酮洛芬貼劑的體外經(jīng)皮滲透性考察

李龍偉，孫英華，王金蘭，李真寶，王齊放

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酮洛芬貼劑的體外經(jīng)皮滲透性考察

李龍偉，孫英華，王金蘭，李真寶，王齊放*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016）

目的制備酮洛芬壓敏膠分散型貼劑并考察其體外經(jīng)皮的滲透性。方法將藥物及促滲劑溶解于壓敏膠中攪拌均勻，涂布制備壓敏膠分散型貼劑，采用臥式雙室擴(kuò)散池，進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，以24 h累積透過(guò)量BBB24BBB、滲透速率BBBSBBB及滯后時(shí)間BBBlagBBB(h)為指標(biāo)篩選載藥量及促滲劑的種類和用量。結(jié)果體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肉豆蔻酸異丙酯具有最強(qiáng)的促滲透能力，當(dāng)其用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時(shí)，BBB24BBB、BBBSBBB及BBBlagBBB均與參比貼一致(>0.05)，而其他3種滲透劑與其聯(lián)用均表現(xiàn)出一定的抑制作用。結(jié)論載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%、加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%肉豆蔻酸異丙酯作為促滲劑制備貼劑，其經(jīng)皮滲透性與參比貼一致。

藥劑學(xué)；壓敏膠分散型貼劑；體外經(jīng)皮滲透性；酮洛芬；透皮促滲劑：兔皮

酮洛芬為苯丙酸類非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥PPP[1]PPP，臨床上廣泛用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。但和許多非甾體抗炎藥一樣，酮洛芬口服存在胃腸道刺激性，且消除半衰期短（約2 h）需頻繁給藥。經(jīng)皮制劑可避免胃腸道不良反應(yīng)及肝臟首過(guò)效應(yīng)，同時(shí)有緩慢釋藥、減少給藥次數(shù)及定位給藥等優(yōu)點(diǎn)，因此酮洛芬的經(jīng)皮給藥制劑已受到廣泛關(guān)注PPP[2-4]PPP。

促滲劑能夠增加藥物的皮膚透過(guò)量，所以在貼劑處方篩選中至關(guān)重要。作者以MohrusPPP?PPP為參比貼（國(guó)內(nèi)未上市），并選擇兔皮作為皮膚樣品，考察4種常用的促滲劑對(duì)酮洛芬經(jīng)皮滲透性的影響。相比以往文獻(xiàn)制備的巴布劑PPP[5-7]PPP，作者選擇制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的壓敏膠分散型貼劑，且其經(jīng)皮滲透性與參比貼一致。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司），SC-15超級(jí)恒溫槽（寧波新芝科器研究所），臥式雙室擴(kuò)散池（沈陽(yáng)天美達(dá)科學(xué)儀器有限公司），KP-3000寵物用電推剪（深圳科德士電器有限公司），電動(dòng)剃須刀（吉列博朗（上海）有限公司)，Adventurer 電子分析天平 AR1140（上海奧豪斯國(guó)際貿(mào)易有限公司）。

酮洛芬原料藥（浙江九州藥業(yè)股份有限公司），氮酮（Azone，天門科捷有限公司），肉豆蔻酸異丙酯（IPM，廣州宏億精細(xì)化工有限公司），氮甲基吡咯烷酮（NMP，山東慶云長(zhǎng)信化學(xué)科技有限公司），薄荷醇（menthol，上海新嘉香料有限公司），丙烯酸酯壓敏膠（寧夏康亞藥業(yè)有限公司），乙腈（天津科盟有限公司），磷酸二氫鉀（西隴化工有限公司），氫氧化鈉（天津瑞金特化學(xué)品有限公司），氨基甲酸乙酯（天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司），參比貼mohrusPPP?PPP（日本久光制藥株式會(huì)社）。

雄性家兔，體質(zhì)量1.5~2.0 kg，沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 酮洛芬貼劑的制備

按處方比例稱量酮洛芬原料藥及壓敏膠，放入規(guī)格合適的燒杯中，加入處方量的乙酸乙酯以及促滲劑，攪拌使其混合均勻，靜置脫泡。然后在防黏層上均勻涂布一定厚度的藥膠混合物，40 ℃干燥10 min，再于60 ℃干燥至揮去溶媒后，將藥膠從防黏紙上轉(zhuǎn)移到背襯層上，沖切成一定大小即得酮洛芬壓敏膠分散型貼劑。

2.2 樣品含量測(cè)定

2.2.1 色譜條件

色譜柱：COSMOSIL CBBB18BBB柱（150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：乙腈-水-磷酸鹽緩沖液（pH值3.5）（體積比40∶58∶2)；流速：1.0 mL·minPPP-1PPP；檢測(cè)波長(zhǎng)：255 nm；柱溫：35 ℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.2.2 專屬性試驗(yàn)

將兔皮用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液浸泡2 h，浸泡液用0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后，取樣10 μL注入液相色譜儀。另將酮洛芬貼透皮2 h樣品進(jìn)樣10 μL，色譜圖見(jiàn)圖1。由圖1可知，在該色譜條件下檢測(cè)酮洛芬，其專屬性良好。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取經(jīng)干燥至質(zhì)量恒定的酮洛芬原料藥適量，甲醇溶解并稀釋制備一定質(zhì)量濃度的母液。取此母液用pH值7.4的磷酸鹽緩沖液逐級(jí)稀釋，制成質(zhì)量濃度為1、5、10、20、40、80和200 mg·LPPP-1PPP的酮洛芬系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.2.1”條色譜條件測(cè)定，記錄峰面積（）。以峰面積（）對(duì)質(zhì)量濃度（）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：=1.807 2×10PPP4PPP-1.545 1×10PPP4PPP，PPP2PPP=0.999 9。結(jié)果表明，酮洛芬質(zhì)量濃度在1~200 mg·LPPP-1PPP內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.4 儀器精密度及回收率試驗(yàn)

同一個(gè)樣品連續(xù)分析6次，峰面積的RSD<2%，表明儀器精密度良好。按“2.2.3”條方法配制低（5 mg·LPPP-1PPP）、中（20 mg·LPPP-1PPP）和高（80 mg·LPPP-1PPP）3種不同質(zhì)量濃度的酮洛芬溶液各3份，按“2.2.1”條色譜條件測(cè)定，記錄峰面積（）。將峰面積（）代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度，實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度與真實(shí)質(zhì)量濃度相比得到3種質(zhì)量濃度的回收率分別為99.94%、100.35%和99.85%，RSD分別為0.74%、0.74%和0.89%。

2.2.5 溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)

同一樣品，室溫放置，每隔2 h進(jìn)樣1次，計(jì)算峰面積的變化率。結(jié)果12 h內(nèi)樣品峰面積的變化率均<1%，表明樣品溶液室溫12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3 離體皮的制備

取健康雄性家兔，體質(zhì)量1.5~ 2.0 kg，用200 mg·LPPP-1PPP烏拉坦耳緣靜脈注射麻醉后，立即用寵物修剪器剔除腹部皮膚上的兔毛，再用剃須刀仔細(xì)除去殘留的短毛。將處理好的家兔由耳緣靜脈注射空氣處死，立即用手術(shù)剪刀取下腹部皮膚。將取下的皮膚角質(zhì)層朝下平鋪固定于光滑的木板上，用醫(yī)用手術(shù)剪刀仔細(xì)剔除皮下脂肪層及結(jié)締組織，并剪成適當(dāng)大小。檢查皮膚的完整性，確保皮膚沒(méi)有損傷。最后，將處理好的皮膚用生理鹽水清洗干凈后，置于密封塑料袋中，于-20 ℃冰柜中保存，備用（2周內(nèi)使用）。實(shí)驗(yàn)前目測(cè)皮膚的完整性，不得有任何損傷。

2.4 體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)

采用臥式雙室擴(kuò)散池（有效擴(kuò)散面積0.95 cmPPP2PPP），考察酮洛芬貼的體外經(jīng)皮滲透性。將離體皮膚解凍后，用生理鹽水沖洗干凈，用濾紙拭干水分。將一定面積的酮洛芬貼劑除去防黏層后，黏貼于角質(zhì)層側(cè)，皮膚內(nèi)側(cè)朝向接收池，固定在臥式雙室擴(kuò)散池之間，在接收池中加入pH值7.4的磷酸鹽緩沖液3.6 mL作為接收介質(zhì)，持續(xù)攪拌，（32±1）℃循環(huán)水浴，確保水浴夾層無(wú)氣泡。分別于2、4、6、8、10、12和24 h從接收池中取樣2.0 mL，同時(shí)向接收池中補(bǔ)加2.0 mL相同溫度的介質(zhì)。樣品經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后，按“2.2.1”條色譜條件進(jìn)行測(cè)定，所有體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次。

2.5 數(shù)據(jù)處理

通過(guò)接收池中的藥物質(zhì)量濃度和體積計(jì)算各取樣時(shí)間點(diǎn)的單位面積藥物累積透過(guò)量（），計(jì)算公式如下：

其中：為單位面積累積透過(guò)量，為擴(kuò)散池的體積 (3.6 mL)，BBBBBB為每次取樣體積（2.0 mL），BBB-1BBB和BBBBBB分別為第-1次和第次取樣時(shí)接收液中的藥物質(zhì)量濃度，為有效擴(kuò)散面積 (0.95 cmPPP2PPP)。以單位面積的累積透過(guò)量對(duì)時(shí)間作圖，直線部分的斜率即為穩(wěn)態(tài)通透速率(BBBSBBB，g·cmPPP-2PPP·hPPP-1PPP)，直線與軸的交點(diǎn)為滯后時(shí)間 (BBBlagBBB，h)。應(yīng)用促滲劑時(shí)，促滲劑對(duì)藥物的促透比() 可以用下面公式計(jì)算：

其中：′為應(yīng)用促滲劑后的藥物24 h內(nèi)的累積透過(guò)量，為未加入促滲劑時(shí)藥物在24 h內(nèi)的累積透過(guò)量。

2.6 不同載藥量對(duì)酮洛芬體外經(jīng)皮滲透性的影響

以丙烯酸酯壓敏膠為基質(zhì)，按“2.1”條方法制備不同載藥量的酮洛芬壓敏膠分散型貼劑，并進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明：載藥量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)由1.0%增至2.5%，24 h累積透過(guò)量及穩(wěn)態(tài)通透速率顯著增長(zhǎng)（<0.05），但載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)繼續(xù)增長(zhǎng)至5.0%，則無(wú)顯著性差異（>0.05），因此擬定載藥量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%。

Table 1 The permeation parameters of ketoprofen patches through excised rabbit skin at different drug loading (n=3, ± s)

表1 不同載藥量酮洛芬貼劑的經(jīng)皮滲透參數(shù)(n=3, ± s)

Table 1 The permeation parameters of ketoprofen patches through excised rabbit skin at different drug loading (n=3, ± s)

w/%1×10PPP3PPPQBBB24BBB/( g.cmPPP-2PPP)1×10PPP3PPPJBBBSBBB(g.cmPPP-2PPP.hPPP-1PPP)tBBBlagBBB / h 1.035.67±3.481.97±0.160.00±0.00 2.554.16±3.282.86±0.120.00±0.00 5.047.03±3.992.66±0.180.00±0.00

2.7 不同促滲劑對(duì)酮洛芬體外經(jīng)皮滲透性的影響

氮酮是目前公認(rèn)的較好的促滲劑之一，對(duì)親水親脂性藥物均有一定的促滲作用。薄荷醇屬于萜烯類化合物，文獻(xiàn)[8]報(bào)道，氮酮和薄荷醇均能改變皮膚的超微結(jié)構(gòu)，使其角質(zhì)細(xì)胞疏松，細(xì)胞間隙增大，毛囊口孔徑加大從而促進(jìn)藥物的吸收。氮甲基吡咯烷酮屬于吡咯酮類促滲劑，在角質(zhì)層內(nèi)，吡咯酮類會(huì)產(chǎn)生一個(gè)“蓄水池”的作用，產(chǎn)生的壓力可促使藥物從角質(zhì)層持續(xù)不斷地釋放出來(lái)PPP[9]PPP。IPM是一種常用且促滲效果明顯的促滲劑，在溶液系統(tǒng)的體外經(jīng)皮透過(guò)性考察中也常用作溶媒，它具有與皮膚角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，已經(jīng)被收載于FDA《非活性組份指南》，在國(guó)外化妝品和局部用制劑中應(yīng)用較為廣泛PPP[10]PPP。

作者以丙烯酸酯壓敏膠為基質(zhì)，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%酮洛芬及經(jīng)皮吸收促滲劑按“2.1”條方法制備含不同促滲劑的酮洛芬壓敏膠分散型貼劑，進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果表明，與無(wú)經(jīng)皮吸收促滲劑相比，4種相同用量的單一促滲劑中，肉豆蔻酸異丙酯對(duì)酮洛芬貼劑的促滲作用最大，但有大約0.5 h的滯后性。質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%IPM自制貼與參比貼的24 h累積透過(guò)量、穩(wěn)態(tài)通透速率及滯后時(shí)間均無(wú)顯著性差異（>0.05），繼續(xù)增加IPM用量至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%，促滲比沒(méi)有明顯的變化。氮酮和薄荷醇的促滲比較小。其他3種促滲劑與肉豆蔻酸異丙酯聯(lián)合應(yīng)用均表現(xiàn)出不同程度的抑制作用。因此確定處方為加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%的肉豆蔻酸異丙酯作為促滲劑。

Table 2 The effect of penetration enhancers on the permeation parameters of ketoprofen patches through excised rabbit skin (n=3, ± s)

表2 含有不同促滲劑的酮洛芬貼劑經(jīng)皮滲透系數(shù)(n=3, ± s)

Table 2 The effect of penetration enhancers on the permeation parameters of ketoprofen patches through excised rabbit skin (n=3, ± s)

Enhancer kindw / %1×10PPP3PPPQBBB24 BBB/( g.cmPPP-2PPP)1×10PPP3PPPJBBBSBBB/( g.cmPPP-2PPP.hPPP-1PPP)tBBBlag BBB/ hER Blank054.16±3.282.86±0.120.00±0.00— Azone2.5140.62±11.556.17±0.590.65±0.142.60 Menthol2.5146.03±7.406.20±0.470.74±0.072.70 IPM1.0168.78 ±25.877.80±0.750.32±0.173.12 IPM2.5236.59±20.9310.60±1.130.44±0.064.37 IPM5237.80±36.4511.37±2.320.40±0.164.39 NMP2.5187.64±17.709.48±0.970.24±0.163.46 IPM+ Azone2.5+2.549.79±6.322.65±0.390.19±0.090.92 IPM+Menthol2.5+2.5145.58±13.575.61±0.481.03±0.052.69 IPM+NMP2.5+2.5119.91±15.935.86±0.490.32±0.202.21 Reference patch240.37±12.1910.57±0.700.53±0.05—

3 討論

a. 促滲劑能可逆的改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能，又不損傷任何活性細(xì)胞，良好的促滲劑應(yīng)無(wú)藥理活性、無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)致敏性，與藥物、壓敏膠和皮膚有良好的相容性。單一促滲劑或混合促滲劑能夠增加藥物的皮膚透過(guò)量，所以在貼劑處方篩選中至關(guān)重要。作者考察了4種常用的促滲劑對(duì)酮洛芬經(jīng)皮吸收滲透性的影響，結(jié)果表明肉豆蔻酸異丙酯具有最強(qiáng)的促滲透能力，且與其他滲透劑聯(lián)用均表現(xiàn)出一定的抑制作用。據(jù)文獻(xiàn)[11]報(bào)道，肉豆蔻酸異丙酯能夠較大的促進(jìn)酮洛芬在完整皮膚中的累積透過(guò)量，且其作用大于氮酮，這與本文結(jié)果相同。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)8%IPM的貼片的8 h藥物累積透過(guò)量為空白組的3.5倍。盡管IPM總體上能增加酮洛芬的透過(guò)量，但主要增加酮洛芬在角質(zhì)層的透過(guò)，含IPM組的酮洛芬在角質(zhì)層的分布量是空白組的7倍以上。這可能是因?yàn)镮PM在皮膚組織中主要分布在角質(zhì)層的原因。

b. 在經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)中，不同的文獻(xiàn)選擇了不同的給藥時(shí)間PPP[13-14]PPP。由于參比貼(規(guī)格 40 mg，140 cmPPP2PPP)規(guī)定每日一貼，因此將24 h累積透過(guò)量、滲透速率及滯后時(shí)間作為評(píng)價(jià)滲透性的指標(biāo)。

c. 體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)表明，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%IPM的自制貼的BBB24BBB、BBBSBBB及BBBlagBBB與參比貼均相同（>0.05），繼續(xù)增加IPM的用量，藥物的透過(guò)量沒(méi)有增加，這可能是因?yàn)橘N劑有效擴(kuò)散面積中所含有的藥物幾乎已經(jīng)完全透過(guò)皮膚了。加入促滲劑后，藥物的透過(guò)出現(xiàn)短暫的滯后性，這可能是由于促滲劑發(fā)揮效果需要一定的時(shí)間。

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(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

permeability study of ketoprofen patches

LI Longwei, SUN Yinghua, WANG Jinlan, LI Zhenbao, WANG Qifang*

(,,110016,)

Objective To prepare ketoprofen-loaded drug-in adhesive patches and investigate the effect of penetration enhancers on the permeation of ketoprofen. Methods In our study, ketoprofen transdermal patches were prepared by the solvent evaporation technique. Drugs and percutaneous enhancers were dissolved in ethyl acetate and then incorporated in pressure-sensitive adhesive. The mixture was homogenized and then spread on the polyester film. The patches were kept in oven to remove organic solvent and then covered with backing film. Thereafter, the dry film was cut into standard sizes. Thetransdermal permeation experiments were performed by two-compartment horizontal diffusion cells to evaluate percutaneous permeability of ketoprofen self-made patches compared with reference patches. Results Among the permeation enhancers investigated, isopropyl myristate(IPM) significantly enhanced drug transdermal amount through rabbit skin, and the enhancement ratio reached to 4.37-fold. There were no significant difference (>0.05) between the self-made patch containing 2.5% ketoprofen and 2.5% IPM and reference patch with respect to 24 h cumulative amount, permeation flux and lag time. Whereas, when IPM was combined with the other three enhancers, the permeation ability was restrained. Conclusion There is no significant difference in permeability between the self-made patch containing of 2.5% ketoprofen and 2.5% IPM and reference patch.

pharmaceutics; drug-in adhesive patches;transdermal permeation experiment; ketoprofen; permeation enhancers; rabbit skin

（2016）01–0011–07

10.14146/j.cnki.cjp.2016.01.002

R94

A

2015-04-13

李龍偉(1989–), 女(漢族), 黑龍江牡丹江人, 碩士研究生, E-mail 15140178897@163.com;

王齊放(1961–), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 教授, 博士, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事功能性高分子藥物載體及釋藥機(jī)理的研究, Tel.024-23986258, E–mail oshwang@sian.com。