硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效及不良反應(yīng)觀察

孫秀清+李波+于文廣

【摘 要】目的：觀察硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療活動(dòng)性膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效及不良反應(yīng)。方法：將117例活動(dòng)期膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照1組、對(duì)照2組，每組39例。3組均使用非甾體抗炎藥并進(jìn)行健康教育，對(duì)照1組加用硫酸軟骨素，對(duì)照2組加用鹽酸氨基葡萄糖，治療組加用硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖，治療3個(gè)月。觀察各組患者關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙指數(shù)和生活質(zhì)量改變情況，以及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，治療組與對(duì)照1組、對(duì)照2組比較，膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹明顯減輕，功能障礙明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；患者生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會(huì)功能、情感職能和精神健康8個(gè)維度評(píng)分及綜合評(píng)分均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。3組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療活動(dòng)性膝骨關(guān)節(jié)炎，能降低病情活動(dòng)指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，有較好的安全性。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；硫酸軟骨素；鹽酸氨基葡萄糖；活動(dòng)指標(biāo)；生活質(zhì)量；安全性

Observation of the Clinical Curative Effect and Adverse Reaction of Chondroitin Sulfate Combined with Glucosamine Hydrochloride in the Treatment of Knee Osteoarthritis

SUN Xiu-qing，LI Bo，YU Wen-guang

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical curative effect and adverse reaction of chondroitin sulfate combined with glucosamine hydrochloride in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：One hundred and seventeen cases of active knee osteoarthritis were randomly divided into a treatment group，control group 1 and control group 2，39 cases in each group.The three groups were treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs and given health education.Based on that，chondroitin sulfate was added to the control group 1，glucosamine hydrochloride to control group 2，and chondroitin sulfate combined with glucosamine hydrochloride to the treatment group.They were treated for 3 months and their joint pain，tenderness，swelling，dysfunction index，quality of life，and adverse reaction were observed.Results：After treatment，compared with the two control groups，the knee joint pain，tenderness and swelling of patients in the treatment group were obviously relieved and the dysfunction significantly was reduced，the difference being statistically significant （P < 0.05）.The differences between scores of physiological function，physiological functional authority，body pain，general health，vitality，social function，emotional function and the mental health were statistically significant （P < 0.01）.There were no significant differences in adverse reactions between the three groups （P > 0.05）.Conclusion：Chondroitin sulfate combined with glucosamine hydrochloride in the treatment of knee osteoarthritis can reduce the disease activity index，improve the quality of patients lives，and be safe.

【Keywords】 osteoarthritis，knee；chondroitin

sulfate；glucosamine hydrochloride；activity index；quality of life；safety

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床風(fēng)濕免疫科和骨科常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響中老年患者生活質(zhì)量。經(jīng)內(nèi)科保守治療無(wú)明顯療效，病變嚴(yán)重和關(guān)節(jié)功能明顯障礙者，可考慮外科治療。因此，抓住早期治療可防止或延緩疾病的發(fā)展。筆者運(yùn)用硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療活動(dòng)期KOA，觀察疾病臨床活動(dòng)指標(biāo)、患者生活質(zhì)量及藥物安全性，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年2月在本院就診的0～Ⅲ級(jí)活動(dòng)期KOA患者117例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照1組和對(duì)照

2組，每組39例。治療組男12例，女27例；年齡46～70歲，平均（55.61±8.93）歲；病程0.5～

18年，平均（6.82±1.53）年。對(duì)照1組男14例，女25例；年齡47～73歲，平均（56.53±9.33）歲；病程1～18年，平均（6.52±1.89）年。對(duì)照2組男13例，女26例；年齡47～71歲，平均（57.80±

9.21）歲；病程1～17年，平均（6.85±1.72）年。

3組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1986年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的KOA分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②按照骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，0～Ⅲ級(jí)活動(dòng)期KOA（膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，體檢關(guān)節(jié)壓痛、腫脹）患者；③患者自愿并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前1個(gè)月內(nèi)運(yùn)用藥物治療和進(jìn)行健康教育干預(yù)者；②合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)畸形、患肢有血管神經(jīng)病變者；③影像學(xué)分級(jí)Ⅳ級(jí)患者，關(guān)節(jié)間隙明顯變窄或骨橋連接，已發(fā)生骨強(qiáng)直，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能基本喪失，保守治療無(wú)效者；④肝腎功能、血常規(guī)和小便常規(guī)檢查異

常者。

2 方 法

2.1 治療方法 3組患者均運(yùn)用非甾體抗炎藥并進(jìn)行健康教育，對(duì)照1組加用硫酸軟骨素，對(duì)照

2組加用鹽酸氨基葡萄糖，治療組加用硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖。藥物用法：洛索洛芬鈉膠囊（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050915）每次60 mg，每日2次，飯后口服；年齡較大者或有胃病史者選用塞來(lái)昔布每次100 mg，

每日2次，飯后口服，關(guān)節(jié)疼痛消失即停用；硫酸軟骨素（山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059152）每次600 mg，每日2次，口服；鹽酸氨基葡萄糖（江蘇正大清江制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060647）每次750 mg，每日2次，口服。健康教育包括避免長(zhǎng)久站立、行走、蹲位、爬樓梯、爬坡等，保持關(guān)節(jié)非負(fù)重狀態(tài)活動(dòng)。3組治療時(shí)間均為3個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 臨床觀察指標(biāo) 觀察治療前后每個(gè)受累膝關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、腫脹及關(guān)節(jié)功能障礙的恢復(fù)情況，按照1988年4月第一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕類疾病學(xué)術(shù)會(huì)議（昆明）修訂的積分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)分。

2.2.2 生活質(zhì)量觀察指標(biāo) 使用SF-36生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷（中文版）[4]，由調(diào)查醫(yī)師對(duì)患者治療前后進(jìn)行問(wèn)卷評(píng)分。問(wèn)卷包括生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）和精神健康（MH）8個(gè)維度，共36個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)均按由差到好，由小到大初始得分，對(duì)8個(gè)維度的初始得分標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換成終得分，終得分為0～

100分。

2.2.3 不良反應(yīng)觀察方法 治療過(guò)程中或療程結(jié)束時(shí)，觀察不良事件發(fā)生，判斷與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胃痛不適、惡心、食欲減退、便秘、嗜睡等。治療前后進(jìn)行肝腎功能、血細(xì)胞分析、小便常規(guī)檢查。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組治療前后關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹及功能障礙指數(shù)改變情況比較 治療后，治療組關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹和功能障礙明顯改善，與對(duì)照1組、對(duì)照2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 3組治療前后SF-36生存質(zhì)量8個(gè)維度得分及綜合評(píng)分比較 治療后，治療組與對(duì)照1組、對(duì)照2組比較，在PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE和MH 8個(gè)維度及綜合評(píng)分上均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

3.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，共有21例不良事件發(fā)生，經(jīng)臨床判斷，與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的為17例。主要表現(xiàn)為上消化道反應(yīng)，其中治療組胃痛不適4例，惡心1例，食欲減退1例，嗜睡（輕度）1例；對(duì)照1組胃痛不適3例，食欲減退1例，嗜睡（輕度）1例；對(duì)照2組胃痛不適3例，惡心1例，便秘1例。未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常、血細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低和小便常規(guī)異常等不良反應(yīng)。上消化道反應(yīng)主要原因是非甾體抗炎藥副作用。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P > 0.05）。

4 討 論

KOA是以膝關(guān)節(jié)退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)，以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞和骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病[5]，多發(fā)于中老年人，病情發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹和活動(dòng)受限。治療以延緩病情發(fā)展、緩解患者臨床癥狀為目的[6]，治療原則是非藥物治療聯(lián)合藥物治療，必要時(shí)手術(shù)治療[1]。筆者對(duì)活動(dòng)期KOA患者在運(yùn)用非甾體抗炎藥并進(jìn)行健康教育治療的基礎(chǔ)上，加用硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖，觀察膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、功能障礙指數(shù)和患者生活質(zhì)量改變，以及不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)果表明，硫酸軟骨素聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療KOA，能夠緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、壓痛，減輕關(guān)節(jié)腫脹，改善關(guān)節(jié)功能障礙，提高患者生活質(zhì)量，與對(duì)照組單用硫酸軟骨素或鹽酸氨基葡萄糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療組在SF-36生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷8個(gè)維度上顯著改善，在綜合評(píng)分上顯著提高；臨床觀察不良反應(yīng)發(fā)生較少，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，有較好的安全性。

洛索洛芬鈉通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素合成，促進(jìn)軟骨合成，減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來(lái)昔布可充分減少胃腸道反應(yīng)。關(guān)節(jié)疼痛基本消失即停用，可最大限度地減少對(duì)胃腸道刺激。

硫酸軟骨素是葡糖胺聚糖一個(gè)亞族，大量存在于動(dòng)物軟骨中，是從中提取制備的酸性黏多糖，能促進(jìn)軟骨再生、修復(fù)和逆轉(zhuǎn)損壞，增加關(guān)節(jié)滑液量，有效減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。軟骨無(wú)血液供應(yīng)，其所需氧供、營(yíng)養(yǎng)及潤(rùn)滑作用均來(lái)自滑液，軟骨素為軟骨輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)素，并排出二氧化碳和廢物。關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-1）是軟骨破壞的重要介質(zhì)[7]，其異常表達(dá)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）發(fā)生發(fā)展有預(yù)警作用[8]。

軟骨素通過(guò)抑制蛋白酶等降解酶的活性，減少對(duì)軟骨基質(zhì)和滑液成分破壞；通過(guò)減少纖維蛋白血栓形成，改善關(guān)節(jié)滑膜和軟骨下骨血液循環(huán)；通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2活性，防治關(guān)節(jié)炎癥。構(gòu)成葡糖胺聚糖需要高度硫酸化，硫酸軟骨素硫酸部分的補(bǔ)充可抵消體內(nèi)硫酸成分的減少而導(dǎo)致的不良影響。在美國(guó)，硫酸軟骨素用作OA膳食補(bǔ)充，在超市即可購(gòu)得，并鼓勵(lì)人們使用[9]；在歐洲，硫酸軟骨素被推薦成為治療OA的慢作用藥，能促進(jìn)軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的合成、更新[10]。風(fēng)濕病診療指南已將該藥作為主要藥物予以肯定，但該藥在說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證上仍未體現(xiàn)治療OA。

氨基葡萄糖是天然氨基單糖，是軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖的主要成分，能刺激軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)和軟骨基質(zhì)合成，改善軟骨代謝，提高損傷軟骨修復(fù)能力，緩解OA疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能[11]。該藥具有抗炎、止痛、延緩疾病發(fā)展的作用，持續(xù)用藥8周以上顯效，1年以上療效更穩(wěn)定，且副作用較少，長(zhǎng)期使用可阻止KOA的發(fā)展，是改善OA癥狀和病情的藥物。氨基葡萄糖分為鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖。張偉濱等[12]單用鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖治療KOA共6周，結(jié)果2種藥物發(fā)生不良反應(yīng)輕微、安全、有效、療效相當(dāng)。本研究選用鹽酸氨基葡萄糖，因?yàn)槠鋬r(jià)格低廉，療效較好，是一種有效可靠的藥物[13]，能促進(jìn)人體黏多糖合成，提高關(guān)節(jié)滑液黏性，改善關(guān)節(jié)軟骨代謝，可有效緩解早、中期KOA癥狀，遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定，長(zhǎng)期服用效果更佳[14]，與本研究單用硫酸軟骨素和單用鹽酸氨基葡萄糖療效相一致。葉楊等[15]報(bào)道復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片與氨基葡萄糖膠囊治療中重度KOA，兩者都有效，安全性較高。

硫酸軟骨素與氨基葡萄糖聯(lián)用治療OA起協(xié)同作用[1]。硫酸軟骨素抑制軟骨基質(zhì)降解，氨基葡萄糖刺激軟骨基質(zhì)合成，兩者聯(lián)用可增加軟骨基質(zhì)含量，有效保護(hù)軟骨，促進(jìn)損傷修復(fù)，延緩關(guān)節(jié)炎癥發(fā)展并減輕癥狀。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素聯(lián)合用藥對(duì)兔OA軟骨損傷有一定的保護(hù)和治療作用，能減少關(guān)節(jié)液中炎性因子白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，較好地延緩OA進(jìn)展[16]。另一研究發(fā)現(xiàn)：鹽酸氨基葡萄糖聯(lián)合硫酸軟骨素比單獨(dú)使用鹽酸氨基葡萄糖對(duì)兔KOA關(guān)節(jié)軟骨退變的修復(fù)作用更加明顯，可更有效延緩OA病變發(fā)

展[17]。本研究顯示，兩者聯(lián)用比單用療效好，是較理想的組合。

風(fēng)濕病患者生活質(zhì)量低下，與病程、并發(fā)癥和活動(dòng)性指標(biāo)有關(guān)，在疾病早期要重視患者生活質(zhì)量，降低炎性指標(biāo)，減少并發(fā)癥[18]。OA患者的非藥物治療具有重要地位，患者治療的依從性與患者年齡、家庭及社會(huì)支持、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、醫(yī)師參與度、相關(guān)知識(shí)掌握度、治療信心有關(guān)[19]?？祻?fù)治療在早期干預(yù)和整個(gè)病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[20]。SF-36生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷是生存質(zhì)量主要指標(biāo)，具有較好的信度、效度和反應(yīng)度。筆者通過(guò)健康教育使患者避免長(zhǎng)久站立、行走、蹲位、爬樓梯和肥胖等不利因素，通過(guò)關(guān)節(jié)非負(fù)重活動(dòng)，合理鍛煉關(guān)節(jié)肌肉韌帶，保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度，以維持關(guān)節(jié)功能，問(wèn)卷結(jié)果顯示能提高KOA患者生活質(zhì)量。

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收稿日期：2016-07-10；修回日期：2016-09-05