藥物涂層球囊在股腘動脈硬化性病變中的應(yīng)用進(jìn)展

陳旭姣綜述，劉兆玉審校

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

藥物涂層球囊在股腘動脈硬化性病變中的應(yīng)用進(jìn)展

陳旭姣綜述，劉兆玉*審校

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)是治療股腘動脈硬化性病變的首選方法，術(shù)后較高的再狹窄率是臨床亟待解決的問題。藥物涂層球囊(DCB)作為一種新興治療手段，可抑制血管內(nèi)膜增生及炎癥反應(yīng)，在股腘動脈硬化性病變的初次治療及支架內(nèi)再狹窄的治療方面可明顯降低晚期管腔丟失及靶病變血運重建率。此外，DCB聯(lián)合斑塊切除術(shù)、DCB聯(lián)合金屬支架植入術(shù)可改善股腘動脈重度狹窄的臨床療效。本文對近年來DCB在股腘動脈硬化性病變中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

下肢；閉塞性動脈硬化；股腘動脈；藥物涂層球囊；再狹窄

隨著高血壓、糖尿病、高脂血癥發(fā)病率的升高，下肢動脈硬化閉塞癥(lower extremity atherosclerotic occlusive disease， LEAOD)成為世界范圍的健康隱患，全球LEAOD患者超過2億[1]。LEAOD患者起初無癥狀，隨著病情進(jìn)展，可有間歇性跛行、靜息痛、潰瘍壞疽等癥狀，重癥可導(dǎo)致截肢，甚至死亡。因此，LEAOD的有效治療對提高患者的生活質(zhì)量尤為重要。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty， PTA)通過球囊對狹窄血管進(jìn)行擴張，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，可同時治療多支動脈狹窄及同一血管內(nèi)多處狹窄，可作為治療LEAOD的首選方法[2]，但較高的再狹窄率限制了PTA的臨床應(yīng)用。藥物涂層球囊(drug-coated balloon, DCB)可明顯降低PTA術(shù)后再狹窄率。

動脈粥樣硬化性病變常發(fā)生于大中型動脈分叉、彎曲及狹窄等處，即血管形狀發(fā)生急劇變化處，股腘動脈(femoropopliteal artery， FPA)的解剖特點決定了其為LEAOD的高發(fā)部位。近年來，DCB在FPA硬化性病變的治療中取得較好的效果，現(xiàn)將DCB在FPA硬化性病變中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCB的設(shè)計及作用機制

DCB由球囊擴張導(dǎo)管及在球囊表面涂覆的藥物涂層構(gòu)成，藥物涂層由抗增殖藥物及載體組成，涂覆于球囊的平直段。常用抗增殖藥物有紫杉醇、雷帕霉素，具有親脂性，可快速被血管壁吸收并有效進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。紫杉醇具有高脂溶性、抗增殖作用穩(wěn)定持久的特點，可抑制細(xì)胞DNA合成，穩(wěn)定微管，不利于紡錘體或紡錘絲形成，使細(xì)胞分裂終止于分裂前期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。PTA中應(yīng)用紫杉醇能減少成形血管處血管平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制內(nèi)膜增生，作用迅速，且可持續(xù)14天以上；此外，紫杉醇還可減少術(shù)中操作對血管壁的炎性刺激[3]。由于載體為親水性物質(zhì)，其在球囊擴張過程中可增加藥物與血管壁的接觸面積、減少抗增殖藥物的丟失，同時減弱藥物分子間的引力，提高抗增殖藥物的生物利用度；不同的DCB需要不同的載體實現(xiàn)以上作用。

PTA術(shù)后再狹窄主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增生、動脈粥樣硬化所致，慢性炎癥可誘發(fā)并促進(jìn)上述病理變化。在應(yīng)用DCB的血管成形術(shù)中，球囊擴張時撕裂血管內(nèi)膜，表面的抗增殖藥物可迅速、均一地被擠壓到血管壁中，發(fā)揮抗感染、抗細(xì)胞增殖的作用，從而預(yù)防再狹窄。此外，DCB釋放藥物載體及藥物在靶組織的藥代動力學(xué)特性也可能與預(yù)防再狹窄作用有關(guān)[4]。

2 DCB在FPA硬化性病變中的應(yīng)用

美國血管外科學(xué)會于2015年發(fā)布LEAOD臨床診治指南[5]，推薦對存在間歇性跛行的LEAOD患者行腔內(nèi)治療或外科治療，并指出腔內(nèi)治療是多數(shù)患者的一線治療方法。但單純PTA治療術(shù)后再狹窄率高，影響其長期臨床療效。DCB將傳統(tǒng)的血管成形術(shù)與藥物釋放技術(shù)相結(jié)合，通過球囊將抗增殖藥物傳送到血管壁內(nèi)，在治療FPA病變方面長期通暢率較普通球囊(uncoated balloon, UCB)更高。

2.1DCB在FPA硬化性病變初始治療中的應(yīng)用 DCB可降低6個月至1年的晚期管腔丟失(late lumen lose, LLL)、靶病變血運重建(target lesion revascularization, TLR)率。2013年Tepe等[6]對Thunder試驗中出現(xiàn)夾層的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)DCB組出現(xiàn)夾層的患者較UCB組6個月LLL率(P=0.001)及血管狹窄百分比(P=0.003)更低，且DCB組的2年TLR率低于UCB組(P=0.002)，認(rèn)為DCB治療FPA病變出現(xiàn)非限流性夾層時，無需植入補救性支架。2015年Tepe等[7]報道了Thunder試驗5年隨訪結(jié)果，DCB、UCB組5年TLR率分別為21%和56%(P=0.000 5)，表明DCB減輕再狹窄的作用可維持5年。Rosenfield等[8]研究報道與美國FDA合作的多中心、前瞻性的單盲LEVANT2試驗，將476例FPA病變患者隨機(分組比例2∶1)分配至DCB組、UCB組，排除術(shù)中植入支架者，隨訪1年DCB組的一期暢通率高于UCB組(65.2% vs 52.6%，P=0.02)，且DCB安全性并不低于UCB。Tepe等[9]進(jìn)行IN.PACT SFA試驗也獲得了相似結(jié)果。

Schroeder等[10]于2015年進(jìn)行前瞻性、單臂、多中心ILLUMENATE FIH試驗表明，低劑量DCB的1年、2年血管一期通暢率分別為89.5%、80.3%，且2年內(nèi)無截肢、心腦血管死亡事件發(fā)生。2017年Schroeder等[11]的前瞻性、多中心、隨機對照試驗亦表明DCB組較UCB組1年的一期通暢率高(83.9% vs 60.6%，P<0.01)，且安全性更高。

然而，另有學(xué)者[12]認(rèn)為DCB對提高保肢率、降低死亡率無幫助。Kayssi等[13]對11項隨機對照試驗行Meta分析，結(jié)果顯示DCB與普通球囊相比，患者術(shù)后1年的生活質(zhì)量、下肢行動能力、肱裸指數(shù)、Roosevelt分級、截肢率及死亡率無明顯改善，且在長段閉塞、血管壁嚴(yán)重鈣化的病變中療效欠佳。

2.2DCB在FPA硬化性病變支架內(nèi)再狹窄中的應(yīng)用 PTA治療時，為解決血管彈性回縮、限流性夾層及殘余狹窄的問題，可聯(lián)合支架植入，但支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis， ISR)成為新的難題。DCB在冠狀動脈ISR中的治療效果已得到廣泛認(rèn)同，在FPA病變的治療中也取得一定療效，有學(xué)者[14]認(rèn)為DCB可作為治療FPA ISR的首選方法。

Virga等[15]隨訪39例采用DCB治療的股淺動脈ISR患者，1年后2例患者死亡(分別死于心力衰竭、猝死)，其余存活者無跛行癥狀，無血管再狹窄的發(fā)生，1年、2年的血管暢通率可達(dá)100%、70.3%。2014年Liistro等[16]對DCB在糖尿病FPA硬化性病變中的療效(DEBATE-ISR試驗)進(jìn)行分析，試驗組44例患者接受DCB治療，對照組42例患者接受UCB治療，隨訪1年，每組均有3例死亡，對照組1例截肢；DCB、UCB治療的再狹窄率分別為19.5%、71.8%(P<0.001)，TLR率分別為13.6%、31.0%(P=0.045)，表明DCB可減低1年再狹窄率及二次手術(shù)率。然而，DEBATE-ISR試驗隨訪3年的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCB組與UCB組的TLR率無明顯差別[17]。

2.3DCB聯(lián)合其他技術(shù)在FPA硬化性病變中的應(yīng)用 對重度狹窄的FPA硬化性病變，DCB聯(lián)合機械性斑塊切除術(shù)療效比單純DCB成形術(shù)或單純斑塊旋切更好。斑塊旋切術(shù)可將病變血管內(nèi)的硬化斑塊切除，經(jīng)收集裝置取出體外，達(dá)到拓寬管腔的目的。但斑塊切除會對血管壁造成一定損傷，術(shù)后炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生，再狹窄率高；DCB可抑制炎癥及內(nèi)膜增生，二者聯(lián)合應(yīng)用可明顯減低術(shù)后再狹窄率及TLR。Gandini等[18]將48例ISR患者分為斑塊切除+DCB治療、單純DCB治療兩組，前者6個月、12個月的通暢率均明顯高于后者(91.7% vs 58.3%，66.7% vs 37.5%，P均<0.05)，且12個月的TLR率低于后者(16.7% vs 50.0%，P=0.01)。Sixt等[19]則證實DCB聯(lián)合斑塊切除術(shù)療效較UCB聯(lián)合斑塊切除術(shù)明顯。

DCB在PTA聯(lián)合金屬支架植入治療中的療效也有相關(guān)報道。Liistro等[20]進(jìn)行DEBATE-SFA隨機試驗，將104例股淺動脈閉塞狹窄患者隨機分為DCB+金屬支架、UCB+金屬支架組，1年狹窄率分別為17.0%、47.3%，證實DCB聯(lián)合支架植入有助于預(yù)防ISR、減輕TLR。Ott等[21]將155例股淺動脈硬化性病變的患者隨機分為DCB+金屬支架、UCB+金屬支架、UCB+斑塊切除3組，DCB+金屬支架組6個月的血管狹窄率明顯小于后兩組，隨訪2年DCB+金屬支架組TLR率明顯低于后兩組，且隨訪期間，各組死亡率無差別，各組中均無截肢事件發(fā)生。

3 DCB在FPA硬化性病變中臨床應(yīng)用的成本效用分析

目前，DCB療效在國外得到廣泛認(rèn)可，但臨床應(yīng)用仍受到限制，尤其在國內(nèi)，其主要原因是DCB本身價格高。大部分隨機對照試驗并未深入揭示DCB的治療成本與臨床療效的關(guān)系，但在臨床工作中，應(yīng)綜合考慮治療方法、成本與臨床療效的關(guān)系，為患者選擇最經(jīng)濟(jì)有效的治療方式。

DCB能可效降低LLL及TLR，雖然DCB首次治療費用高，但二次干預(yù)率低，總住院費用比傳統(tǒng)PTA低。Salisbury等[22]研究報道，首次治療時DCB組每例患者平均花費較UCB組多1 129美元，隨訪2年期間，由于DCB組再次干預(yù)率低，平均每人花費較UCB組少1 212美元，2年后2組的總花費相接近，但DCB組2年TLR率明顯低于UCB組(9.9% vs 30.0%,P<0.001)。Diehm等[23]研究表明，DCB治療FPA硬化性病變可降低1年TLR率，且術(shù)后1年總費用少于傳統(tǒng)PTA的總費用。

Katsanos等[24]報道，傳統(tǒng)PTA、DCB、藥物涂層支架、金屬裸支架在FPA病變的首次治療中，2年TLR率分別為36.2%、17.6%、19.4%、26.9%，后三者費用較傳統(tǒng)PTA分別增加43、44、112英鎊，且后三者2年內(nèi)平均需要治療的次數(shù)分別為5.4、6.0、10.8，表明DCB在首次治療FPA硬化病變方面成本效用比最高。DCB在冠狀動脈治療中可縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的時間[25]，降低一定費用，在FPA病變治療中暫無相關(guān)報道，但二者治療原理相同，相信該結(jié)論在下肢動脈中也適用。

4 小結(jié)

DCB既可治療原發(fā)性狹窄病變，又可通過抗增殖藥物預(yù)防再狹窄，“治”“防”結(jié)合，具有彌補傳統(tǒng)PTA技術(shù)的進(jìn)步性貢獻(xiàn)。與UCB相比，無論在FPA的首次治療還是ISR中的治療，DCB可更持久地保持血管通暢，減少再狹窄的發(fā)生，同時規(guī)避了支架的長期植入，保留血管條件為患者的后續(xù)治療提供更多選擇。對重度狹窄患者，DCB聯(lián)合斑塊切除術(shù)或金屬支架植入也可取得較好療效。其不足之處在于，相對于治療冠狀動脈疾病而言，應(yīng)用DCB治療FPA仍處于起步階段，其遠(yuǎn)期臨床療效鮮見報道，仍需進(jìn)一步研究證實。同時，DCB對患者的生活質(zhì)量、截肢風(fēng)險及死亡率無明顯改善，且對血管壁重度鈣化、遠(yuǎn)端無流出道的患者治療效果較差。

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Applicationprogressesofdrug-coatedballoonforfemoropoplitealdisease

CHENXujiao，LIUZhaoyu*

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Percutaneous transluminal angioplasty is the preferred treatment of femoropopliteal arterial disease at present. But the high rate of restenosis needs to be solved rapidly. As a new treatment strategy, drug-coated balloon (DCB) can reduce the late lumen lose and the revascularization of target lesion by inhibiting intimal proliferation and inflammatory response, also it can treat femoropopliteal in-stent restenosis effectively. In addition, combining DCB and atherectomy or stenting can improve the outcomes for severe stenosis of femoropopliteal artery. The recent application progresses of DCB for femoropopliteal disease were reviewed in this article.

Lower extremity； Arteriosclerosis obliterans； Femoropopliteal artery； Drug-coated balloon； Restenosis

陳旭姣(1990-)，女，山東濟(jì)寧人，在讀碩士。研究方向：藥物涂層球囊在股腘動脈硬化性病變中的應(yīng)用。

E-mail: 1464753732@qq.com

劉兆玉，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，110004。

E-mail: liuzy@sj-hospital.org

2017-05-16 [

] 2017-06-27

10.13929/j.1672-8475.201705012

R654.3; R816

A

1672-8475(2017)09-0576-04