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    锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

    2017-01-14 23:17:33高樂女鐘兵王勇
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2017年8期
    關(guān)鍵詞:雙膦骨痛鈣劑

    高樂女 鐘兵 王勇

    第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 風(fēng)濕免疫中心,重慶 400038

    骨質(zhì)疏松癥是指因骨組織微結(jié)構(gòu)破壞和低骨量為特征,導(dǎo)致骨質(zhì)的脆性增加,進(jìn)而導(dǎo)致易發(fā)生骨折的一種代謝性骨骼系統(tǒng)疾病,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。該病患者的臨床癥狀主要為腰背疼痛、身長(zhǎng)縮短、易發(fā)生骨折等,嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量,現(xiàn)階段我國(guó)老年人中患病比例超過50%。目前治療方法有非藥物療法和藥物療法,非藥物療法包括飲食療法、健康教育、運(yùn)動(dòng)療法、改善生活習(xí)慣等,治療藥物有鈣劑及維生素D、抗骨吸收藥(雙膦酸鹽、降鈣素及雌激素等)、促骨形成藥(甲狀旁腺素)、雙重作用藥(鍶鹽),以及中藥等。其中,雙膦酸鹽(bisphosphonates)是一種人工合成的焦磷酸類似物,可靜脈或口服給藥,因其具有強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制作用,臨床應(yīng)用廣泛。锝亞甲基二膦酸鹽[ technetium[99Tc]methylenediphosphonate,99Tc-MDP] 注射液,商品名云克,是雙膦酸鹽的一種,其主要成分是锝經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基雙膦酸鹽形成的螯合物。利用锝在低價(jià)態(tài)時(shí)的價(jià)態(tài)變化,通過锝元素獲得或失去電子而不斷清除人體的自由基,保護(hù)超氧化物歧化酶活力,抑制病理復(fù)化物的產(chǎn)生,防止自由基對(duì)組織的破壞,同時(shí)锝元素能抑制白細(xì)胞游走,起到抗炎作用[1];亞甲基雙膦酸鹽通過螯合金屬離子可降低膠原酶對(duì)軟骨組織的破壞作用,修復(fù)破骨逆轉(zhuǎn)病情[2]。現(xiàn)在被廣泛運(yùn)用于各種原因引起的骨質(zhì)疏松癥的治療中,取得了較好的臨床療效,現(xiàn)將近年來云克治療骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)室研究及臨床運(yùn)用做一綜述。

    1 99 Tc-MDP治療骨質(zhì)疏松的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

    高克加等[3]對(duì)類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型分組,并分別應(yīng)用99Tc-MDP、中草藥方“骨密Ⅲ號(hào)”(炙黃芪、骨碎補(bǔ)、鹿角片、紅花等味藥為主要成分按不同比例配置而配制)、99Tc-MDP聯(lián)合骨密Ⅲ號(hào)治療,發(fā)現(xiàn)各治療組骨計(jì)量、腰椎骨密度、股骨頭骨密度、生物力學(xué)均較骨質(zhì)疏松對(duì)照組有不同程度上升,說明上述各方法均能改善模型動(dòng)物的骨質(zhì)疏松各項(xiàng)指標(biāo),而以99Tc-MDP聯(lián)合骨密Ⅲ號(hào)最佳。然后該課題組在兔骨質(zhì)疏松模型的基礎(chǔ)上,分別設(shè)立99Tc-MDP、“帕米膦酸二鈉”和“氨基雙膦酸鹽”治療組,治療16周后發(fā)現(xiàn)各治療組X 線攝片、CT 攝片、核素骨顯像半定量測(cè)定、骨密度(bone mineral density,BMD)測(cè)定、骨生物力學(xué)測(cè)定和血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)、骨鈣素 (bone glaprotein,BGP)檢測(cè)結(jié)果均有改善(P<0.01),但99Tc-MDP治療組的數(shù)據(jù)改善更明顯,說明亞甲基雙膦酸鈉經(jīng)螯合微量元素99Tc 后,存在可降低骨骼脆性的價(jià)值[4]。其后課題組又通過肌肉注射地塞米松膦酸鈉注射液(DX) 誘導(dǎo)不同程度骨量減少的兔動(dòng)物模型,并按骨量減少的遞增程度分為正常對(duì)照組、臨界骨量減少對(duì)照組、骨量減少對(duì)照組、骨質(zhì)疏松對(duì)照組;臨界骨量減少治療組、骨量減少治療組、骨質(zhì)疏松治療組共7組;各治療組均采用云克治療16周后發(fā)現(xiàn)治療前、后骨密度、核素顯像ROI比值、BALP、BGP比較均有效果(P<0.05),同時(shí)病理組織學(xué)切片顯示骨質(zhì)疏松治療組骨小梁較治療前有改善,而臨界骨量減少同骨量減少治療組的骨小梁接近于正常對(duì)照組。說明云克治療對(duì)不同程度的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨量減少都有治療效果,尤其在臨界期治療效果明顯[5]。其后課題組再次對(duì)兔骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型分別行99Tc-MDP、阿侖膦酸鈉、骨康靈(炙黃芪、骨碎補(bǔ)、鹿角片、紅花等味藥為主要成分組成)、99Tc-MDP聯(lián)合骨康靈、阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨康靈等中西藥物聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)分析[6]。之后分別就各組病理細(xì)胞學(xué)、骨形態(tài)計(jì)量分析、骨密度檢測(cè)、生物力學(xué)試驗(yàn)、X 線攝片、CT 攝片、核素骨骼顯像ROI 的比值、BALP、BGP 檢測(cè)進(jìn)行比較。結(jié)果以99Tc-MDP聯(lián)合骨康靈治療療效更明顯,提示合理的中西醫(yī)配伍、99Tc-MDP在體內(nèi)具有保護(hù)過氧化歧酶(SOD) 的活力,可能通過抑制誘導(dǎo)單核破骨細(xì)胞前體分化,降低骨鈣流失,同時(shí)“骨康靈”的益氣活血、補(bǔ)肝腎壯筋骨,可促進(jìn)骨修復(fù)。寧瑩等[7]將48只大鼠隨機(jī)分為空白組、陰性對(duì)照組、99Tc-MDP不同劑量治療組和陽性對(duì)照組,除空白組,其余各組給予地塞米松誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松,治療組分別予10、5、2.5 mg/kg99Tc-MDP,陽性對(duì)照組給予5 mg/kg MDP。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后剝離大鼠右側(cè)脛骨行顯微CT掃描,發(fā)現(xiàn)各劑量組的各項(xiàng)松質(zhì)骨參數(shù)均有改善(P<0.05),皮質(zhì)骨厚度均較陰性對(duì)照組升高(P<0.01)。說明99Tc-MDP 能夠干預(yù)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的大鼠骨微結(jié)構(gòu)的改變,小劑量即有效,作用隨劑量增加而增加;99Tc-MDP 對(duì)皮質(zhì)骨厚度的改善明顯優(yōu)于MDP。

    2 99 Tc-MDP在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的運(yùn)用

    原發(fā)性骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征,骨脆性增加,易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。隨著人口老齡化的發(fā)展,原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者不斷增加,而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是原發(fā)性骨質(zhì)疏松中十分常見的一種。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是指在絕經(jīng)后婦女, 由于雌激素缺乏,繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn),降鈣素分泌不足,從而導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化, 使骨脆性增多易于骨折的一種代謝性疾病。張萌萌等[8]通過對(duì)102名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者采用99Tc-MDP治療,6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者骨密度增加, 骨鈣素水平升高, 白細(xì)胞介素1 (interleukin-1, IL-1)、白細(xì)胞介素6 (interleukin-6, IL-6) 水平降低, 類胰島素樣生長(zhǎng)因子I (international go federation-1,IGF-I)、類胰島素樣生長(zhǎng)因子II (international go federation-2, IGF-II) 水平升高。說明99Tc-MDP可抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨量丟失, 提高成骨細(xì)胞活性,增加骨密度作用確切。趙海敏等[9]對(duì)40例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者予99Tc-MDP聯(lián)合利維愛治療后,發(fā)現(xiàn)BALP、IL-1、IL-6、雌二醇(estradiol, E2)較治療前明顯降低(P<0.01),而骨密度明顯升高(P<0.01)。說明99Tc-MDP聯(lián)合利維愛能明顯改善骨代謝, 具有抑制破骨細(xì)胞活性,抑制骨量丟失, 增加BMD的作用。杜以武等[10]對(duì)231例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行99Tc-MDP治療,兩周后患者腰背疼痛及脛膝酸軟癥狀明顯緩解;1 個(gè)月后80%的患者自述骨痛癥狀消失;12 個(gè)月后BALP、BGP、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL- 1、IL- 6均有降低而BMD有提高(P<0.01),提示99Tc-MDP對(duì)骨生成區(qū)具有明顯的導(dǎo)向性,可進(jìn)入骨組織參與骨代謝調(diào)節(jié),具有抑制破骨細(xì)胞活性、抑制骨量丟失及增加BMD的作用。姜麗燕[11]對(duì)120例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為口服維D鈣咀嚼片及骨化三醇膠丸和上述藥物聯(lián)合99Tc-MDP治療組,治療后每3月定期隨訪至1年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療組相比聯(lián)合治療組患者BMD更高,而BALP、IL-1、IL-6 水平則更低,療效更優(yōu)。胡有忠等[12]對(duì)126 例老年女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥輸注99Tc-MDP,發(fā)現(xiàn)該藥可顯著增加骨密度,降低骨代謝指標(biāo)尿吡啶酚和升高血清骨鈣素(P<0.05), 有效率為92.9%。

    老年性骨質(zhì)疏松是原發(fā)性骨質(zhì)疏松是在增齡衰老過程中發(fā)生的一種骨組織的生理性退變,表現(xiàn)為骨量明顯丟失,骨脆性增加的一種代謝性疾病。其嚴(yán)重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折(脆性骨折),給患者帶來生理、心理和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。而99Tc-MDP運(yùn)用能快速緩解疼痛,提高骨密度。羅莉等[13]對(duì)60 例老年骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為99Tc-MDP治療組和福善美對(duì)照組,兩組治療前后骨痛緩解率分別為83%和33%,認(rèn)為99Tc-MDP是治療老年骨質(zhì)疏松骨痛較有效的藥物。潘衛(wèi)民等[14]將80例老年性骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為99Tc-MDP和阿侖膦酸鈉治療組,共時(shí)給予鈣劑及維生素D基礎(chǔ)治療。兩組治療后腰背痛均有緩解, 且BMD均有一定增加, 但99Tc-MDP組止痛起效快, 改善更顯著(P<0.05),且以該組治療后6個(gè)月最為顯著(P<0.05)。提示99Tc-MDP可在短期內(nèi)迅速緩解嚴(yán)重的老年骨質(zhì)疏松癥疼痛, 增加BMD。彭燕等[15]將48例老年性骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為99Tc-MDP加鈣劑和仙靈骨葆治療組及鈣劑和仙靈骨葆對(duì)照組,治療組疼痛緩解總有效率更高,腰椎骨密度上升結(jié)果更佳(P<0.05),提示鈣劑、仙靈骨葆膠囊加用99Tc-MDP在治療骨質(zhì)疏松中療效確切,優(yōu)于單用鈣劑及仙靈骨葆膠囊。高曉空等[16]將71例老年骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為鮭魚降鈣素聯(lián)合應(yīng)用鈣劑組和99Tc-MDP聯(lián)合應(yīng)用鈣制劑組,治療3個(gè)月后兩組骨密度較前均有提高,疼痛緩解有效(P<0.05),但兩組比較無差異(P﹥0.05),提示鮭魚降鈣素與99Tc-MDP均能有效緩解老年性骨質(zhì)疏松癥骨痛并提高骨密度。李文亞等[17]將48例老年性骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為2組,在均給予鈣爾奇口服治療的同時(shí),治療組聯(lián)合99Tc-MDP治療,6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組腰椎骨密度值與股骨頸骨密度值均明顯高于對(duì)照組,疼痛評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者(P<0.05),說明聯(lián)合使用99Tc-MDP注射液與鈣爾奇D 治療老年骨質(zhì)疏松癥臨床效果顯著,可有效提高患者骨密度,緩解骨痛。潘衛(wèi)民等[18]將99Tc-MDP聯(lián)合低頻脈沖電磁場(chǎng)與單純輸注99Tc-MDP、低頻脈沖電磁場(chǎng)及單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉的骨質(zhì)疏松癥患者對(duì)比,該方法能短期內(nèi)迅速有效的緩解疼痛 (3月后疼痛改善有效率分別為67.7%、74.2%、93.5%、35.5%;治療6月后疼痛緩解的有效率分別為80.6%、77.4%、96.8%、61.3%,提高患者的骨密度(P<0.05)。

    3 99 Tc-MDP在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的運(yùn)用

    繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身性骨病。除了多數(shù)已知的內(nèi)分泌紊亂,慢性炎癥的存在及免疫抑制治療,芳香化酶抑制劑、男性前列腺癌藥物去勢(shì)治療及減重手術(shù)等,都已成為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的重要原因。而99Tc-MDP能提高甲亢、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤等多種疾病繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的骨密度,減輕骨痛,效果較好。朱鄖鶴等[19]將89例甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者在131I 治療甲亢的基礎(chǔ)上分別予常規(guī)口服鈣劑、活性維生素D3加用99Tc-MDP注射聯(lián)合治療和常規(guī)口服鈣劑加維生素D3治療。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組BMD 值較前增加,與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05),提示99Tc-MDP 與鈣劑及活性維生素D3聯(lián)用,對(duì)甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥有較好療效。曹晉峰[20]將58例糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者,選用99Tc-MDP治療6個(gè)月后,患者疼痛明顯改善,腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加,血清25-羥維生素D3水平升高,骨性堿性磷酸酶水平下降,甲狀旁腺素變化不明顯,療效顯著(P<0.05)。庫(kù)爾班江等[21]將52例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松骨痛的患者給予99Tc-MDP治療后疼痛緩解有效率為90.3%,疼痛VAS評(píng)分較前降低。認(rèn)為經(jīng)正規(guī)治療,病情相對(duì)穩(wěn)定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的患者,予補(bǔ)足鈣劑及維生素D3后仍有全身酸痛不適者加用99Tc-MDP效果更為理想。杜迅等[22]對(duì)30例系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者,隨機(jī)分為碳酸鈣D3片、阿法骨化醇膠囊口服對(duì)照組和上述口服藥基礎(chǔ)上加用99Tc-MDP治療組, 6個(gè)月后治療組患者腰椎(L1~L4)BMD 高于對(duì)照組,Ⅰ型膠原羧基末端肽(typeⅠ collagen carboxyl terminal peptide,CTX)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示99Tc-MDP 能夠降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者的CTX 水平,其聯(lián)合碳酸鈣D3、阿法骨化醇治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松有一定療效。孫建民[23]對(duì)50例絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分成99Tc-MDP治療組和鈣爾奇口服對(duì)照組,治療6 個(gè)月后99Tc-MDP組尺、撓骨B M D上升更明顯(P<0.05)。提示99Tc-MDP可提高乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者骨密度,對(duì)于不能應(yīng)用雌激素治療骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后乳腺癌患者,99Tc-MDP無疑是很好的選擇。

    4 99 Tc-MDP運(yùn)用的安全性

    雙膦酸鹽是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑,在臨床使用已超過15年,對(duì)于骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)、病理性骨折等有很好的治療作用,但其可以導(dǎo)致頜骨壞死,這一現(xiàn)象稱為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死。2003年Marx[24]首次報(bào)道了長(zhǎng)期服用唑來膦酸(商品名: 擇泰) 的患者出現(xiàn)下頜骨壞死的病例。近年來,隨著這類藥物的廣泛使用,由其導(dǎo)致的下頜骨壞死的病例報(bào)道也逐漸增多[25-27]。云克,做為雙膦酸鹽中的一種,其對(duì)骨組織具有良好的靶向性,用藥后24 h內(nèi)99% 以上的體內(nèi)存留藥物集中于骨,直接發(fā)揮治療作用:降低溶骨細(xì)胞因子水平,抑制破骨細(xì)胞活性,降低由破骨細(xì)胞造成的骨吸收、骨形成高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。從而達(dá)到抑制骨破壞、增加骨密度,修復(fù)骨侵蝕,恢復(fù)關(guān)節(jié)功能,緩解骨痛癥狀,其余部分能迅速以原型經(jīng)腎排出,安全性高。Zhao等[28]對(duì)卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松模型應(yīng)用99Tc-MDP 治療研究,同時(shí)對(duì)比了兩種雙膦酸鹽引起下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示,99Tc-MDP 促進(jìn)BMMSC 骨源細(xì)胞分化,但不抑制Treg 細(xì)胞,不激活Th17 細(xì)胞,不會(huì)引起下頜骨壞死相關(guān)性疾病。

    云克是由微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽組成,具有穩(wěn)定的P-C-P 鍵,對(duì)骨組織有良好的靶向性,進(jìn)入體內(nèi)后被骨生成區(qū)和帶有炎癥的骨關(guān)節(jié)和軟骨迅速攝取、蓄積,具有抑制破骨細(xì)胞活性及修復(fù)破骨的作用[29]。云克靜脈運(yùn)用,具備了靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松疼痛的優(yōu)點(diǎn)(給藥方便、依從性好、安全性高、起效快、療效優(yōu)),多途徑發(fā)揮其藥理作用,能抑制骨吸收、改善骨質(zhì)量、提高各個(gè)部位的BMD、減低骨折風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)成骨,緩解骨痛。無疑是各種類型骨質(zhì)疏松癥治療的一個(gè)較好的選擇。

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