胰腺癌納米刀消融參數(shù)的設(shè)置原則與臨床應(yīng)用

魏穎恬，肖越勇，張 肖，張嘯波，何曉鋒，張 欣，李 婕，楊 杰

(中國人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科，北京 100853)

·綜述·

胰腺癌納米刀消融參數(shù)的設(shè)置原則與臨床應(yīng)用

魏穎恬，肖越勇*，張 肖，張嘯波，何曉鋒，張 欣，李 婕，楊 杰

(中國人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科，北京 100853)

納米刀(不可逆電穿孔)已被證實為一項安全、有效的腫瘤消融治療方法，近年其在局部晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，但是對納米刀相對復(fù)雜的消融技術(shù)參數(shù)的選擇和應(yīng)用還存在一定困難。本文主要對納米刀消融術(shù)在胰腺癌治療中的優(yōu)勢、消融方式選擇以及消融參數(shù)設(shè)定等進(jìn)行綜述。

電穿孔；胰腺腫瘤；局部晚期；消融

目前，胰腺癌已成為癌癥患者的第4大死亡原因。由于胰腺癌生長速度較快且生長時多包繞周圍血管、胰管及神經(jīng)組織，故發(fā)現(xiàn)時已有約80%的患者無法接受外科手術(shù)治療，且此時患者腹痛、膽道系統(tǒng)梗阻及胃腸道排空障礙等癥狀已十分明顯。對胰腺癌的治療仍是一個世界性的難題[1]。納米刀消融使胰腺癌的治療有了突破性的進(jìn)展，為大部分失去手術(shù)機(jī)會的胰腺癌患者，尤其是局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic carcinoma， LAPC)患者，創(chuàng)造了有效且安全的治療機(jī)會。對于LAPC的治療，除延緩腫瘤進(jìn)展外，如何有效減輕胰腺癌引起的臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量仍需進(jìn)一步深入研究。本文將對納米刀消融術(shù)在LAPC治療中的選擇應(yīng)用、治療方法以及消融參數(shù)選擇進(jìn)行綜述。

1 納米刀消融原理及優(yōu)勢

納米刀消融又稱不可逆電穿孔術(shù)(irreversible electroporation, IRE)，是基于微秒級高壓電脈沖釋放引起腫瘤細(xì)胞膜不可逆穿孔，從而造成細(xì)胞凋亡的一種新型腫瘤消融治療方式。由于消融過程中消融區(qū)不產(chǎn)生溫度變化，故相對于臨床常用的冷或熱消融，也稱為常溫消融。目前臨床納米刀消融治療的基本方式主要有3種：外科開腹術(shù)中直視下消融、影像學(xué)引導(dǎo)下(CT、超聲)經(jīng)皮穿刺消融及腔鏡輔助下消融[2]。對于胰腺癌，尤其是位于胰頭部的腫瘤，由于其毗鄰腸系膜上動靜脈、十二指腸、膽總管及腹腔干等重要結(jié)構(gòu)，且神經(jīng)組織較豐富，故腫瘤生長過程中易侵犯上述組織，引起胰、膽管及十二指腸梗阻以及疼痛。以往腫瘤消融如射頻、微波、冷凍及放射性粒子植入等，由于其穿刺及消融過程中可引起上述組織結(jié)構(gòu)損傷，故易造成出血、胰液外漏等并發(fā)癥，且腫瘤復(fù)發(fā)率較高[3-8]。胰腺癌的放化療或放化療聯(lián)合外科手術(shù)切除療效亦不理想，5年生存率不足5%[1-2，9]。納米刀消融的優(yōu)勢在于其高壓電脈沖方式，僅對消融區(qū)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層進(jìn)行穿孔，不會造成嚴(yán)重的細(xì)胞外基質(zhì)損傷，血管、膽管、神經(jīng)組織等由于富含膠原組織及彈性纖維不會產(chǎn)生不可逆損傷，且無熱沉效應(yīng)，重要結(jié)構(gòu)得以保留，減少了出血和胰、膽漏的發(fā)生[10]，故納米刀是目前唯一可對上述組織進(jìn)行消融的物理技術(shù)。

2 納米刀消融的適應(yīng)證及治療模式

隨著對納米刀研究的深入，臨床納米刀消融的適用范圍也逐漸擴(kuò)大。Thomson等[11]認(rèn)為對于3 cm以下的腫瘤，納米刀消融可達(dá)到最佳療效。Narayanan等[9]認(rèn)為，術(shù)前腹部檢查顯示有明顯門靜脈分支阻塞合并區(qū)域性門靜脈曲張的患者不適合納米刀消融，因為此類胰腺腫瘤患者多同時伴有門靜脈高壓性胃病，術(shù)中或術(shù)后均有可能造成消化道大出血。Martin等[12-13]在納米刀消融胰腺癌的早期研究中建議，對于LAPC患者應(yīng)在術(shù)前進(jìn)行3～4個月的誘導(dǎo)化療，納米刀手術(shù)可獲得更好的效果，但如果化療期間腫瘤無縮小，直徑反而增加超過30%，則不適合接受納米刀消融治療。目前對于適合接受納米刀消融的腫瘤大小尚無定論，但受納米刀針數(shù)及消融時間的限制，對于直徑6～8 cm的實體腫瘤需分段布針逐步消融。隨著腫瘤個體化治療理念被廣為認(rèn)可，對于納米刀消融治療LAPC的方式也逐漸多樣化，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者自身條件及意愿選擇治療模式。目前主要包括三種治療模式：納米刀單獨消融治療、納米刀結(jié)合放化療、局部病灶部分切除聯(lián)合納米刀消融等。國外學(xué)者[14]通過對納米刀消融相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)76例接受納米刀消融術(shù)治療的胰腺癌患者中96%為LAPC，4%患者消融時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；對于化療效果較差的患者，納米刀仍可作為一種“挽救療法”，緩解患者臨床癥狀。雖然放化療可減輕患者疼痛，但一般僅可維持8～12周[15]。Martin等[16]在一項關(guān)于納米刀消融治療早期胰頭癌的研究中發(fā)現(xiàn)，患者在納米刀消融術(shù)后90天時芬太尼的使用劑量可降至術(shù)前的1/3左右，明顯減輕了患者疼痛癥狀。

3 胰腺腫瘤納米刀消融參數(shù)設(shè)置及布針原則

3.1消融參數(shù)設(shè)置 電脈沖釋放對細(xì)胞膜造成的影響分為可逆及不可逆兩種，主要取決于消融電壓大小，電場強度為50～1 000 V/cm時，其對細(xì)胞膜產(chǎn)生可逆性穿孔，通常于180 min后閉合[17-18]，當(dāng)電場強度為1 000～3 000 V/cm時，則可對細(xì)胞膜產(chǎn)生不可逆損傷，引起細(xì)胞凋亡。由于不同組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)電性不同，消融所需電壓也不同，電壓過高會引起組織損傷[19]。細(xì)胞通透性改變可使組織導(dǎo)電性增加。消融區(qū)域溫度升高與電極針間電壓、針尖暴露長度，脈沖長度等相關(guān)。Garcia等[20]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，消融時間過長同樣會引起組織熱損傷，因為消融時間過長時，在低于正常組織變性的溫度時即可產(chǎn)生熱損傷。

目前國內(nèi)外臨床研究[19-22]對于胰腺部腫瘤消融所采用的針尖暴露長度多為1.5 cm，電壓1 200～1 800 V/cm, 波長70～100 μs，脈沖數(shù)為90；對于胰腺部腫瘤消融尚無標(biāo)準(zhǔn)治療的參數(shù)，術(shù)者可根據(jù)患者自身情況及腫瘤大小、位置等進(jìn)行調(diào)整。

3.2布針原則 納米刀采用平行布針原則即盡量保持納米刀電極針兩兩平行(暴露端在同一平面內(nèi))，術(shù)中可根據(jù)引導(dǎo)方式不同進(jìn)行針距測量，采用CT引導(dǎo)時可根據(jù)術(shù)中三維重建圖像測量針尖距離，盡量保持針與病灶長軸平行，針距一般在1.5～2.3 cm，以2.0 cm應(yīng)用最多[2，9-10，12，21-23]。對于腫瘤較大或形態(tài)不規(guī)則者，消融結(jié)束后可拔針1.0～1.5 cm繼續(xù)消融，確保消融范圍能夠覆蓋完全。

3.3避免電流過高導(dǎo)致的局部產(chǎn)熱效應(yīng) 納米刀雖為非熱能消融方式，但由于局部電流影響及組織本身具有導(dǎo)電性，在脈沖釋放過程中，消融區(qū)域內(nèi)實際存在溫度變化，主要與消融參數(shù)設(shè)定有關(guān)。納米刀消融區(qū)域內(nèi)熱量的產(chǎn)生主要與脈沖釋放時間及針尖暴露長度等因素相關(guān)，Dunki-Jacobs等[19]分別在針尖暴露 1.5 cm、2.0 cm及3.0 cm時對豬肝進(jìn)行納米刀消融溫度變化測試，發(fā)現(xiàn)在針尖暴露長度為3.0 cm時消融區(qū)域溫度最高，但與其他針尖暴露長度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此納米刀消融針尖暴露端長度并非與消融區(qū)溫度升高呈正相關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。對于電極針間脈沖釋放能否達(dá)到良好消融效果，脈沖釋放前需對消融進(jìn)行預(yù)測試，即電極針到位后，采用每組電極針暴露端1.0～1.5 cm，電壓1500 V/cm，波長 90 μs的參數(shù)進(jìn)行10～20個脈沖測試。測試及消融結(jié)束后可通過電壓及電流波形變化進(jìn)行消融效果評估，測試電流一般為20～35 A即可開始正式消融，如電流過低將導(dǎo)致消融不完全，可通過增加暴露端長度或提升電壓進(jìn)行調(diào)整，電流過高會引起不必要的組織熱損傷，如電流超過50 A，系統(tǒng)將自動終止脈沖釋放[22]。

3.4脈沖數(shù)對局部溫度升高的影響 在納米刀消融治療中，為了提高消融效率，可適當(dāng)提高脈沖數(shù)目，但應(yīng)注意過多地提高脈沖數(shù)目將導(dǎo)致消融區(qū)域局部電流升高，增加組織蛋白質(zhì)變性及熱損傷危險。目前臨床在胰腺腫瘤的納米刀消融治療中，脈沖數(shù)目選擇90～100較為安全。

4 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

目前納米刀消融術(shù)已在國內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用，并在LAPC的治療中取得肯定療效。研究[24]表明，腫瘤間質(zhì)在惡性腫瘤病程進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。腫瘤間質(zhì)主要由瘤周大量炎性成分及血管、神經(jīng)組織等構(gòu)成，可與腫瘤組織相互作用促進(jìn)結(jié)締組織增生，加速惡性腫瘤發(fā)展及播散，并可提高腫瘤耐藥性[25-26]。細(xì)胞間質(zhì)作用多與上皮源性腫瘤相關(guān)，因此胰腺癌的發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞間質(zhì)反應(yīng)相關(guān)，而納米刀消融可能破壞了腫瘤與腫瘤間質(zhì)的結(jié)構(gòu)關(guān)系，從而增加化療藥物療效，延緩腫瘤進(jìn)展。有學(xué)者[9]主張將納米刀與一線化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。Bhutiani等[27]在鼠實驗中發(fā)現(xiàn)納米刀消融可通過聯(lián)合吉西他濱增加消融區(qū)域組織藥物濃度，從而降低胰腺癌復(fù)發(fā)率。Martin等[2]在對200例LAPC患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，納米刀聯(lián)合放化療可提高患者生存率，中位生存期可達(dá)24.9個月。采用納米刀消融治療的患者，通常在納米刀消融術(shù)后1、3、6個月對納米刀療效進(jìn)行評估，對于消融后腫瘤縮小可達(dá)外科手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，如條件允許，可繼續(xù)采取手術(shù)切除治療；對于腫瘤縮小未達(dá)切除標(biāo)準(zhǔn)者，納米刀消融術(shù)后可進(jìn)行輔助化療。M?nsson等[28]認(rèn)為，影像學(xué)引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺LAPC納米刀消融可以有效避免感染、腹膜后出血、吻合口瘺等外科手術(shù)后引起的并發(fā)癥，患者恢復(fù)較快，中位生存期可達(dá)17.9個月。Belfiore等[29]采用CT引導(dǎo)納米刀消融術(shù)治療20例LAPC患者，術(shù)后第1天僅2例出現(xiàn)輕度并發(fā)癥；對于無并發(fā)癥及明顯禁忌證的患者，消融術(shù)后當(dāng)天即采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行化療，術(shù)后6個月復(fù)查腫瘤體積縮小42.89%。

隨著對納米刀消融治療LAPC的有效性及安全性不斷探索，其優(yōu)勢也日益突出，但目前對于納米刀消融治療胰腺癌的患者選擇、消融參數(shù)設(shè)定、消融范圍以及消融方式選擇方面仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。納米刀不僅可單獨應(yīng)用于LAPC的治療，還可結(jié)合放、化療或作為減瘤手段為外科手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會。對于納米刀聯(lián)合化療藥物方案、劑量、時間以及何時能夠達(dá)到消融最佳時機(jī)、如何根據(jù)患者自身情況選擇合理的治療方案等尚需一個標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用指南[22]作為指導(dǎo)。如何在保證安全的前提下，最有效地對胰腺腫瘤進(jìn)行納米刀消融仍是進(jìn)一步探索和研究的方向。

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Clinical application and principled parameter setting of Nanoknife for pancreatic cancer

WEIYingtian,XIAOYueyong*,ZHANGXiao,ZHANGXiaobo，HEXiaofeng,ZHANGXin,LIJie,YANGJie

(DepartmentofRadiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

Nanoknife (irreversible electroporation) has demonstrated to be a safe and effective approach to tumor ablation，and plays a prominent role in application of treatment of pancreatic carcinoma， specifically locally advanced pancreatic carcinoma (LAPC). The complicated parameters of Nanoknife comparatively is still difficult. The advantage, optimal selection， adequate parameters regarding Nanoknife were reviewed in this article.

Electroporation; Pancreatic neoplasms; Locally advanced； Ablation

CT微創(chuàng)介入實時機(jī)器人導(dǎo)航系統(tǒng)研究(81271674)。

魏穎恬(1989—)，女，河北秦皇島人，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：放射診斷與介入治療。E-mail： weiyingtian301@163.com

肖越勇，中國人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科，100853。

E-mail： xiaoyueyong@vip.sina.com

2016-12-20

2017-02-15

R816.5; R735.9

A

1672-8475(2017)04-0252-04

10.13929/j.1672-8475.201612021