阿維A治療銀屑病專家共識（2017版）

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會

阿維A治療銀屑病專家共識（2017版）

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會

阿維A（acitretin）自1989年上市以來，經(jīng)近30年的臨床應用，已證明在銀屑病治療中發(fā)揮了較重要的作用。由于阿維A具有獨特的治療機制，以及無直接的免疫抑制和細胞毒性等藥理特性，至今仍然是銀屑病單一或聯(lián)合療法中重要的組成部分，是國內(nèi)外專家認可的不可或缺的系統(tǒng)治療藥物之一［1?3］。本共識以近年來高級別臨床研究及國內(nèi)外指南為依據(jù)，對阿維A治療銀屑病的適應證、禁忌證、療法、劑量、不良反應及對策等提出具體的建議，形成供各級臨床醫(yī)師應用的指導性意見。

一、阿維A的藥理特性及治療機制

阿維A屬于第二代維A酸，是前體阿維A酯的游離酸形式及活性代謝物，由于在藥代動力學、療效及不良反應均優(yōu)于阿維A酯，已完全代替阿維A酯。阿維A平均生物利用度為59%，在50 mg/d劑量以下吸收呈線性關系，與食物同服其吸收可提高2～5倍。藥物吸收后95%與白蛋白結合，因其親脂性比阿維A酯低50倍［4］，可以均勻分布于組織中，且無顯著的蓄積現(xiàn)象?？诜?.9～4.6 h血漿濃度達高峰，半衰期15.5～111.1 h，平均47.1 h。本品主要經(jīng)肝臟P450酶代謝，其代謝產(chǎn)物主要通過腎和糞便排泄。精液及乳汁中排泄量甚微，分別約為口服劑量的 1.5%和0.5%［4?5］。

阿維A治療銀屑病確切的作用機制并不十分清楚［4?5］。通常認為，本品通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性維A酸代謝和免疫反應等兩方面發(fā)揮作用。阿維A通過結合維A酸受體（RAR）α、β、γ等3個亞型和維A酸X受體（RXR），調(diào)節(jié)涉及到如銀屑病等高度增生組織的基因轉錄，直接發(fā)揮抗增生作用。也可通過拮抗轉錄因子或競爭性結合共激活分子，間接發(fā)揮抗增生效應。此外，阿維A可通過抑制細胞增生、血管生成和炎癥因子等相關的基因、抑制中性粒細胞激活和游走以及調(diào)節(jié)Th1和Th17細胞功能等而發(fā)揮治療作用。因此，阿維A治療機制有一定的獨特性，涉及到免疫反應、血管生成、炎癥過程及細胞增生等銀屑病發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，且無細胞毒及免疫抑制作用［5］。

二、阿維A治療銀屑病

1.適應證：研究證明，阿維A除關節(jié)病性銀屑病外，對其他類型的銀屑病均有肯定的療效。

（1）尋常性：①斑塊型：單一療法可用于銀屑病嚴重程度指數(shù)（PASI）＞10的銀屑??；輕中度銀屑病局部或光療治療無效的；重度銀屑病光療或其他治療方法抵抗的患者；聯(lián)合治療的一線選擇，包括與UVB、外用藥物、生物制劑、或中草藥等。系統(tǒng)藥物長期維持治療的首選或一線治療；②掌跖銀屑?。簡为毣蚵?lián)合外用角質(zhì)剝脫劑如尿素或水楊酸乳膏、或聯(lián)合外用激素、光療等；③頭皮銀屑?。航琴|(zhì)溶解劑、糖皮質(zhì)激素、維生素D衍生物、他扎羅汀等外用不能控制病情時可選用；④甲銀屑?。函熜л^差，療程需6個月以上。

（2）膿皰性：①局限型，如掌跖膿皰病、連續(xù)性肢端皮炎、不穩(wěn)定慢性斑塊型銀屑病部分皮損上形成的膿皰等，局部治療無效后系統(tǒng)治療藥物的首選或一線用藥；②泛發(fā)性，如von Zummbusch型、環(huán)狀型、發(fā)疹型等，系統(tǒng)藥物治療的首選或一線選擇。

（3）紅皮病性：一線選擇或使用環(huán)孢素或甲氨蝶呤后序貫治療的選擇，或聯(lián)合生物制劑的一線選擇。

2.單一療法：阿維A治療指數(shù)較低，提高療效的關鍵在于把握療效與不良反應發(fā)生的平衡，通常在治療劑量范圍內(nèi)，劑量越大，療效越好，不良反應也越多。因此，需依據(jù)不同臨床類型把握好起始劑量、最大有效劑量、維持劑量及療程等。具體療法：①斑塊型銀屑?。喊⒕SA使用劑量可不按體重計算劑量。成人通常起始劑量為10～20 mg/d，4周后每1～2周增加10 mg/d，一旦出現(xiàn)口唇顯著干燥、脫屑等反應停止增加劑量，通常最高不超過40～50 mg/d。阿維A起效較慢，通常4周起效，8～12周后療效達高峰，PASI70有效率達60%～70%，少數(shù)可達80%以上。阿維A可用于維持治療，劑量為10～20 mg/d，連續(xù)使用待皮損控制住逐漸減藥［4?7］；②膿皰性銀屑?。浩鹗紕┝科?，通常每公斤體重0.5～0.75 mg/d，10 d內(nèi)起效，有效率達70%～80%；起效后逐漸減量，通常每2周減少10 mg/d，達到10mg/d維持劑量后連續(xù)使用3個月。如病情容易反復患者，建議緩慢減量并適當延長療程［2，5?7］；③紅皮病性銀屑?。阂蜉^大劑量阿維A可引起皮膚黏膜不良反應，應從較小劑量開始，每公斤體重0.2～0.4 mg/d，每1～2周增加10 mg/d。通常起效較慢，療效50%～70%?？刂撇∏楹笾饾u減量，通常每2～4周減少10 mg/d，達到10 mg/d維持至少3個月以上；④掌跖銀屑病：成人起始劑量為20～30 mg/d，連續(xù)使用2個月，通常2個月后療效達到高峰，維持劑量為10 mg/d，連續(xù)使用3～6個月；⑤甲銀屑?。好抗矬w重0.2～0.3 mg/d，通常起效較慢，需連續(xù)服用6個月評估效果。阿維A停藥后銀屑病反跳發(fā)生率較低，且病情反復后可重復治療并可獲得同樣的療效［2，5，7］。

3.聯(lián)合療法：可單一阿維A治療的基礎上聯(lián)合其他療法，也可在其他治療的基礎上聯(lián)用阿維A。與其他療法聯(lián)合治療時，劑量酌減。聯(lián)合療法有：①聯(lián)合外用卡泊三醇或外用糖皮質(zhì)激素，特別是聯(lián)合卡泊三醇有協(xié)同抗基因轉錄作用；②聯(lián)合UVB治療是值得推薦的聯(lián)合療法。聯(lián)合治療的第1周，UVB開始劑量應較常規(guī)減少30%～50%，以減少光療后的紅斑反應，以后視情況逐漸增加劑量。聯(lián)合治療可減少光療的次數(shù)和阿維A的劑量，在提高療效的同時降低藥物的不良反應，同時阿維A的抗腫瘤特性可降低光療致腫瘤的風險；③聯(lián)合其他系統(tǒng)治療藥物。阿維A可與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，與甲氨蝶呤聯(lián)合治療其他療法無效的嚴重的銀屑病，但需加強肝功能監(jiān)測。通常不主張與環(huán)孢素聯(lián)用，因可增加環(huán)孢素蓄積的風險；④聯(lián)合靶向生物制劑是值得推薦的聯(lián)合療法，可提高療效，減少生物制劑的用量，并可作為長期維持治療而不增加免疫抑制的風險。

4.序貫療法：阿維A是銀屑病序貫治療的一個組成部分，在光療、環(huán)孢素、甲氨蝶呤或生物制劑治療有效減輕病情或出現(xiàn)不良反應不能耐受的情況下，可改為阿維A序貫治療，開始每日20 mg/d，待病情有效控制后用低劑量（每日10～20 mg）維持治療，安全有效，并可降低其他藥物的治療風險及費用。

三、阿維A的禁忌證及合理選擇

阿維A使用存在一定的禁忌證［5，8］。絕對禁忌證包括：①用藥前1個月、用藥期間及停藥后2年內(nèi)有生育愿望的婦女；②嚴重肝衰竭；③嚴重腎衰竭；④對阿維A過敏。相對禁忌證包括：①輕度的肝損害；②輕度的腎損害；③長期大量飲酒；④合并使用有相互作用的藥物；⑤合并使用協(xié)同器官毒性的藥物；⑥活動性感染；⑧高脂血癥未控制；⑨代謝綜合征；⑩兒童及老人等。

應嚴格控制絕對禁忌證的使用，對相對禁忌證應權衡利弊后決定是否選用。阿維A無明顯的細胞毒或免疫抑制作用，對于乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染者，無明確激活肝炎病毒復制的依據(jù)，不需要同時抗病毒治療，這些不同于甲氨蝶呤、環(huán)孢素及生物制劑［9］。兒童使用要考慮到對骨骼的影響，主要是干骺端的過早閉合。大樣本長療程研究未發(fā)現(xiàn)對兒童骨骼產(chǎn)生影響，推薦低劑量并將療程控制在2年內(nèi)［8，10］。老年人要考慮皮膚黏膜及器官毒性等不良反應耐受性較差，需慎重選擇，并使用較低的劑量［11］。

四、阿維A的不良反應發(fā)生、處理及監(jiān)測

阿維A不良反應發(fā)生呈劑量依賴性。每日低于20 mg劑量其不良反應明顯減少，而每日高于50 mg劑量則顯著增多。阿維A治療后多數(shù)患者存在不同程度的不良反應，通常是可逆的。當劑量減少或間斷治療后其不良反應可消失或減輕，很少因不良反應中斷治療［4?5］。

（一）不良反應及其處理：

1.致畸性：最嚴重的不良反應，且無任何安全劑量。因此，對生育期婦女在服藥期間及服藥后2年應嚴格避孕［4?5，8］。精液和乳汁中阿維 A 排泄量甚微，對男性精子無明顯的影響，哺乳期婦女在權衡利弊情況下可以服用［5］。

2.皮膚黏膜不良反應：最常見的不良反應，也是有效藥物吸收的標志。常見有皮膚黏膜干燥、唇炎、結膜炎、瘙癢、掌跖脫屑等，少見的有指甲變脆、光敏反應及面部、軀干、手背鱗屑性紅斑丘疹等，后者易誤認為治療后銀屑病加重。上述這些表現(xiàn)統(tǒng)稱為維甲酸皮炎（retinoid dermatitis），其中唇炎的發(fā)生率幾乎達100%。這些不良反應僅需對癥處理，包括使用潤膚保濕霜等，必要時減少阿維A劑量，通常不影響治療［5，8］。

3.脫發(fā)：阿維A可致25%患者生長期脫發(fā)，部分成彌漫性斑禿，常發(fā)生在治療的開始階段，且減量或停藥后6～8周內(nèi)可完全恢復。

4.藥物性肝損害：阿維A用藥后2～8周可致近1/3患者出現(xiàn)丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、γ谷氨酰轉移酶、堿性磷酸酶等輕度升高，通常是一過性的，持續(xù)性及進行性肝損害很少見，合并存在如肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、酗酒、曾經(jīng)或同時使用甲氨蝶呤或其他肝損害藥物等相關的風險因素時發(fā)生概率增多［5，7］。當肝酶水平升高低于正常3倍以下時，可繼續(xù)用藥并加強監(jiān)測，常可恢復正常。如肝酶持續(xù)升高超過正常的5倍，需立即停藥，并監(jiān)測肝功能至正常。已出現(xiàn)阿維A致肝損害的患者，再次使用時，應評估引起肝損害的風險因素，從小劑量開始，并加強用藥后監(jiān)測［5］。

5.對代謝的影響：阿維A常引起血脂代謝改變，包括三酰甘油、膽固醇升高和高密度脂蛋白水平降低，通常是輕度的升高，且呈劑量依賴性。如存在高脂血癥家族史、長期飲酒、肥胖或糖尿病等危險因素，應重視。阿維A可影響到血糖水平及導致糖耐量異常，但不增加糖尿病發(fā)生的風險［5，8］。

6.對眼睛的影響：常見的有干眼癥，特別是老年患者，需人工淚液處理可緩解。罕見可有復視或視物模糊，需警惕視神經(jīng)乳頭水腫，應立即停藥［8］。

7.對肌肉骨骼的影響：長期使用可引起輕度的關節(jié)及肌肉疼痛，避免劇烈運動可減輕或避免。阿維A不增加骨折的風險。治療期間不推薦常規(guī)開展骨檢查。兒童口服較大劑量（每公斤體重＞1 mg/d）和療程在2年以上，應注意導致干骺端過早閉合。

8.對神經(jīng)精神的影響：阿維A可引起假腦瘤或良性顱內(nèi)壓增高，但罕見。一旦發(fā)現(xiàn)需立即停藥并及時處理。阿維A與抑郁或自殺傾向無明確的關聯(lián)。

（二）用藥前篩選及用藥后不良反應監(jiān)測：盡管阿維A的不良反應發(fā)生率高，但對服藥前篩選及服藥后監(jiān)測相對要求較低［2，5］。使用前可根據(jù)患者的具體情況選擇性地檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂以及妊娠試驗等，不需要常規(guī)全面篩查這些項目。服藥后需檢查皮膚黏膜不良反應，同時每個月檢查1次肝功能，每2個月檢查1次血常規(guī)，服藥后第1個月檢查1次血脂，如無異常可在4個月后復查。服藥前如血糖及腎功能正常，通常服藥后不需要監(jiān)測［2］。

總之，阿維A選擇正確的適應證和合理的劑量，其治療安全；同時在定期隨訪和監(jiān)測下，系統(tǒng)不良反應可以避免。

參加制定本共識的專家（以姓氏筆畫為序） 于建斌（鄭州大學第一醫(yī)院）、孫青（山東大學齊魯醫(yī)院）、張錫寶（廣州市皮膚病醫(yī)院）、陸前進（中南大學湘雅二醫(yī)院）、鄭捷（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、鄭敏（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、高興華（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、郝飛（第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院）、晉紅中（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、栗玉珍（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）、顧恒（中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院）、徐金華（復旦大學附屬華山醫(yī)院）、普雄明（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院）。

執(zhí)筆者郝飛 鄭捷 陸前進 晉紅中 顧恒

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郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.06.002

2017?02?03）

（本文編輯：吳曉初）