ASCO、NCCN臨床實踐指南關于可切除及可能切除胰腺癌診治的共識與爭議

鄭蘇麗，張?zhí)?/p>

（北京協(xié)和醫(yī)院 外科，北京 100032）

胰腺癌是消化系統(tǒng)中預后最差的惡性腫瘤之一，胰腺癌相關病死率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢。最新的流行病學資料表明，胰腺癌5年總體生存率在8%以下，居于我國惡性腫瘤死亡原因第6位[1-2]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 每 年 依據(jù)最新研究成果發(fā)布更新的《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》，已得到國內(nèi)同行的廣泛認可。NCCN指南依據(jù)術前多學科評估得出的可切除狀態(tài)將胰腺癌分為：可切除胰腺癌，可能切除胰腺癌，局部進展不可切除胰腺癌，轉(zhuǎn)移性胰腺癌。而美國臨床腫瘤學會（ASCO）在2016年連續(xù)發(fā)布了3份針對胰腺癌的臨床實踐指南，更多是依據(jù)腫瘤生物學行為將胰腺癌劃分為3類，分別是：潛在可治愈胰腺癌，局部晚期不可切除胰腺癌，以及轉(zhuǎn)移性胰腺癌。2017年ASCO指南對胰腺癌輔助化療方案進行了更新。本文主要針對可能需要手術治療的“潛在可治愈胰腺癌”進行討論[3-4]，即NCCN指南中的可切除和可能切除的胰腺癌[5]。

對于這種獨特的分類方法，ASCO在指南中進行了專門的說明：因為在文獻和臨床實踐中被廣泛應用的術語“可能切除”的定義仍然比較模糊，很大程度上依賴于醫(yī)療機構(gòu)和手術者的判斷，主觀性較大，于是ASCO專家組另辟蹊徑，將初診時建議直接手術及新輔助治療后可以手術的患者歸為一類，并提出這樣的分類有助于提高R0切除率[3]。筆者認為，這樣的分類方法亦具有一定的參考價值。下文基于ASCO指南中對臨床問題分類將其與NCCN指南進行了5個方面的比較。

1 初步評估方法對比

2017版NCCN指南對于可能切除的胰腺癌診斷流程中的活檢部分作出了修改，將“再行手術活檢”及其下游流程整體刪除，改為建議“轉(zhuǎn)至大型醫(yī)學中心評估”。ASCO指南則是直接對如何評估已經(jīng)過組織學確認的胰腺癌進行了闡述。ASCO指南建議，所有患者都應進行CT或MRI以評估腫瘤與鄰近組織的解剖關系及是否存在遠處轉(zhuǎn)移；胸部X線檢查排除外肺轉(zhuǎn)移；術前檢查血清CA19-9基線水平。NCCN指南將胰腺CT列為首選影像學診斷方法，也可應用MRI，但MRI花費較高限制了其普及應用。推薦采用增強CT或X線檢查排除外肺轉(zhuǎn)移。NCCN指南建議，手術前、術后開始化療前、后續(xù)隨訪中都應檢測血清CA19-9，并強調(diào)在治療性干預前測定CA19-9的基線值對后續(xù)治療評價十分重要。值得注意的是，指南在討論部分指出，目前有多種不同的方法檢測CA19-9水平，通過一種方法測得的血清CA19-9水平不能代表其他方法測得的結(jié)果。

ASCO指南將評估患者基本情況和與患者及家屬溝通病情均列為單獨的建議，認為患者的基本狀況與合并癥都將影響患者對治療的耐受，而明確告知患者及家屬病情及預期治療效果可以幫助他們做出符合自身情況的最佳選擇。

NCCN與ASCO都強調(diào)了多學科合作，并鼓勵參與臨床試驗。

2 根治性手術適應證

ASCO指南給出的根治性手術適用標準為：無遠處轉(zhuǎn)移；患者基本狀況良好，能耐受腹部大手術；高分辨率影像上腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙清晰；可接受的CA 19-9升高（目前未給出明確數(shù)值）。相比之下，NCCN指南關于腫瘤可切除性的判定標準更為清晰明確。其關于可切除的定義為：腸系膜上靜脈（SMV）/門靜脈（PV）通暢無受累；腫瘤與腹腔干（CA）/腸系膜上靜脈（SMA）/肝總動脈（CHA）之間均有清晰的脂肪線；無遠處轉(zhuǎn)移。ASCO指南在討論部分引用的1篇文獻給出了CA19-9的參考值：50 U/mL和100 U/mL的臨界值分別提示早期復發(fā)和不良預后，100～400 U/mL提示可能存在早期轉(zhuǎn)移（除外梗阻性黃疸導致的CA19-9升高）[6-7]。但因其證據(jù)級別較低，仍需要進一步的多中心大樣本隨機對照臨床研究驗證。NCCN指南采納的文獻與ASCO指南不盡相同，總的來說，CA19-9作為預測指標的具體數(shù)值尚沒有定論。

3 新輔助治療的方案及應用

關于新輔助治療，ASCO指南未在正式建議中給出推薦的治療方案。它提出的新輔助治療適用標準為：影像學可疑但不能確診的胰腺外轉(zhuǎn)移；一般情況暫時不適宜手術；高分辨率影像提示腫瘤和腸系膜血管間脂肪間隙模糊；非黃疸引起的CA19-9水平升高，考慮遠處轉(zhuǎn)移可能。此外，ASCO指南認為，所有達到手術標準的患者，新輔助治療均可作為直接手術的替代方案。然而這些建議的證據(jù)級別均較低，新輔助治療是否能延長可切除及可能切除的胰腺癌患者的生存期，提高R0切除率，目前尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論?，F(xiàn)有研究表明，采用新輔助治療的患者其預后與直接手術的患者相似。ASCO指南同時指出，新輔助治療很難將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除的腫瘤。

2016年之后的NCCN指南針對可能切除的胰腺癌不再推薦直接手術治療或新輔助治療二選一的方案，而是將新輔助治療作為可能切除的胰腺癌必選治療方案。但如前所述，由于新輔助治療在胰腺癌中的作用及意義仍不明確，目前臨床實際操作中存在著較大差異。在缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)的情況下，NCCN指南仍推薦在高水平的醫(yī)療中心使用新輔助治療，盡量保證R0切除。NCCN指南沒有給出最佳的新輔助化療方案，可接受的方案包括：⑴ FOLFIRINOX±序貫放化療；⑵ 吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇±序貫放化療；⑶ 放化療后使用“吉西他濱+順鉑（≥2～6周期）”方案（為“BRCA 1/BRCA 2等DNA損傷修復突變”患者保留）。NCCN指南認為,新輔助治療有望篩選出更適合手術的患者（一是接受新輔助治療后病情相對穩(wěn)定、進展緩慢的患者，二是對治療相對敏感的患者），從而使那些不能從手術中獲益的患者免受手術打擊[8]。

需要注意的是，以上2份指南給出的新輔助治療方案適用人群并不完全相同。其主要分歧在于針對可切除胰腺癌的治療策略，ASCO指南提出所有達到手術標準的患者均可接受新輔助治療作為替代方案；而NCCN指南則堅持應當嚴格篩選患者，除臨床試驗外，所有無高危因素的可切除患者均應直接行手術治療。高危因素包括：CA19-9顯著升高，巨大原發(fā)灶，腫大淋巴結(jié)，體質(zhì)量明顯下降，劇烈疼痛。具有這些不良預后指標的可切除患者考慮在活檢后進行新輔助治療。

此外，2017年2月美國放射學會（ACR）發(fā)布的關于可切除胰腺癌的標準指南引用的證據(jù)支持新輔助治療在可切除胰腺癌中具有一定的作用[9]。一項來自MD Anderson癌癥中心的多種新輔助治療的對比研究顯示，與之前使用5-FU或紫杉醇相比，以吉西他濱為基礎的新輔助化療方案使接受胰十二指腸切除術的患者生存時間延長[10]。

4 術后輔助化療方案

2017年ASCO指南根據(jù)一項最新的三期隨機對照臨床試驗結(jié)果更新了輔助化療的推薦用藥方案，在不考慮藥物毒性或患者耐受性的情況下，首選吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合用藥方案。此外，也可考慮選擇吉西他濱或氟尿嘧啶加亞葉酸的單一用藥方案。所有未接受新輔助治療的胰腺癌患者術后在沒有禁忌時均應接受6個月的輔助化療，輔助治療應盡量在手術切除后的8周內(nèi)開始；而未接受新輔助治療的R1切除及淋巴結(jié)陽性的患者在4～6個月的輔助化療后建議行放化療。

2017年第1版NCCN指南中可供選擇的輔助化療方案有：⑴ 吉西他濱（1類）；⑵ 5-FU/亞葉酸（1類）；⑶ 吉西他濱+卡培他濱（1類）；⑷ 連續(xù)輸注5-FU（CI 5-FU）；⑸ 卡培他濱（2B 類）及誘導化療方案。NCCN指南推薦輔助治療用于未接受新輔助化療的患者。對于接受新輔助化療的患者，應根據(jù)其治療效果及其他因素進行綜合考量，進而決定其是否接受輔助治療。

以上2份指南均在討論部分提到了口服化療藥S-1。日本的JASPAC-01研究共納入385例患者，研究[11]顯示S-1組的5年總生存率較吉西他濱組有明顯提高。但由于研究對象未納入歐美人群，S-1目前主要在亞洲應用，尚未在美國上市。

5 術后隨訪監(jiān)測頻率

關于胰腺癌的術后監(jiān)測數(shù)據(jù)非常有限，但兩份指南觀點基本一致，均推薦每3～6個月監(jiān)測1次CA19-9并進行CT掃描，持續(xù)2年，之后每年復查1次。

綜合上述5個方面的對比可以發(fā)現(xiàn)，ASCO指南和NCCN指南各有側(cè)重。從整體來看，兩份指南的著眼點不同，NCCN指南針對胰腺癌是否可切除給出了十分詳細的評價標準，在外科領域具備更強的可操作性。而ASCO指南則在胰腺癌分類標準和新輔助治療的應用范圍上提出了更為積極的觀點。盡管目前尚缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持，但新輔助治療的作用已經(jīng)引起越來越多醫(yī)生的重視。

近年來，規(guī)范化治療的理念已深入人心，各種權(quán)威版本的指南提供了強有力的依據(jù)。但作為一線臨床醫(yī)生，在對各種指南進行精確解讀的同時，還應兼顧患者的具體病情、家庭狀況、所在醫(yī)院的醫(yī)療資源以及經(jīng)濟社會等因素，根據(jù)診療過程中的實際情況，為患者制定科學規(guī)范，經(jīng)濟有效的治療方案，實現(xiàn)真正意義上的個體化治療。

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