RAS抑制劑的骨生物學(xué)作用研究進(jìn)展

沙南南 李曉莉 王擁軍，4 張巖*

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海 200032 3.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海 201203

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)常被所熟知的是其對(duì)人體水、電解質(zhì)、體液平衡等的重要調(diào)控作用，與血壓密切相關(guān)。因此，RAS抑制劑是臨床常用的一類抗高血壓藥物，主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，RAS組分腎素(Renin)、血管緊張素原(AGT)、ACE、血管緊張素II(Ang II)、血管緊張素II的1型受體(AT1R)、2型受體(AT2R)等組分存在于局部組織，如骨骼、心臟、血管、腎、中樞、脂肪等[1]。體內(nèi)、體外研究顯示，小鼠長(zhǎng)骨、椎骨的松質(zhì)骨部位、原代培養(yǎng)的骨細(xì)胞都表達(dá)有RAS組分[1,2]，相關(guān)藥理學(xué)研究也在不斷揭示RAS在骨代謝調(diào)控中的生物學(xué)作用[3,4]。本文綜述了RAS抑制劑對(duì)骨代謝尤其是骨質(zhì)疏松癥作用的研究進(jìn)展。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病是多發(fā)于老年人的主要慢性病，并且，高血壓、 糖尿病也是骨質(zhì)疏松癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素。由于ACEI通常用于治療高血壓、心力衰竭以及糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病腎病[3,4]，因此，非常有必要研究這些藥物是否對(duì)骨代謝平衡有一定的干預(yù)作用。

前期臨床研究表明，ACEI干預(yù)能夠增加骨密度、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[5，6]。相對(duì)于未使用ACEI藥物福辛普利治療的絕經(jīng)期高血壓女性，使用該藥物治療后，能夠有效抑制生理性的骨量減少[7]。英國(guó)實(shí)施的一個(gè)大型病例對(duì)照研究顯示，骨折風(fēng)險(xiǎn)的減少與ACEI的長(zhǎng)期使用有關(guān)[5]，另在包含134例低至中度高血壓和恒定的骨密度的患者中所進(jìn)行的開(kāi)放性、前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)使用ACEI藥物喹那普利治療，能夠提高血漿鈣和25-羥基維生素D水平[8]。具有ACE DD基因型的人群體內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平較高，但喹那普利的應(yīng)用，可以顯著提高ACE DD基因型女性腰椎的骨密度(BMD)[8]。來(lái)自香港的研究小組進(jìn)行了兩個(gè)大規(guī)模隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)在香港居住的老年男性，ACEI使用者比未使用者的髖關(guān)節(jié)、股骨頸和腰椎有更高的BMD。同樣，女性ACEI使用者股骨頸的BMD也比非使用者顯著提高[9]。因此，以上臨床數(shù)據(jù)提示，ACEI的使用具有一定的骨保護(hù)作用。

然而，最近的一些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與以上結(jié)果存在一定矛盾。證據(jù)表明，ACEI的使用不能改變骨折的發(fā)生率和骨折風(fēng)險(xiǎn)[10]，甚至導(dǎo)致骨損失的進(jìn)一步增強(qiáng)[4,11]。來(lái)自我國(guó)香港的相同研究組也提出，連續(xù)使用ACEI的女性患者，其髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨流失增多[12]。美國(guó)開(kāi)展的針對(duì)男性的大樣本研究結(jié)果也支持這一理論，ACEI的使用和骨損失的增加是正相關(guān)的[4]。此外，日本所進(jìn)行的另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，ACEI的使用和日本老年人股骨頸的骨損失增加有關(guān)[11]。

同臨床研究結(jié)果相似，目前關(guān)于ACEI的骨生物學(xué)作用，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也不盡一致。ACEI藥物依那普利(10～20 mg/kg,i.g.)對(duì)去卵巢大鼠[13]或自發(fā)性高血壓去卵巢大鼠[14]沒(méi)有任何骨保護(hù)作用；同樣，依那普利在推薦的治療高血壓劑量下(0.4 mg/kg, i.p)，也沒(méi)有引起雌性Wistar大鼠骨密度或者股骨形態(tài)學(xué)參數(shù)的顯著變化[15]。另一個(gè)ACEI藥物莫西普利，當(dāng)單獨(dú)給予10 mg/kg的口服劑量，對(duì)去卵巢大鼠或假手術(shù)組大鼠的松質(zhì)骨部位無(wú)明顯影響，但它也并不妨礙17β-雌二醇的骨保護(hù)作用[16]。盡管依那普利能夠有效改善自發(fā)性高血壓小鼠骨質(zhì)疏松癥[17]，卡托普利(1.5 mg/kg)增加去卵巢大鼠腰椎(L4)骨小梁面積、增加L5的斷裂應(yīng)力和彈性模量等生物力學(xué)性能[18]，然而，我們最近的研究結(jié)果表明，卡托普利(10 mg/kg, i.g)顯著提高1型糖尿病小鼠血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP 5b)水平，并有降低松質(zhì)骨BMD、損傷脛骨近端、股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)的趨勢(shì)[3]。同樣，使用培哚普利(3 mg/(kg·d), i.g)干預(yù)10周，能顯著降低動(dòng)物股骨遠(yuǎn)端干骺端BMD[19]。

Ang II對(duì)骨組織能夠產(chǎn)生顯著不利影響，而ACE是產(chǎn)生Ang II的主要代謝酶，這似乎與ACEI類藥物不能改善甚至加快人和動(dòng)物的骨損失存在明顯地矛盾。由于ACE水平的微量變化影響緩激肽的能力遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)Ang II產(chǎn)生水平的影響，換句話說(shuō)，相對(duì)小的ACE水平改變更多的是影響緩激肽系統(tǒng)[20]，而已有研究顯示，緩激肽可刺激骨吸收，降低成骨功能，減少骨密度[12]。另一個(gè)可能的原因，雖然短期ACEI治療與Ang II水平降低有關(guān)，但是，一些證據(jù)表明長(zhǎng)期的ACEI干預(yù)會(huì)導(dǎo)致Ang II朝向基線水平回升的現(xiàn)象，即所謂的“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶逃逸現(xiàn)象”[12]。這種整合反饋機(jī)制還沒(méi)有得到充分的證明，需要進(jìn)行更多的研究去闡明?？傊珹CEI干預(yù)對(duì)骨健康存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)進(jìn)行降壓治療、糖尿病并發(fā)癥治療時(shí)，特別是對(duì)伴有骨量減少、骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性，應(yīng)用ACEI類藥物需要警惕其對(duì)骨代謝的影響[16]。

2 血管緊張素受體拮抗劑(ARB)

ARB類藥物與ACEI藥物的臨床適應(yīng)癥較為一致。在美國(guó)，通常當(dāng)患者對(duì)ACEI藥物耐受性較差時(shí),會(huì)選擇使用ARB藥物，因此，使用ARB藥物干預(yù)的人群較少[4]，而關(guān)于ARB與骨密度相關(guān)性、與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的臨床研究報(bào)道較少[10]。從已有的臨床和動(dòng)物研究結(jié)果分析來(lái)看，ARB對(duì)骨功能的影響存在一定的不確定性。

加拿大安大略省進(jìn)行的一項(xiàng)采用傾向性評(píng)分匹配的回顧性隊(duì)列研究，探討高血壓老年患者經(jīng)ARB或ACEI干預(yù)后的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)ARB與ACEI對(duì)髖部以及其它骨質(zhì)疏松性骨折部位的影響沒(méi)有顯著差異[21]。另一項(xiàng)對(duì)參保并診斷為高血壓的人群進(jìn)行的大型隊(duì)列研究表明，當(dāng)采用ARB單一藥物干預(yù)，其對(duì)骨折發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著用藥進(jìn)程具有較好的改善作用[10]。然而，一項(xiàng)來(lái)自6個(gè)不同地區(qū)的針對(duì)社區(qū)老人開(kāi)展的大樣本研究表明，ARB的使用對(duì)老年人骨損失沒(méi)有任何顯著影響[4]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，ARB對(duì)骨代謝的影響存在一定的矛盾。使用替米沙坦、奧美沙坦、或氯沙坦治療后，能減少去卵巢小鼠的骨損失[13]，減緩去卵巢大鼠骨密度的減少[22]，還能增加去卵巢大鼠股骨的骨強(qiáng)度、骨量和骨小梁的連接密度[23,24]。此外，替米沙坦通過(guò)維持PPARγ絲氨酸112位點(diǎn)磷酸化，有效阻斷噻唑烷二酮的抑成骨活性，從而，抑制噻唑烷二酮誘導(dǎo)的骨損失[25]，而且，替米沙坦還能夠促進(jìn)小鼠模型的骨折愈合[26]。然而，一些研究報(bào)道顯示，ARB對(duì)正常雌性大鼠[15]、2型糖尿病小鼠[25]、去卵巢大鼠[27]或者去睪丸大鼠[28]的骨特性沒(méi)有明顯作用。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)ARB在某些動(dòng)物模型上，可以導(dǎo)致動(dòng)物骨損失的增多[17,29]。給轉(zhuǎn)基因高血壓小鼠以氯沙坦干預(yù)，導(dǎo)致小鼠低骨量表型的惡化[17]。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠經(jīng)氯沙坦干預(yù)后，由于代償性地激活骨組織RAS，主要表現(xiàn)為骨組織腎素、Ang II表達(dá)上調(diào)，因此，有增加骨量丟少和骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化的趨勢(shì)[29]。

3 展望

由于ACEI類藥物、ARB類藥物都會(huì)引起負(fù)反饋性的腎素表達(dá)上調(diào)，因此，兩類藥物都不能完全阻斷RAS級(jí)聯(lián)[30]。腎素表達(dá)增加能夠加速Ang I的轉(zhuǎn)換，并最終使Ang II生成增加，這在很大程度上限制了RAS抑制劑的療效[31]。同時(shí)，腎素還能夠通過(guò)與(前)腎素受體結(jié)合，引起Ang II非依賴性地組織損傷[32]。最近的體內(nèi)研究顯示，腎素抑制劑有效保護(hù)去卵巢小鼠骨小梁[33]和腰椎[34]的損傷。因此，有必要進(jìn)一步探索與單一的RAS抑制劑干預(yù)相比，是否ARB或ACEI與腎素抑制劑聯(lián)合使用，如阿利吉侖，對(duì)組織損傷(如骨質(zhì)疏松癥)會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果。

如本文所述，組織RAS在骨代謝的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。然而，在過(guò)去的10年里，一些研究提出另一支RAS臂的存在，即ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸[35]。對(duì)ACE同源異構(gòu)酶ACE2的發(fā)現(xiàn)，揭開(kāi)了關(guān)鍵性活性肽Ang-(1-7)的存在及其酶合成途徑。Ang-(1-7)除了對(duì)已知的心血管、腎臟的作用外，發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種不同的器官組織有廣泛的病理生理作用[36]。這個(gè)七肽物質(zhì)通過(guò)與區(qū)別于AT1R、AT2R的G蛋白-偶聯(lián)受體Mas結(jié)合發(fā)揮作用[37]。研究顯示，ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸能夠抵消ACE/AngⅡ/AT1軸產(chǎn)生的大部分組織損傷作用，尤其是在病理?xiàng)l件下[38]，例如心臟功能障礙、高血壓、降壓感受性反射功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、生殖功能下降、血栓生成增加等[36]。因此，在維持、調(diào)控骨代謝平衡過(guò)程中，RAS雙軸系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)對(duì)話、交互作用有待進(jìn)一步研究，這也將有助于更好理解骨代謝疾病的分子致病機(jī)制。