超順磁性氧化鐵納米粒子在精準(zhǔn)醫(yī)療中的研究進(jìn)展

宋曉偉，高 瑩，延光海，金光玉*

[1.延邊大學(xué)附屬延邊醫(yī)院影像一科，吉林 延吉 133000；2.默沙東研發(fā)(中國)有限公司，北京 100000；3.延邊大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院解剖學(xué)教研室，吉林 延吉 133000]

超順磁性氧化鐵納米粒子在精準(zhǔn)醫(yī)療中的研究進(jìn)展

宋曉偉1，高 瑩2，延光海3，金光玉1*

[1.延邊大學(xué)附屬延邊醫(yī)院影像一科，吉林 延吉 133000；2.默沙東研發(fā)(中國)有限公司，北京 100000；3.延邊大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院解剖學(xué)教研室，吉林 延吉 133000]

精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)疾病的診斷和治療提出了更高的要求。超順磁性氧化鐵納米粒子(SPION)因具有良好的超順磁性，不僅可用于疾病的診斷和治療，還可作為示蹤劑用于疾病的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，在分子影像研究中越來越受到重視。本文就SPION在精準(zhǔn)醫(yī)療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

超順磁性氧化鐵納米粒子；精準(zhǔn)醫(yī)療；分子影像學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)療指針對(duì)不同患者的個(gè)體化特征，聯(lián)合影像學(xué)資料，對(duì)疾病進(jìn)行精確診斷和治療，從而達(dá)到最佳治療效果。個(gè)性化醫(yī)學(xué)模式是新型醫(yī)學(xué)模式的核心之一，將替代傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)成為未來醫(yī)療發(fā)展的新趨勢(shì)。而影像醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)是個(gè)性化醫(yī)學(xué)的核心和基礎(chǔ)，其正由單純提供解剖學(xué)信息轉(zhuǎn)向功能成像。精準(zhǔn)醫(yī)療的重要分支——分子影像學(xué)，通過直接或間接監(jiān)測(cè)并記錄分子或細(xì)胞的時(shí)空分布顯示生化、生物、診斷或治療的過程，有助于疾病的精確診斷、評(píng)價(jià)并監(jiān)測(cè)治療效果[1]。近年來，超順磁性氧化鐵納米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPION)成為分子影像學(xué)的研究熱點(diǎn)。本文就SPION在精準(zhǔn)醫(yī)療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SPION

SPION是以Fe3O4或γ-Fe2O3為晶體核心的納米顆粒，直徑10～100 nm；于較弱的磁場(chǎng)中可產(chǎn)生較強(qiáng)的磁性，且其磁性隨外磁場(chǎng)撤消而消失[2]。SPION因具有超順磁性，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前，多種SPION制劑已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，其安全性也越來越被認(rèn)可[3]。SPION生物相容性較好，在體內(nèi)可通過正常生理代謝途徑與血紅蛋白結(jié)合，避免積聚于體內(nèi)，并可應(yīng)用于肝腎功能較差者；SPION還可增強(qiáng)T2WI，降低T2WI信號(hào)強(qiáng)度[4]；上述性質(zhì)使其在腫瘤診療和疾病的示蹤方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。SPION的合成方法主要有固相法和液相法，固相法因無法控制納米粒子的粒徑和形態(tài)而較少使用；液相法包括共沉淀法、微乳法、電化學(xué)法及熱分解法等，其中共沉淀法由于原料易得，制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，且可滿足工業(yè)生產(chǎn)需求而最為常用。

2 疾病的精確診斷

“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”需特異性診斷腫瘤，是精確治療的基礎(chǔ)。MR檢查無創(chuàng)、安全、無輻射且清晰度高，其增強(qiáng)成像可提高腫瘤的檢出率，并降低小病灶的漏診率。SPION具有良好的超順磁性，可影響待檢測(cè)組織周圍水分子的質(zhì)子自旋弛豫行為，擾亂磁場(chǎng)均質(zhì)性，增強(qiáng)T2成像的精確度，有利于區(qū)分腫瘤或炎癥區(qū)域，提高病變檢出率，是理想的MRI陰性對(duì)比劑。潘迪等[5]制備葉酸(folic acid, FA)介導(dǎo)耦聯(lián)3-氨基丙基-三甲氧基硅烷(3-aminopropyl trimethoxysilane, APTMS)的SPION(FA-APTMS-SPION)和乳腺癌細(xì)胞孵育后，MR檢查示T2WI信號(hào)降低顯著，提示FA-APTMS-SPION對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有良好的靶向性。Ding等[6]將膀胱癌特異性細(xì)胞穿透肽和聚精氨酸肽(R11)修飾于SPION表面，發(fā)現(xiàn)膀胱癌細(xì)胞攝取SPION-R11呈劑量依賴性，且在體外培養(yǎng)的膀胱癌細(xì)胞MR檢查中，SPION-R11的T2值降低了73%，而未修飾的SPION的T2值僅降低了12%，證實(shí)SPION-R11可作為膀胱癌靶向診斷對(duì)比劑。Li等[7]將磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC3)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)受體分別聯(lián)合涂覆葡萄糖的SPION制成GPC3-SPION和AFP-SPION探針，并用含有探針的培養(yǎng)液分別孵育細(xì)胞，結(jié)果顯示人肝癌細(xì)胞對(duì)GPC3-SPION探針的攝取量明顯高于AFP-SPION探針，且攝取量隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，2～4 h達(dá)最佳，提示GPC3-SPION可作為潛在肝癌靶向?qū)Ρ葎?/p>

對(duì)SPION進(jìn)行靶向修飾，可特異性診斷腫瘤，但有研究[8]表明，由于SPION小尺寸效應(yīng)致比表面積大而易聚集[9]，導(dǎo)致其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物相容性降低，磁性改變，影響納米粒子對(duì)腫瘤組織的靶向性。且未經(jīng)修飾的SPION不易從循環(huán)系統(tǒng)快速清除[10]。合理的表面修飾和改性SPION可減少納米顆粒間的聚集，使其在機(jī)體內(nèi)更好地發(fā)揮作用。Lachowicz等[10]應(yīng)用殼聚糖的陽離子衍生物(cationic chitosan Ha-Cur, CCh)于SPION合成過程中進(jìn)行修飾，避免SPION于合成后至修飾前的過程中發(fā)生聚集，獲得的SPION-CCh可在水中均勻分散，具有較高的生物相容性和穩(wěn)定性，且在體外研究中被證明無細(xì)胞毒性。有研究[11]通過開環(huán)聚合制備生物相容性良好并可生物降解的聚乳酸-聚乙二醇聚合物膠束，將疏水性修飾的SPION加載到膠束疏水內(nèi)核，獲得粒徑約140～170 nm的穩(wěn)定分散體，分布均勻，且通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其有望作為MR檢查的陰性對(duì)比劑。

3 疾病的精確治療

3.1 藥物載體 靶向藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞損傷較小。磁靶向藥物優(yōu)勢(shì)為磁性強(qiáng)，降解性好，并可結(jié)合示蹤技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)疾病診療進(jìn)程，現(xiàn)為靶向藥物的研究熱點(diǎn)。Liang等[12]采用SPION為抗癌藥物多柔比星的遞送載體(實(shí)驗(yàn)組)對(duì)肝癌行栓塞治療，與未加用SPION組相比，實(shí)驗(yàn)組腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢，體積縮小，實(shí)驗(yàn)兔生存時(shí)間延長(zhǎng)；藥代動(dòng)力學(xué)顯示，由于SPION在腫瘤組織中的高通透性和滯留效應(yīng)，致多柔比星于肝腫瘤組織內(nèi)保留時(shí)間延長(zhǎng)并釋放緩慢，可更好地發(fā)揮作用。Mosafer等[13]采用含SPION的聚乳酸-羥基乙酸共聚物包裹多柔比星后對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其腫瘤抑制作用較高且小鼠存活期延長(zhǎng)。Lee等[14]將抗癌藥物奧沙利鉑封裝于含SPION的聚乙二醇化碳納米管，SPION由聚乙二醇改性可達(dá)到更好的親水性及生物相容性；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)包裹后的奧沙利鉑細(xì)胞毒性降低，并可持續(xù)釋放，與游離藥物效能相似；MR檢查發(fā)現(xiàn)通過靜脈給藥，包裹后奧沙利鉑在腫瘤組織內(nèi)的濃度高于游離藥物。有研究[15]采用雙重乳液法合成具有SPION內(nèi)核的兩親性順鉑-聚丙烯酸納米膠囊，與單用順鉑相比可減少腎毒性，并可改善肺癌的治療效果。

3.2 基因載體 分子探針中的磁性顆粒在外加交變磁場(chǎng)時(shí)，可提高轉(zhuǎn)染效率，稱為磁轉(zhuǎn)染。Ge等[16]成功制備含人卵巢癌SKOV3細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(shRNA)的SPION-shRNA分子探針，發(fā)現(xiàn)在外加磁場(chǎng)條件下，其對(duì)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率可提高約17%，EGFR蛋白表達(dá)量降低約26%，mRNA水平抑制率提高約21%，提示采用SPION-shRNA分子探針進(jìn)行磁轉(zhuǎn)染可明顯提高效率。線粒體在真核細(xì)胞能量代謝和凋亡中有重要作用，是治療腫瘤的理想靶點(diǎn)。Kim等[17]采用PK11195-CHI-PEI修飾的SPION作為線粒體靶向的基因載體(PK-CP-SPION)，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒性低，于外加磁場(chǎng)條件下PK-CP-SPION的轉(zhuǎn)染效率較未加磁場(chǎng)明顯升高。

3.3 腫瘤磁流體熱療 Jordan等[18]將磁流體應(yīng)用于腫瘤熱療時(shí)發(fā)現(xiàn)，磁流體比微米級(jí)顆粒在交變磁場(chǎng)中可獲得更多的熱量，由此提出磁流體熱療(magnetic fluid hyperthermia, MFH)。MFH為非侵入性物理方法，將納米級(jí)磁流體加入腫瘤組織，于外磁場(chǎng)的作用下利用磁致產(chǎn)熱效應(yīng)將腫瘤加熱至42℃以上，并持續(xù)一段時(shí)間后殺傷腫瘤，且不損傷正常組織。主要機(jī)制為當(dāng)溫度達(dá)到42℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞因耐熱性差而死亡，而正常細(xì)胞不受影響。MFH不僅可單獨(dú)應(yīng)用殺死腫瘤細(xì)胞，還可作為輔助治療手段提高放、化療效果。因SPION優(yōu)良的超順磁性和生物相容性而成為MFH領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。Wabler等[19]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于MFH的SPION同樣可于治療過程中作為MRI對(duì)比劑監(jiān)測(cè)腫瘤大小及形態(tài)。Sadhukha等[20]將表皮生長(zhǎng)因子受體靶向SPION用于非小細(xì)胞肺癌小鼠的磁熱療發(fā)現(xiàn)，其可顯著抑制肺腫瘤的生長(zhǎng)，且小鼠未表現(xiàn)出呼吸窘迫癥狀。

4 疾病的活體監(jiān)測(cè)

精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)是精確診斷和治療，需對(duì)疾病的診斷和治療過程行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，如在探究腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移部位和腫瘤代謝的分子通路時(shí)，需不改變腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)采用示蹤技術(shù)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行觀察。應(yīng)用SPION作為示蹤劑，結(jié)合MRI、靶組織及靶細(xì)胞的示蹤成像技術(shù)致靶部位可視化，便于評(píng)價(jià)診療效果；其有效成像時(shí)間長(zhǎng)，可觀察細(xì)胞的動(dòng)態(tài)遷徙過程，且空間、時(shí)間分辨率高，對(duì)比度良好。Spira等[21]采用轉(zhuǎn)染劑將SPION標(biāo)記人黑素瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，SPION不影響黑素瘤細(xì)胞的活力和增殖，且徹底洗滌后仍與細(xì)胞膜結(jié)合緊密；采用轉(zhuǎn)染劑可促進(jìn)細(xì)胞吸收鐵，但不改變吸收量。MR可見細(xì)胞內(nèi)鐵含量隨時(shí)間推移逐漸減少，但第7天時(shí)細(xì)胞內(nèi)鐵含量仍為初始水平的30%，不影響觀察，但如何去除細(xì)胞外鐵避免混淆對(duì)靶細(xì)胞的追蹤仍需進(jìn)一步研究。有研究[22]證實(shí)采用SPION標(biāo)記大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)后，其存活、增殖無明顯差異，但在多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型中[23]SPION標(biāo)記的MSC加劇了疾病進(jìn)展，而未標(biāo)記的MSC改善了癥狀，因此需進(jìn)一步研究比較SPION標(biāo)記MSC在不同器官的修復(fù)效率。

此外，應(yīng)用于肺灌注成像中的示蹤劑99Tcm穩(wěn)定性差，于使用前需與大分子白蛋白(macroaggregated albumin, MAA)綴合成99Tcm-MAA后才可應(yīng)用于臨床診斷，但其半衰期僅為6 h，對(duì)臨床檢查人員要求高。Zhou等[24]應(yīng)用SPION與MAA綴合成SPION-MAA作為肺灌注成像的示蹤劑，相比99Tcm-MAA，SPION-MAA于注射后穩(wěn)定存在，由于MR的無創(chuàng)性，應(yīng)用SPION-MAA避免了放射核素對(duì)機(jī)體的潛在損害。此外，SPION-MAA經(jīng)肝脾代謝，對(duì)腎功能不全的患者更加安全。

5 展望

在精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢(shì)下，以患者為中心的早期、精準(zhǔn)、安全診斷及有效輔助治療成為影像醫(yī)學(xué)工作者的目標(biāo)。SPION具有優(yōu)良的超順磁性，可作為：①M(fèi)RI對(duì)比劑應(yīng)用于疾病診斷；②藥物和基因的載體參與疾病治療；③示蹤劑對(duì)疾病診斷和治療過程行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然要求，如何將SPION的相關(guān)研究成果應(yīng)用于臨床亟待解決。此外SPION進(jìn)入體內(nèi)易聚集，導(dǎo)致診療效果差，故對(duì)SPION進(jìn)行改性和表面修飾將是今后的研究重點(diǎn)。

[1] 張華，李鍵?。珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)與影像醫(yī)學(xué)．實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志，2016，17(2)：93-95．

[2] 夏雷，全姬善，樸永男，等．超順磁性氧化鐵納米粒子在肝癌診斷與治療中的研究進(jìn)展．中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2016，32(7)：1135-1138．

[3] Taylor AM, Panting JR, Keegan J, et al. Safety and preliminary findings with the intravascular contrast agent NC100150 injection for MR coronary angiography. J Magn Reson Imaging, 1999,9(2):220-227.

[4] Chan JMS, Cheung MSH, Gibbs RGJ, et al. MRI detection of endothelial cell inflammation using targeted superparamagnetic particles of iron oxide (SPIO). Clin Trans Med, 2017,6(1):1.

[5] 潘迪，嚴(yán)飛，鄭海榮，等．葉酸介導(dǎo)APTMS包被的超小超順磁性氧化鐵的制備及體外MR成像．中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28(5)：838-842．

[6] Ding C, Wu K, Wang W, et al. Synthesis of a cell penetrating peptide modified superparamagnetic Iron oxide and MRI detection of bladder cancer. Oncotarget, 2017,8(3):4718-4729.

[7] Li Y, Chen Z, Li F, et al. Preparation and in vitro studies of MRI-specific superparamagnetic Iron oxide antiGPC3 probe for hepatocellular carcinoma. Int J Nanomedicine, 2012,7:4593-4611. doi: 10.2147/IJN.S32196.

[8] Bumb A, Brechbiel MW, Choyke PL, et al. Synthesis and characterization of ultra-small superparamagnetic Iron oxide nanoparticles thinly coated with silica. Nanotechnology, 2008,19(33):335601.

[9] Arami H, Stephen Z, Veiseh O, et al. Chitosan-coated Iron oxide nanoparticles for molecular imaging and drug delivery. Adv Polym Sci, 2011,243(1):163-184.

[10] Lachowicz D, Szpak A, Malek-Zietek KE, et al. Biocompatible and fluorescent superparamagnetic iron oxide nanoparticles with superior magnetic properties coated with charged polysaccharide derivatives. Colloids Surf B Biointerfaces, 2017,150:402-407. doi: 10.1016/j.colsurfb.2016.11.003.

[11] Lee ES, Lim C, Song HT, et al. A nanosized delivery system of superparamagnetic iron oxide for tumor MR imaging. Int J Pharm, 2012,439(1/2):342-348.

[12] Liang Q, Wang YX, Ding JS, et al. Intra-arterial delivery of superparamagnetic iron-oxide nanoshell and polyvinyl alcohol based chemoembolization system for the treatment of liver tumor. Discov Med, 2017,23(124):27-39.

[13] Mosafer J, Abnous K, Tafaghodi M, et al. In vitro and in vivo evaluation of anti-nucleolin-targeted magnetic PLGA nanoparticles loaded with doxorubicin as a theranostic agent for enhanced targeted cancer imaging and therapy. Eur J Pharm Biopharm, 2017,113:60-74.

[14] Lee PC, Lin CY, Peng CL, et al. Development of a controlled-release drug delivery system by encapsulating oxaliplatin into SPIO/MWNT nanoparticles for effective colon cancer therapy and magnetic resonance imaging. Biomater Sci, 2016,4(12):1742-1753.

[15] Chiang CS, Tseng YH, Liao BJ, et al. Magnetically targeted nanocapsules for PAA-Cisplatin-Conjugated cores in PVA/SPIO shells via Surfactant-Free emulsion for reduced nephrotoxicity and enhanced lung cancer therapy. Adv Healthc Mater, 2015,4(7):1066-1075.

[16] Ge XD, Li ML, Deng XL, et al. Effects of external magnetic field on the transfection rate of SPIO-shRNADual functional molecular probe into ovarian carcinoma SKOV3 cells in vitro. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao, 2015,37(1):12-16.

[17] Kim YK, Zhang M, Lu JJ, et al. Pk11195-chitosan-graft-polyethylenimine-modified SPION as a mitochondria-targeting gene carrier. J Drug Target, 2016,24(5):457-467.

[18] Jordan A, Scholz R, Maier-Hauff K, et al. Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia. J Magn Magn Mater, 2001,225(1/2):118-126.

[19] Wabler M, Zhu W, Hedayati M, et al. Magnetic resonance imaging contrast of Iron oxide nanoparticles developed for hyperthermia is dominated by Iron content. Int J Hyperthermia, 2014,30(3):192-200.

[20] Sadhukha T, Wiedmann TS, Panyam J. Inhalable magnetic nanoparticles for targeted hyperthermia in lung cancer therapy. Biomaterials, 2013,34(21):5163-5171.

[21] Spira D, Bantleon R, Wolburg H, et al. Labeling human melanoma cells with SPIO: In vitro observations. Mol Imaging, 2016,15. pii:1536012115624915.

[22] Sun JH, Zhang YL, Qian SP, et al. Assessment of biological characteristics of mesenchymal stem cells labeled with superparamagnetic Iron oxide particles in vitro. Mol Med Rep, 2012,5(2):317-320.

[23] Sch?fer R, Ayturan M, Bantleon R, et al. The use of clinically approved small particles of iron oxide (SPIO) for labeling of mesenchymal stem cells aggravates clinical symptoms in experimental autoimmune encephalomyelitis and influences their in vivo distribution. Cell Transplant, 2008,17(8):923-941.

[24] Zhou XY, Jeffris KE, Yu EY, et al. First in vivo magnetic particle imaging of lung perfusion in rats. Phys Med Biol, 2017,62(9):3510-3522.

Researchprogressesofsuperparamagneticironoxidenanoparticlesinprecisionmedicine

SONGXiaowei1,QAOYing2,YANGuanghai3,JINGuangyu1*

(1.DepartmentofRadiology,YanbianUniversityHospital,Yanji133000,China;2.MSDR&D[China]Co.Lid,Beijing100000,China; 3.DepartmentofAnatomy,SchoolofBasicMedicalSciences,YanbianUniversity,Yanji133000,China)

The demand for diagnosis and therapy of diseases should be higher in the era of precision medicine. The superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) is used in diagnosis, therapy, and monitor of diseases due to its good superparamagnetism, which has always been paid more attention in molecular imaging. The research progresses of SPION in precision medicine were reviewed in this article.

Superparamagnetic iron oxide nanoparticles; Precision medicine; Molecular imaging

R445.2

A

1003-3289(2017)12-1907-04

國家自然科學(xué)基金(81160176)、吉林省科技廳項(xiàng)目(20150101199JC)。

宋曉偉(1994—)，女(滿族)，吉林伊通人，在讀碩士。研究方向：腫瘤分子影像學(xué)。E-mail： song_xw@126.com

金光玉，延邊大學(xué)附屬延邊醫(yī)院影像一科，133000。

E-mail： kimguangyu@163.com

2017-05-17

2017-07-16

10.13929/j.1003-3289.201705106