銀屑病免疫學(xué)研究熱點(diǎn)與靶向治療發(fā)展趨勢(shì)

王剛 黨二樂

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

·專家視角·

銀屑病免疫學(xué)研究熱點(diǎn)與靶向治療發(fā)展趨勢(shì)

王剛 黨二樂

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

在銀屑病發(fā)病機(jī)制中，免疫學(xué)紊亂是重要環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。T細(xì)胞仍被認(rèn)為是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞，包括樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在內(nèi)的多種固有免疫成分正日益受到重視，一系列免疫活性分子的關(guān)鍵作用陸續(xù)被揭曉。同時(shí)，隨著對(duì)銀屑病免疫學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入，新的靶點(diǎn)和新治療策略研究也不斷取得突破，更加高效、特異、安全的治療方法備受關(guān)注和期待。

一、T細(xì)胞仍然是銀屑病免疫機(jī)制中的主角

自20世紀(jì)90年代T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用被確認(rèn)以來，不同亞群T細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫紊亂始終占據(jù)著銀屑病免疫機(jī)制的核心位置。除早期關(guān)注的Th1亞群外，IL?23∕Th17軸在銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵作用已得到公認(rèn)，相應(yīng)的靶向治療（如IL?23p19單抗、IL?17單抗等）取得了良好的效果。CD4+T細(xì)胞亞群（Th17、Th22和Th1）和CD8+T細(xì)胞亞群（Tc17、Tc22和Tc1）被活化后產(chǎn)生多種重要的促炎癥介質(zhì)，如IL?17A、IL?17F和IL?22等，這些炎癥因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞活化和過度增殖［1］?；罨慕琴|(zhì)形成細(xì)胞又通過產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，形成免疫應(yīng)答的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，引起銀屑病損害的發(fā)生［2］。未來的研究將進(jìn)一步澄清以IL?23∕Th17軸為主的T細(xì)胞免疫紊亂中的關(guān)鍵分子，闡明它們與固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的其他相關(guān)細(xì)胞和分子的相互作用。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）功能異常被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病的另一重要因素。在銀屑病患者皮損和外周血中CD4+CD25highTregs負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能低下，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Tregs細(xì)胞表面抑制性受體CTLA4的水平明顯降低，并與銀屑病活動(dòng)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)［3］。銀屑病Tregs細(xì)胞的功能缺陷造成樹突細(xì)胞（DC）提呈的自身抗原（LL?37、ADAMTSL5等）持續(xù)性激活效應(yīng)T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)銀屑病表型的發(fā)生［4］。

二、固有免疫成分是銀屑病研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)

以往認(rèn)為，銀屑病皮損浸潤(rùn)的DC主要是通過分泌大量的IL?23，促進(jìn)Th17亞群增殖分化以及多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，參與銀屑病的發(fā)?。?］。近期，銀屑病皮膚浸潤(rùn)的多個(gè)DC細(xì)胞亞群在銀屑病發(fā)病中的作用不斷被細(xì)化。根據(jù)其表面標(biāo)記的不同，皮膚DC細(xì)胞可分為CD1a+Langern+LC、HLA?DR+CD11c+表皮DC（eDC）以及真皮DC（dDC）［6］。在進(jìn)展期銀屑病皮損中，朗格漢斯細(xì)胞（LC）TLR4∕7∕8被激活并釋放大量IL?23，而eDC產(chǎn)生大量IL?1β、IL?23及TNF?α等細(xì)胞因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化，角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞活化；在退行期銀屑病皮損中，表皮eDC則逐漸減少、消失［7］。真皮dDC根據(jù)其攜帶標(biāo)記不同又可分為CD1c+DC和CD1c?炎性DC，這兩類細(xì)胞均可誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并促進(jìn)活化的T細(xì)胞分泌大量INF?γ和IL?17等［8?9］，其中前者在正常和銀屑病患者中均無明顯變化，而炎性DC在銀屑病皮損浸潤(rùn)顯著升高，包括Tip DC（產(chǎn)生TNF?α和iNOS的DC），還可通過產(chǎn)生TNF、iNOS、IL?12及IL?23參與銀屑病炎癥過程［7］。目前，針對(duì)小鼠DC亞群在銀屑病發(fā)病中的研究已經(jīng)較為深入，Tej等在多個(gè)銀屑病樣小鼠模型中證實(shí)，表皮MHC++LCs和真皮中的單核細(xì)胞樣的DC（moDDCs）在銀屑病中發(fā)揮更為重要的作用［9］。在銀屑病患者皮損中亦發(fā)現(xiàn)moDCs的浸潤(rùn)，但是其具體的細(xì)胞表型以及功能尚待進(jìn)一步闡明。

中性粒細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的另一重要成員，主要以吞噬及直接殺菌方式抵御外界微生物的感染。同時(shí)，中性粒細(xì)胞還以細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（NETs）方式，分泌細(xì)胞因子并釋放多種炎癥介質(zhì)如中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶（NE）、髓過氧化物酶（MPO）、防御素和LL37等，參與局部免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)［10］。在銀屑病早期階段，中性粒細(xì)胞是皮損浸潤(rùn)最多的細(xì)胞之一，其在表皮形成微膿瘍，是銀屑病早期的典型病理表現(xiàn)。Lin等［11］研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞是銀屑病皮損中IL?17、IL?8等細(xì)胞因子主要來源，同時(shí)還可分泌TNF?α及INF?γ參與銀屑病的發(fā)病。在銀屑病外周血和皮損中，NETosis化的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加，且與銀屑病PASI評(píng)分呈正相關(guān)［12］。中性粒細(xì)胞釋放的NE可直接通過表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路在體內(nèi)外刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，而LL37則可通過與自身dsDNA結(jié)合促進(jìn)皮膚局部免疫應(yīng)答參與銀屑病的發(fā)生［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，清除小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞可使咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣損害明顯減輕；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，抗菌肽LCN?2在促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖以及中性粒細(xì)胞向銀屑病皮損局部趨化方面具有重要作用［14］。上述研究明確了中性粒細(xì)胞及NETs參與銀屑病發(fā)病的重要作用，為未來通過干預(yù)NETs實(shí)施治療提供了新的靶向分子和理論依據(jù)。

三、銀屑病相關(guān)自身抗原的研究受到重視

銀屑病是多基因遺傳模式下的復(fù)雜疾病。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），已發(fā)現(xiàn)至少12個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)（PSORS1?12），參與包括抗原提呈、IL?23∕Th17信號(hào)通路、T細(xì)胞極化等多個(gè)銀屑病免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)［15］。位于PSORS1內(nèi)的HLA?C*06：02是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的銀屑病易感基因，其表達(dá)的蛋白是抗原提呈的關(guān)鍵分子，不同人群研究顯示，20%～50%的銀屑病患者攜帶該基因［16?17］。張學(xué)軍等對(duì)我國(guó)漢族9 946例銀屑病患者M(jìn)HC區(qū)域進(jìn)行深度測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)HLA?C*06：02在我國(guó)漢族銀屑病患者的分布率為44.1%，提示抗原提呈可能是銀屑病發(fā)生過程中的重要分子事件［18］。

LL?37∕cathelicidin是一種陽(yáng)離子抗菌肽，其在銀屑病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的上游環(huán)節(jié)啟動(dòng)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。銀屑病皮損角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)的LL?37可與自身DNA或RNA結(jié)合，形成LL?37?dsDNA∕ssRNA復(fù)合物被TLR7∕8∕9或胞內(nèi)DNA感受器識(shí)別，通過活化線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVs）?TBK1?IRF3信號(hào)通路，促進(jìn)IFN?β轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生大量I型干擾素（IFN?β），促進(jìn)皮膚DC的成熟和活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答［19］。同時(shí)，Lande等利用四聚體研究發(fā)現(xiàn)，在2∕3的中重度銀屑病患者外周血中存在LL?37特異性的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，其分布頻率和疾病的活動(dòng)程度密切相關(guān)［9］。表位肽作圖研究發(fā)現(xiàn)，LL?37分子內(nèi)存在多個(gè)可被HLA?C*06：02、HLA?DR7∕11∕16識(shí)別和提呈的表位肽，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活化及釋放INF?γ、IL?17，提示LL?37作為一種銀屑病自身抗原［20］，可被機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識(shí)別并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，參與銀屑病發(fā)病。

ADAMTSL5是近期發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)銀屑病自身抗原，主要由黑素細(xì)胞表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在HLA?C* 06：02限制性的銀屑病患者皮損中具有大量可特異性識(shí)別ADAMTSL5的CD8+T細(xì)胞，其可特異性識(shí)別和殺傷黑素細(xì)胞并產(chǎn)生大量的IL?17參與銀屑病發(fā)病［21］。

銀屑病表皮特異性高表達(dá)角蛋白17（K17）分子，該分子存在著與鏈球菌M6蛋白同源的MHCⅡ分子抗原表位，合成這些表位肽，并將其與抗原提呈細(xì)胞及銀屑病患者的CD4+T細(xì)胞共孵育，可以觀察到T細(xì)胞的活化［22?23］。利用置換肽對(duì)表位進(jìn)行封閉，則可有效地抑制T細(xì)胞的活化［24］，提示K17可能是銀屑病又一關(guān)鍵的自身抗原，在銀屑病發(fā)病中具有重要作用。

四、銀屑病靶向治療日趨多樣化和精準(zhǔn)化

TNF?α是銀屑病治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，依那西普（etanercept）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）、英夫利西單抗（infliximab）等已上市的生物制劑均能直接中和TNF?α活性，阻斷TNF?α與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗炎的作用，展示出滿意的療效。賽妥珠單抗（certolizumab）和戈利木單抗（golimumab）是兩個(gè)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究的抗TNF?α單抗，初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其臨床療效良好［25］。

IL?23的作用主要是促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，針對(duì)IL?23靶向干預(yù)能夠緩解銀屑病病情。優(yōu)特克單抗（ustekinumab）是FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病的第一個(gè)抗IL?12∕IL?23 p40單抗，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示12周PASI75達(dá)70%左右，表明其療效顯著［26］。tildrakizumab、guselkumab和risankizumab是三種針對(duì)IL?23 p19亞單位的人源化∕人源性單克隆抗體藥物，目前正在進(jìn)行中重度銀屑病治療的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。其Ⅰ期或Ⅱ期結(jié)果顯示16周PASI75均高于70%，使用risankizumab進(jìn)行單次治療后，53.8%的患者愈后緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月［9］，提示針對(duì)IL?23特有亞基的單抗藥物對(duì)于銀屑病治療可能具有更佳的效果。

目前銀屑病生物治療藥物中，蘇金單抗（secukinumab）、ixekizumab兩種特異性抑制IL?17A的單抗，已經(jīng)通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審批用于治療中重度銀屑病。brodalumab是一種IL?17受體抑制劑，已經(jīng)完成治療中重度銀屑病的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。上述三種靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，封閉患者IL?17具有很好的臨床療效。經(jīng)過12周的治療后，PASI75應(yīng)答率均高于75%，組織病理學(xué)顯示患者表皮增生明顯改善，基因分析顯示患者的銀屑病相關(guān)基因表達(dá)水平明顯降低［9］。

隨著銀屑病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的新靶點(diǎn)被用于治療藥物的開發(fā)。JAK是一種非受體型酪氨酸激酶，是細(xì)胞因子介導(dǎo)生物效應(yīng)過程中信號(hào)傳遞及JAK∕Stat信號(hào)通路的關(guān)鍵。JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）口服及外用劑型分別在Ⅲ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好療效和安全性［27?28］。aprelimast是一種小分子磷酸二酯酶4抑制劑，近期Ⅲb期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示其口服劑型對(duì)中重度銀屑病患者療效明顯［29］。另外，巴瑞克替尼（baricitinib，JAK1∕2抑制劑）和ASP015K（選擇性JAK3抑制劑）也已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)［30］。VEGF、GM?CSF在銀屑病皮損和外周血的表達(dá)水平明顯升高，在銀屑病血管生成、角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖中具有重要作用。目前，pazopanib（VEGF拮抗劑）、namilumab（GM?CSF受體拮抗劑）是兩種正在進(jìn)行臨床研究的靶向藥物。同時(shí)，還有針對(duì)TLR7∕8∕9、S1P1受體的靶向治療藥物也處在研發(fā)過程中，初步結(jié)果顯示其具有很好的臨床應(yīng)用前景［31］。

銀屑病的治療效果因?yàn)閭€(gè)體差異而明顯不同，尤其是在使用靶向生物制劑時(shí)更是如此。患者針對(duì)治療的不同反應(yīng)性可能是由于其自身的遺傳背景所決定的。多項(xiàng)銀屑病隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CGR2A、FCGR3A、IL23R、IL?17A、IL12B、TNFAIP3等多個(gè)基因內(nèi)的SNP與抗TNF?α單抗治療的療效密切相關(guān)［32?34］，例如，攜帶rs11209026 GG IL23R基因的患者，其對(duì)infliximab單抗治療的敏感性明顯升高［35］。隨著基因篩查技術(shù)的發(fā)展，在使用昂貴的靶向生物制劑治療時(shí)可針對(duì)性的篩查相關(guān)的易感基因位點(diǎn)，篩選合適的靶向生物制劑，在提高療效和安全性的同時(shí)節(jié)約患者的診療費(fèi)用。

五、結(jié)語

銀屑病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與其中。目前認(rèn)為，易感個(gè)體在一定外界環(huán)境作用下，角質(zhì)形成細(xì)胞首先被活化，活化的角質(zhì)形成細(xì)胞一方面激活漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞，后者遷移至引流淋巴結(jié)介導(dǎo)了致病性輔助T細(xì)胞的成熟；另一方面，被激活的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種趨化因子，趨化輔助性T細(xì)胞遷移回皮膚，分泌大量細(xì)胞因子，如IFN?γ、TNF?α、IL?23以及IL?17等，作用于表皮，進(jìn)一步活化角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)其增殖并增強(qiáng)其免疫活性，形成正反饋環(huán)路參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。隨著銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，成體系的免疫學(xué)理論逐漸向精細(xì)的、微觀的免疫細(xì)胞亞群、分子方向發(fā)展，與銀屑病發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群、核心分子逐漸被揭示出來，也因此出現(xiàn)一系列有針對(duì)性的、高效的靶向治療手段。未來，隨著銀屑病免疫學(xué)研究的進(jìn)一步深入，更加特異高效的靶向治療手段將陸續(xù)問世，而個(gè)體化、具有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)特色的治療策略將是重要的發(fā)展方向。

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王剛，Email：xjwgang@fmmu.edu.cn

國(guó)家自然科學(xué)基金（81430073、81402620）

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.028

2017?01?11）

（本文編輯：吳曉初）