預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗的新進(jìn)展

程浩

310016杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院皮膚科

·綜述·

預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗的新進(jìn)展

程浩

310016杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院皮膚科

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種無包膜的小DNA病毒，可引起許多皮膚黏膜良性增生性疾病、宮頸癌、頭頸癌和肛門直腸腫瘤等。全球27.9%～30%的癌癥與HPV感染有關(guān)［1］，預(yù)防HPV感染可減少HPV感染相關(guān)腫瘤發(fā)生。10余年來始陸續(xù)批準(zhǔn)上市的預(yù)防性HPV疫苗有效地預(yù)防高危型HPV感染［2］，并間接保護(hù)未接種者。本文就預(yù)防性HPV疫苗臨床應(yīng)用中廣受關(guān)注的問題，如預(yù)防感染作用、安全性、免疫接種指南推薦方案等作一綜述。

一、HPV感染的流行病學(xué)

HPV已有206個亞型被鑒定，其中40個亞型僅感染肛門、生殖道和口腔黏膜上皮［3?4］。全球HPV感染率為10.4%，約29.1億女性為HPV攜帶者，其中16.9%為25歲以下婦女，32%為HPV16或18型感染［5］。HPV感染是常見性傳播疾病之一，初次性生活后第1年的累計感染率估計為30%［6］。性活躍女性的生殖器HPV感染高峰在25歲前，某些國家地區(qū)女性在45歲有第2個感染高峰［7］。70%～90%的HPV感染無癥狀并在1～2年內(nèi)自行消退［8］。一項全球性薈萃分析顯示，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常的女性HPV感染標(biāo)化患病率約11.7%［9］。全球每年527 624名婦女被診斷為宮頸癌，每年265 672名婦女死于宮頸癌［10］。幾乎所有宮頸癌都是高危型HPV持續(xù)性感染導(dǎo)致，約70%的宮頸癌和50%的宮頸癌前病變［即2、3級宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN2/3）］由HPV16和18型導(dǎo)致［7］，HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58 和59型導(dǎo)致另外22%的侵襲性宮頸癌［1，10?11］。男性HPV感染也不容忽視，有高危性行為者和HIV攜帶者感染率較高（可高達(dá)93%）［9］。87%的外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）HPV陽性［12］。HPV16和18型還導(dǎo)致約60%的HPV陽性陰道癌和陰道癌前病變、35%～77%的HPV陽性外陰癌以及75%～80%的外陰癌前病變［12?13］、70% ～ 85%的肛門癌及肛門癌前病變［即2級和3級肛門上皮內(nèi)瘤變（anal intraepithelial neoplasia，AIN），AIN2/3］、35%～40%的陰莖癌和70%～80%的HPV陽性陰莖癌。

二、預(yù)防性HPV疫苗

迄今有3種以病毒結(jié)構(gòu)蛋白L1環(huán)化而成的病毒樣顆粒（virus?like particle，VLP）為基礎(chǔ)的預(yù)防性HPV疫苗被批準(zhǔn)上市。2006年批準(zhǔn)的4價疫苗Gardasil/Silgard靶向HPV16、18型及導(dǎo)致90%生殖器疣的HPV6和11型；2007年批準(zhǔn)的2價疫苗Cervarix靶向引起70%宮頸癌的HPV16和18型；2014年批準(zhǔn)的9價疫苗Gardasil?9預(yù)防HPV 16、18、6、11、31、33、45、52和58型感染。這些疫苗可刺激機體產(chǎn)生HPV主要衣殼蛋白L1中和抗體，包括黏膜表達(dá)抗體，直接中和病毒，阻止HPV入侵，預(yù)防相關(guān)型別HPV感染。2006年第1個HPV疫苗被批準(zhǔn)使用至今，已有60多個國家和12個地區(qū)應(yīng)用。9個高收入國家的大面積接種隨訪表明［2］，20歲以下接種女孩的HPV16/18感染率下降64%，20～24歲接種女性下降31%，且感染下降幅度與疫苗接種人口覆蓋率成正比。2價疫苗臨床試驗觀察到的交叉保護(hù)作用使得HPV 31、33和45型的感染率減少28%［14］。

三、HPV預(yù)防性疫苗的免疫保護(hù)作用

（一）對女性的免疫保護(hù)作用：接種HPV疫苗后可出現(xiàn)極佳抗體應(yīng)答，抗體反應(yīng)持續(xù)時間對HPV感染預(yù)防效果至關(guān)重要。9～15歲青少年接種2價、4價和9價疫苗后，抗體滴度持續(xù)時間可分別達(dá)10、9.9年和 5 年［15?17］。低年齡段接種者抗體產(chǎn)生能力更強，抗體保護(hù)作用也更強。多項大型多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實，3種疫苗有預(yù)防HPV新發(fā)或持續(xù)性感染、降低生殖器疣發(fā)生率及預(yù)防CIN的作用，且既往未感染HPV的女性接種效果好。4價和9價疫苗可更好地預(yù)防疫苗針對的HPV型相關(guān)1～3級陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）、VIN3及生殖器疣［18?22］。

1.4價疫苗：9～15歲女性接種4價疫苗18個月后，疫苗針對的HPV型抗體幾何均數(shù)滴度（geometric mean titers，GMT）為16～26歲接種女性的2～3倍，可以預(yù)防HPV6和11型相關(guān)生殖器疣（近100%），將肛門生殖器疣發(fā)病率降低83%［23］。2項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗對17 000多例青少年和年輕女性接種4價疫苗的免疫保護(hù)作用評估發(fā)現(xiàn)，4價疫苗對從未感染HPV人群，疫苗同型HPV導(dǎo)致的CIN2或更嚴(yán)重疾病的預(yù)防作用為97%～100%，隨訪3年，預(yù)防作用下降至約44%［19，24］。提示納入試驗的絕大多數(shù)人已處于性活躍期且既往已感染過疫苗同型HPV。一項非臨床試驗環(huán)境收集的數(shù)據(jù)證實，4價疫苗接種后，HPV相關(guān)的宮頸疾病和生殖器疣的患病率均降低［24］。

2.2價疫苗：一項納入18 000多例15～25歲女性的大型隨機臨床試驗證實，從未感染過HPV的女性接種2價疫苗后，預(yù)防HPV16、18型所致CIN2或更嚴(yán)重疾病的有效性為93%，平均隨訪3年后，有效性降低至53%?？傮w2價疫苗與4價疫苗的免疫保護(hù)作用基本一致，而2價疫苗的性價比更具優(yōu)勢［9，21，25］。一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗表明，大于 25 歲女性接種2價疫苗可有效保護(hù)HPV16、18型感染及相關(guān)宮頸異常，對非疫苗覆蓋的HPV31、45型感染也有一定預(yù)防作用，但整體獲益低于較年輕女性；25～35歲、36～45歲、45歲以上3個年齡段的5 752名女性HPV感染率均達(dá)15%，接種2價疫苗后隨訪40個月，對HPV16或18型相關(guān)持續(xù)性宮頸感染、CIN1或更嚴(yán)重疾病的總體保護(hù)作用為44%，對無HPV感染史接種者的保護(hù)作用為81%，并對HPV31和45型宮頸感染有較強的交叉保護(hù)作用［26］。另一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接種2價疫苗可明顯降低肛門HPV16、18型感染（84%），與預(yù)防宮頸感染的作用相近，可見接種該疫苗對預(yù)防女性肛門HPV感染及相關(guān)癌癥有益［27］。

一項Ⅱ期/Ⅲ期隨機對照臨床試驗評估18～25歲中國女性接種3劑2價HPV疫苗的療效，顯示2價疫苗對HPV16/18宮頸感染和相關(guān)病變及HPV31、33、45型感染有效，并且第1次接種后的5年均有持續(xù)高滴度抗體反應(yīng)。安全性問題被認(rèn)為臨床可接受［28］。

3.9價疫苗：9價疫苗可以預(yù)防更多型HPV感染而被認(rèn)為可更大程度預(yù)防宮頸癌（70%～90%）。9價疫苗對9～26歲女性接種者HPV6、11、16和18型的免疫保護(hù)性與4價疫苗相當(dāng)，疫苗針對的HPV各型抗體的GMT約為16～26歲接種女性的2倍。一項隨機臨床試驗觀察了9價疫苗對約14 000例16～26歲女性的免疫保護(hù)作用。從未感染過HPV的人群接種9價疫苗，預(yù)防HPV 31、33、45、52和58型相關(guān)CIN2或更嚴(yán)重疾病、VIN2或3以及VAIN2或3的有效性為97%，宮頸、陰道和外陰高級別病變發(fā)生率與4價疫苗相同［20］。

（二）對男性的免疫保護(hù)作用：9～15歲男性接種4價疫苗18個月后，針對疫苗覆蓋的HPV型抗體的GMT不低于同齡女性接種者；9～15歲和16～26歲男性接種9價疫苗后針對疫苗覆蓋的HPV型抗體的GMT與16 ～ 26歲女性相似［22，29］。10～18歲和10～14歲男性接種2價疫苗后針對疫苗覆蓋的HPV型抗體的GMT比15～25歲和10～14歲女性接種者高［29］。一項安慰劑對照的國際性臨床試驗評估了4價HPV疫苗對4 065例16～26歲男性的免疫保護(hù)作用，結(jié)果顯示，無HPV感染史男性接種3劑疫苗后預(yù)防HPV6、11、16、18型相關(guān)外生殖器病變的作用達(dá)90%，預(yù)防其持續(xù)性感染的作用為86%。對總體人群（有或無HPV感染）的免疫保護(hù)作用較低：預(yù)防外生殖器疣的有效性66%，預(yù)防持續(xù)性HPV感染的有效性為48%［21］。一項納入602例男性同性戀者（MSM）的研究評估了接種HPV疫苗對疫苗覆蓋的HPV感染相關(guān)AIN的預(yù)防作用。結(jié)果表明，疫苗對未感染HPV的MSM人群的保護(hù)作用高于總體MSM人群（分別為78%和50%）［26?31］。

（三）HPV疫苗的交叉保護(hù)作用：病毒系統(tǒng)發(fā)育過程中，HPV16型與HPV31和33型有關(guān)，HPV18與HPV45有關(guān)。這些病毒亞型共享主要衣殼蛋白L1部分氨基酸序列［32?33］。多項臨床試驗對交叉保護(hù)、再感染保護(hù)作用及HPV感染型別流行狀況的隨訪分析發(fā)現(xiàn)，2價和4價疫苗能刺激機體產(chǎn)生針對非疫苗覆蓋HPV亞型的交叉保護(hù)抗體，如針對HPV31、33和45的交叉保護(hù)［34?35］。2價疫苗對HPV31、33和45的交叉保護(hù)比4價更強［36］。但這種交叉保護(hù)非常不確定，高危型HPV基因序列如31型常有變異，對2價疫苗是否可以預(yù)防HPV31型陽性引起的CIN尚有爭議。HPV6、11型與HPV16或18型在系統(tǒng)發(fā)育中沒有相關(guān)性。9價疫苗的交叉保護(hù)作用還需進(jìn)一步研究證實。蘇格蘭的一項研究對2價疫苗接種者5 765份宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測（Thinprep cytologic test，TCT）結(jié)果顯示，HPV16/18型感染患病率顯著降低，HPV31/33/45型感染被交叉保護(hù)［37］。另一項研究顯示，接種3劑2價疫苗的女性HPV16/18和HPV31/33/35型的保護(hù)作用分別為72.8%和 55.2%［38］。

（四）不同HPV疫苗的免疫原性比較：青年女性和12～15歲青少年女性接種3次2價和4價疫苗的頭對頭試驗（非安慰劑對照）表明，5年后血清抗HPV16抗體陽性滴度都很高，2價疫苗比4價疫苗的血清抗HPV16/18抗體反應(yīng)更強，2價疫苗基于VLP的GMT也顯著高于4價疫苗。9價疫苗可誘導(dǎo)與4價相似的抗HPV16/18血清反應(yīng)。4價疫苗接種后48個月時對HPV16和18的CD4+T細(xì)胞應(yīng)答以及針對HPV18的記憶B細(xì)胞數(shù)均顯著低于2價疫苗［39］，97%以上女性接種者HPV16血清抗體均陽性。4價［40］和2價［41］疫苗接種25～45歲女性后抗HPV16抗體峰值與16～26歲女性接種者無異。兩年齡組4個月隨訪結(jié)果也相似。而25～45歲婦女接種2價疫苗誘導(dǎo)的抗HPV18抗體峰值明顯低于年輕女性接種者，并在24個月時降至非保護(hù)性自然感染的抗體滴度。9價疫苗有類似的抗HPV18、45型抗體滴度下降現(xiàn)象（https：//www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM428669.pdf）。

（五）對生殖道疣和癌前病變發(fā)病率的影響：澳大利亞［42?44］和丹麥［45］年輕女性大面積接種HPV疫苗后，生殖道疣發(fā)病率顯著下降，未免疫接種的男性HPV感染和生殖器疣發(fā)病率也明顯下降，25～29歲女性高級別CIN發(fā)病率下降達(dá)17%。類似結(jié)果在瑞典和美國的大樣本研究中也觀察到［35］。

（六）預(yù)防口咽癌：3種HPV疫苗對預(yù)防口咽癌尚缺乏有效評估。一項7 466例隨機雙盲臨床試驗表明，2 910例接種疫苗后僅1例HPV陽性，對照組2 924例中15例HPV陽性，疫苗預(yù)防口腔感染HPV的估計效力為93%［46］。最近對150例27～45歲男性接種3劑4價疫苗的研究顯示，不僅在接種者血清中檢測到抗HPV抗體，在漱口收集液和（或）棉棒收集的口腔標(biāo)本中也檢測到抗HPV抗體，唾液抗體濃度與血清抗體水平顯著相關(guān)［47］，可見免疫接種人群對口咽部HPV感染也有一定保護(hù)作用。

四、疫苗安全性

有一些報告HPV疫苗接種的不良事件，如頭痛、惡心、嘔吐、疲勞、頭暈、暈厥及全身乏力等。注射部位輕微反應(yīng)是最常見不良事件。嚴(yán)重不良事件的報道罕見，未能確定與疫苗的相關(guān)性。有研究報告接種4價疫苗后的自身免疫性不良事件［48］。然而沒有證據(jù)支持4價疫苗與自身免疫事件的關(guān)聯(lián)［49］。與其他疫苗相比，相近年齡段個體的格林-巴利綜合征患病風(fēng)險并未升高［50］。世界衛(wèi)生組織（WHO）全球疫苗安全咨詢委員會聲明，HPV疫苗的獲益仍高于風(fēng)險［16，51］。

五、預(yù)防性HPV疫苗接種的推薦

（一）女性免疫接種的推薦：已有多個指南委員會推薦應(yīng)用HPV預(yù)防性疫苗。各指南的常規(guī)免疫接種年齡段均相同，但追加免疫年齡范圍有所不同。

美國免疫接種實踐咨詢委員會（ACIP）推薦11～12歲女孩接種HPV疫苗，接種年齡可低至9歲，以預(yù)防疫苗針對的HPV型所致宮頸癌、陰道癌和外陰癌及相關(guān)前驅(qū)病變。推薦用4價或9價HPV疫苗預(yù)防肛門癌、前驅(qū)病變及女性生殖器疣。未接種過或未完成疫苗系列接種的13～26歲女性可補接種。推薦用9價疫苗，因覆蓋HPV型較多，已完成另一種HPV疫苗系列接種的個體不需要重復(fù)接種9價疫苗［52?56］。

美國兒科學(xué)會（AAP）、美國家庭醫(yī)師學(xué)會（AAFP）以及美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）的推薦與ACIP指南基本一致。美國癌癥學(xué)會（ACS）指南推薦的接種年齡與ACIP相似，但其推薦未接種疫苗或未完成疫苗系列接種的13～18歲女性須追加接種，并指出無足夠證據(jù)推薦或反對19～26歲女性進(jìn)行疫苗接種［57］。

WHO意見書建議9～13歲女性是HPV免疫接種的主要目標(biāo)人群。還指出，地方公共衛(wèi)生規(guī)劃只有在以下情況下才推薦年齡較大女性接種HPV疫苗：能負(fù)擔(dān)疫苗費用、符合成本效果且不會轉(zhuǎn)移主要目標(biāo)人群疫苗接種資源和宮頸癌篩查資源。美國疾病控制中心（CDC）2016年推薦年齡9～14歲男女青少年接種2個劑量，間隔6個月［56］。2價，4價和9價疫苗的幾項隨機研究證實，9～14歲女性青少年2劑量接種方案的免疫原性反應(yīng)不差于3劑量接種。但CDC建議15～26歲人群以及免疫功能低下者應(yīng)維持3劑量接種方案。

HPV疫苗接種年齡的推薦：臨床試驗顯示，HPV疫苗接種對未感染HPV的個體最有效，故HPV免疫接種最佳時間為首次發(fā)生性行為前，隨后接種年齡放寬到26歲［25］，因大于26歲仍有HPV感染風(fēng)險。并提出一個新的概念，即“HPV?FASTER”計劃，放寬女孩和婦女的接種年齡（9～45歲）并配合30歲以后的HPV檢測篩查［58］。已有2個Ⅲ期臨床試驗支持該計劃，并已在11個歐洲國家實施。

（二）男性HPV疫苗免疫接種的推薦：2009年ACIP發(fā)布聲明，男性可接種4價HPV疫苗預(yù)防生殖器疣，并間接降低女性HPV感染和宮頸癌風(fēng)險。2011年有證據(jù)表明4價疫苗預(yù)防肛門癌前病變，ACIP更新了建議：男性11～12歲應(yīng)常規(guī)接種疫苗，13～21歲可追加接種，22～26歲高危人群，如MSM、免疫功能受損（包括HIV感染）男性，如果既往未接種HPV疫苗，推薦接種。MSM更推薦接種覆蓋HPV型更多的9價疫苗［52?56］。女性疫苗接種率低的情況下（美國目前情況），男性疫苗接種的成本-效益可能更高。AIN史、生殖器疣史或HPV感染病史均非HPV免疫接種的禁忌證。

（三）特殊人群的免疫接種：

1.妊娠與哺乳期女性：尚無該疫苗對妊娠造成危害的證據(jù)，但不推薦妊娠期使用［53］。已開始疫苗系列接種尚未完成3次注射的孕婦，可在產(chǎn)后繼續(xù)完成疫苗接種。亞單位疫苗不影響母乳喂養(yǎng)嬰兒安全，因此哺乳期女性可接受HPV系列免疫接種。

2.已有宮頸異?；蛏称黟嗟呐裕河猩称黟?、異常細(xì)胞學(xué)或非HPV疫苗覆蓋型的HPV DNA檢測結(jié)果陽性者，疫苗接種仍能防護(hù)未感染HPV型感染。ACIP推薦上述任一種病史的女性（年齡可高達(dá)26歲）進(jìn)行免疫接種。不推薦巴氏涂片試驗作為HPV疫苗接種與否的評價手段。應(yīng)告知患者，HPV疫苗接種在首次發(fā)生性行為前的潛在獲益最大，對已存HPV感染或CIN作用有限。

3.免疫抑制或免疫功能受損的宿主：移植受者和HIV感染者，尤其CD4計數(shù)低的患者感染HPV及相關(guān)腫瘤的風(fēng)險較高。對HIV感染的成年男性、16～23歲女性以及7～12歲男孩和女孩接種4價疫苗的研究表明，該疫苗具有免疫原性和較好安全性，但有效性評估研究還在進(jìn)行中。ACIP推薦對尚未接種HPV疫苗的免疫功能受損的26歲及以下患者進(jìn)行 HPV 疫苗接種［52?53］。

六、預(yù)防性HPV疫苗的展望

第2代HPV L1 VLP疫苗：已上市的3個疫苗在昆蟲和酵母細(xì)胞中制備，生產(chǎn)制備工藝復(fù)雜而價格昂貴。有多個國家正致力于提高疫苗生產(chǎn)效力的研究，如HPV L1 VLP疫苗用釀酒酵母、大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和甲基營養(yǎng)酵母菌種［methylotrophic yeast species，如 多 形 漢 遜 酵 母（H.polymorpha）、巴斯德畢赤酵母（P.pastoris）］表達(dá)體系等制備，并已進(jìn)入臨床前研究或Ⅰ～Ⅲ期臨床研究［59?60］。

以L2為基礎(chǔ)的疫苗：以HPV病毒結(jié)構(gòu)蛋白L2為基礎(chǔ)的HPV疫苗可能有較大潛力。如將L2蛋白抗原表位表現(xiàn)在一個攜帶蛋白如肽多聚體上，再結(jié)合融合分子，以提高L2免疫原性［61］。有學(xué)者構(gòu)建了一個HPV16 L1 VLP嵌合疫苗提呈HPV16 RG1 L2表位，結(jié)果顯示可有效預(yù)防陰道黏膜感染高危型HPV16、18、45、31、33、52、58、35、39、51、59、68、56、73、26、53、66、34假病毒以及低危型HPV6、43和44［62］，可預(yù)防多個型別HPV感染，降低疫苗價格。

七、結(jié)語

預(yù)防性HPV疫苗已應(yīng)用10余年，并已接種1.18億女性。臨床前研究和部分國家地區(qū)的常規(guī)接種數(shù)據(jù)顯示具有較好的HPV感染預(yù)防作用及對HPV相關(guān)腫瘤的預(yù)防作用、部分HPV型別的交叉預(yù)防作用及較好的安全性。國際上多個指南推薦進(jìn)一步放寬免疫接種年齡。2價疫苗的高性價比使其仍被推薦使用。然而預(yù)防性疫苗只能預(yù)防一些常見HPV型感染，不能清除已存HPV感染，不能治療已有HPV相關(guān)病損和惡性腫瘤。

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程浩，Email：chenghao1@zju.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.022

2017?09?21）

顏艷）