014,23(1):1-7.

[4]張鵬,蔣蘭蘭,許向紅,等.吡格列酮治療對2型糖尿病合并代謝綜合征患者血糖、胰島素抵抗和炎性因子的影響[J].現代生物醫(yī)學進展,2016,16(17):3338-3341.

[3]Zhou B,Buckley ST,Patel V,et al.Troglitazone attenuates TGF-β1- induced EMT in alveolar epithelial cells via a PPARγ- independent mechanism[J].PLoS One,2012,7(6):e38827.

[5]馬麗榮,李嘉佩,李娟,等.二甲雙胍及吡格列酮對具有糖尿病的代謝綜合征患者胰高血糖素水平的影響[J].中華臨床營養(yǎng)雜志,2015,23(2):65-72.

[6]鄭海亮,王耀琴,劉紅林,等.吡格列酮對高脂血癥大鼠缺血再灌注心肌細胞膜的保護作用[J].中國動脈硬化雜志,2016,24(9):904-908.

[7]Mansor LS,Gonzalez ER,Cole MA,et al.Cardiac metabolism in a new rat model of type 2 diabetes using high-fat diet with low dose streptozotocin[J].Cardiovasc Diabetol,2013,12(136):1-10.

[8]歐陽靖霖,張琍.噻唑烷二酮類藥物抗腫瘤機制研究進展[J].癌癥進展,2015,13(5):494-498.

[9]李文華.二甲雙胍控制不佳的超重2型糖尿病患者加用西格列汀或格列美脲的療效[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2012,32(10):792-794.

[10]洪彬蓮.瑞格列奈聯合吡格列酮治療2型糖尿病的臨床療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2015,8(6):1-2.

[11]楊士賢,張寶恩,張楠.吡格列酮合并二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2016,20(13):151-152.

[12]殷雪芹.金芪降糖片聯合吡格列酮片治療2型糖尿病高胰島素血癥的臨床療效[J].海峽藥學,2016,28(2):107-108.